乳腺癌内分泌治疗决策

null乳腺癌内分泌治疗的决策乳腺癌内分泌治疗的决策从指南到临床实践乳腺癌药物治疗目标乳腺癌药物治疗目标早期乳腺癌辅助治疗： 目标：延长患者无病生存期-治愈 治疗依据：循证医学-临床研究结果 晚期乳腺癌解救治疗: 目标：控制疾病发展，改善生活质量，延长生存期-与肿瘤共存 全身性治疗，如化疗和内分泌治疗 局部切除或放疗仅用于缓解症状 治疗依据：病灶变化 .早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗的选择早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗方案的选择2008年NCCN治疗指南2008年NCCN治疗指南对常见组织学类型的早期乳腺癌患者，首先根据患者对内分泌治疗和曲妥珠单抗的治疗反应（即激素受体状况、HER-2状态）分类。 然后再根据解剖和病理特征（即肿瘤大小、肿瘤分级、腋窝淋巴结状态、脉管肿瘤浸润）提示的疾病复发风险进一步分类。 要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。 雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。2008年NCCN治疗指南2008年NCCN治疗指南①激素受体阳性、HER2阳性浸润性乳腺癌 的全身辅助治疗﹡可考虑内分泌治疗，进一步降低 原已很小的复发风险2008年NCCN治疗指南2008年NCCN治疗指南②激素受体阳性、HER2阴性浸润性 乳腺癌的全身辅助治疗可考虑内分泌治疗，进一步降低 原已很小的复发风险2008年NCCN治疗指南2008年NCCN治疗指南③组织学类型良好的浸润性乳腺癌 全身辅助治疗﹡可考虑内分泌治疗，进一步降低 原已很小的复发风险2008年NCCN治疗指南2008年NCCN治疗指南浸润性乳腺癌辅助内分泌治疗*NCCN专家组认为三种选择性芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。在辅助治疗中，最佳的芳香化酶抑制剂的持续时间未知。2007年St Gallen 共识2007年St Gallen 共识2007年 St Gallen 共识2007年 St Gallen 共识绝经后患者的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂的应用 在芳香化酶抑制剂的应用策略方面，委员会明确倾向于他莫昔芬治疗 2-3年后换用芳香化酶抑制剂，少数人同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗 5年后换用芳香化酶抑制剂的策略。 对于已经完成 5年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋巴结阳性的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。 对于高危病人或HER2阳性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制剂。 有过半的委员也支持对于接受SSRI类抗抑郁药的病人起始使用芳香化酶抑制剂 ATLAS 研究 ATLAS 研究 11500例 TAM 5年患者 试验组 继用TAM 5 年 对照组 仃止治疗1.服用10年TAM组的复发率，显著低于对照组， 不管ER（+），还是不明；不管年龄大小； 不管淋巴结有无转移； 不论在TAM后 5-9年，还是10-14年 2.服用10年TAM组的死亡率较低， 但无显著性差异2007.SABCSAIs已成为辅助内分泌治疗的一种选择AIs已成为辅助内分泌治疗的一种选择AIs辅助治疗策略 初始全程 （Upfront）方案 中途换药 （Switch ）方案 后期扩展 （Extended）方案 AIs Upfront 方案临床研究AIs Upfront 方案临床研究ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 69: 60–62. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. AIs Upfront方案临床研究结果AIs Upfront方案临床研究结果*HR+患者 ** 单药治疗患者ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 69: 60–62. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. * ATAC试验100个月DFS，提高 4.8%AI的安全性特征与TAM不同AI的安全性特征与TAM不同二者共有的AEs 绝经症状 TAM更多见的AEs 血栓栓塞、子宫内膜问、阴道出血/排液 AI 更多见的AEs 肌肉关节症状 BMD 降低，骨质疏松 AI对心血管系统和血脂代谢的影响 热潮红热潮红ATAC Trialists’ Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;关节痛关节痛ATAC Trialists’ Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;妇科症状/子宫内膜癌妇科症状/子宫内膜癌 ATAC Trialists’ Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; †51-mo monotherapy update血栓栓塞血栓栓塞ATAC Trialists’ Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;高胆固醇血症高胆固醇血症 †51-mo monotherapy update As per protocol , patients with baseline values WNL who then had increase 1.5 ULN: 5.4% letrozole vs 1.2% tamoxifen Arimidex® (anastrozole) PI; Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf. 心血管事件心血管事件 1. Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Femara EU SPC, March 2006; 3. Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 4. Arimidex (anastrozole) PI, 2005; 研究事件PAITamoxifenBIG 1-98心脏事件4.1 (5.5)3.8 (5.0)P=0.6126mo(51mo) 心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0 (1.4)1.0 (1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗1.21.1NR缺血性脑血管疾病2.02.8P=0.03发生率(%)骨质疏松/骨折骨质疏松/骨折*Patient-reported. Baum et al. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747ATAC研究显示，中位随访33.3个月，阿那曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬 BIG 1-98研究显示，中位随访25.8个月，来曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬AIs Upfront方案小结AIs Upfront方案小结ATAC和BIG1-98研究显示，阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗，有效性稍优于他莫昔芬 （在DFS方面，而非OS） 毒性反应有差异，应根据每个个体病人进行衡量 对于低危至中危患者，绝对收益非常小，鉴于一些特别的毒性反应（如关节、阴道干燥）可考虑应用他莫昔芬Smith IE. SABCS, 2007正在进行的Upfront研究 － TEAM研究正在进行的Upfront研究 － TEAM研究绝经后 ER+ 早期乳腺癌随 机 化他莫昔芬 5 年依西美坦5年亚组研究包括： 骨骼 血脂 绝经症状 QOL/耐受性起始于2001年，约有4400例患者参与 原设计为他莫昔芬5年与依西美坦5年对比，由于IES031研究结果显示Switch方案较他莫昔芬5年改善DFS，TEAM研究更改了设计方案他莫昔芬2-3年 +依西美坦3-2年序贯由于IES031研究结果显示 Switch方案较他莫昔芬5年，改善DFS， TEAM研究更改了原设计方案 正在进行的Upfront研究 － MA27正在进行的Upfront研究 － MA27绝经后 ER+ 乳腺癌术后随 机 化阿那曲唑依西美坦随 机 化随 机 化塞来昔布安慰剂塞来昔布安慰剂起始于2004年，预计包括6830例患者， AIs疗程5年，主要终点为DFS，次要终点包括OS、至远处复发时间、对侧乳腺癌证据、安全性由于心血管毒性反应的报道， 随机化至塞来昔布组已经中止 正在进行的Upfront研究 － FACE研究正在进行的Upfront研究 － FACE研究绝经后 ER+ 早期乳腺癌随 机 化来曲唑5年阿那曲唑5年预计纳入4000例患者，全球250个中心 FACE试验主要研究终点为无病生存率(DFS);次要终点(疗效)为总生存率(OS),至远处转移时间及至对侧乳腺癌发生时间。研究还将对比来曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性,包括骨折发生率、心血管事件发生率和血脂水平等。在预计的试验中,还包括对不同淋巴结累及数目的分层分析,对HER-2状况的分析等 AIs Switch方案临床研究AIs Switch方案临床研究The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70. Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 5138–47. Kaufmann M. Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Atlanta, Georgia, June 2–6, 2006AIs Switch方案临床研究结果AIs Switch方案临床研究结果The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70. Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 5138–47. Kaufmann M. Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Atlanta, Georgia, June 2–6, 2006IES研究显示Switch方案 显示提高总生存率IES研究显示Switch方案 显示提高总生存率在不同的患者亚组，依西美坦均显示其总生存优势The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.Switch方案显示良好的安全性Switch方案显示良好的安全性IES研究显示，依西美坦Switch方案能显著降低血栓栓塞事件的风险，其他心血管不良事件的发生率无显著差异 严重妇科事件发生率显著低于他莫昔芬 可逆转他莫昔芬引起的子宫内膜增厚 依西美坦治疗组试验治疗开始时，原用他莫昔芬有子宫内膜增厚(>5mm)的患者，其中有50％的子宫内膜转变为正常 可显著延长骨折差异的出现 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527 The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.骨折发生骨折发生依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗7年后才发生显著差异 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527 The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.AAIs Switch方案小结AIs Switch方案小结IES031研究显示，依西美坦Switch方案显著提高DFS和OS；荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OS Switch方案具有良好的安全性 对低危至中危患者，Switch方案是很好的选择AIs Extended方案临床研究AIs Extended方案临床研究* MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦AIs Extended方案临床研究结果AIs Extended方案临床研究结果Goss et al. JNCI 2005 Mamounas et al. SABCS 2006 Jakesz et al. ABCO 2005bAIs Extended方案临床研究AIs Extended方案临床研究* MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦AIs Extended方案临床研究结果AIs Extended方案临床研究结果Goss et al. JNCI 2005 Mamounas et al. SABCS 2006 Jakesz et al. ABCO 2005bMA 17研究的安全性MA 17研究的安全性AIs Extended方案小结AIs Extended方案小结MA17、B-33、 ABCSG 6a研究显示，Extended方案能显著降低患者复发风险 Extended方案的安全性良好Switch方案可能更适合我国国情Switch方案可能更适合我国国情在我国，对于低危/中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者，Swtich方案可能是更好的选择 我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄轻 经济状况 他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用其他辅助AIs 策略的应用其他辅助AIs 策略的应用对高危复发风险患者 先卵巢去势/抑制， 之后初始全程应用AIs 对已用TAM 5 年的高危复发风险患者 如卵巢功能已达绝经水平， 或经卵巢去势/抑制之后， 可再后期扩展应用AIsER+的晚期乳腺癌 解救治疗 的选择ER+的晚期乳腺癌 解救治疗 的选择null2007 年NCCN治疗指南2008 年NCCN治疗指南2008 年NCCN治疗指南对乳腺癌全身复发的治疗可延长生存期、提高生活质量，但不能治愈。因此，应优先选择毒性最小的治疗方案。在可能的情况下，毒性最小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。 ER+和/或PR+的复发或转移患者适宜开始内分泌治疗。即使激素受体阴性，或者虽然阳性但对内分泌治疗耐药的患者，如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗的临床研究。宋三泰.乳癌内分泌治疗应该注意的几个问题， 中国实用外科杂志，1997，17（2）：70-2宋三泰.乳癌内分泌治疗应该注意的几个问题， 中国实用外科杂志，1997，17（2）：70-22008年NCCN治疗指南2008年NCCN治疗指南复发或IV期乳腺癌治疗内脏危象否是全身疾病不考虑进一步化疗，转为姑息治疗存在骨转移仅骨或软组织转移 或无症状内脏转移以往用过蒽环类、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗：卡培他滨 + 拉帕替尼连续3个治疗方案无应答或ECOG PS ≥3ER和/或PR阳性，HER2阴性考虑内分泌治疗的临床试验1年内接受过内分泌治疗1年内未接受过内分泌治疗曲妥珠单抗 ±化疗绝经前绝经后卵巢切除或抑制，加内分泌治疗ER和/或PR阳性，HER2阳性ER和PR阴性，或ER和/或PR阳性但对内分泌治疗耐药，HER2阴性ER和/或P阴性，HER2阳性化疗考虑开始化疗内脏危象绝经前绝经后卵巢切除或抑制，加内分泌治疗 或抗雌激素治疗加用双磷酸盐考虑开始化疗芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗仅骨或软组织转移 或无症状内脏转移是否考虑内分泌治疗的临床试验 或化疗见复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗2008年NCCN治疗指南2008年NCCN治疗指南复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性作用连续3个 内分泌治疗方案后 无临床收益 或 出现有症状的 内脏转移病变化疗新的内分泌治疗 临床试验疾病 进展是否2008年NCCN治疗指南2008年NCCN治疗指南非甾体类芳香化酶抑制剂 （阿那曲唑、来曲唑） 或甾体类芳香化酶灭活剂 （依西美坦） 氟维司群 他莫昔芬或托瑞米芬 甲地孕酮，甲孕酮 氟甲睾酮，丙酸睾丸酮 雌二醇全身疾病的二线或二线以后内分泌治疗 2008年NCCN治疗指南2008年NCCN治疗指南复发或IV期乳腺癌治疗内脏危象否是全身疾病不考虑进一步化疗，转为姑息治疗存在骨转移仅骨或软组织转移 或无症状内脏转移以往用过蒽环类、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗：卡培他滨 + 拉帕替尼连续3个治疗方案无应答或ECOG PS ≥3ER和/或PR阳性，HER2阴性考虑内分泌治疗的临床试验1年内接受过内分泌治疗1年内未接受过内分泌治疗曲妥珠单抗 ±化疗绝经前绝经后卵巢切除或抑制，加内分泌治疗ER和/或PR阳性，HER2阳性ER和PR阴性，或ER和/或PR阳性但对内分泌治疗耐药，HER2阴性ER和/或P阴性，HER2阳性化疗考虑开始化疗内脏危象绝经前绝经后卵巢切除或抑制，加内分泌治疗 或抗雌激素治疗加用双磷酸盐考虑开始化疗芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗仅骨或软组织转移 或无症状内脏转移是否考虑内分泌治疗的临床试验 或化疗见复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗排除“既往”，选择解救用药排除“既往”，选择解救用药不用既往辅助治疗用过药物 不用既往解救治疗未控的药物 不用既往解救一度有效，继用无效药物 既往有效，只是因为“非病变进展”原因停药者，尚可考虑再用 解救治疗时，首选既往从未用过的药物 珍惜每种药物,用足剂量,争取最好疗效nullTAM 一线内分泌治疗AG 二线内分泌治疗J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997临床获益＝CR+PR+SD≥6月尽量延长内分泌治疗用药时间尽量延长内分泌治疗用药时间争取临床获益率（CR+PR+SD≥6月）， 延长临床获益时间，即延长生存时间 以最小代价，获取最大的临床效益 一旦明确进展，序贯改用其他治疗 以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，及最长的 TTP 和 TTF病变进展时间（TTP） 治疗失败时间（TTF） 开始日期：从治疗开始 结束日期：1. 到病变进展日期为止; 2. 到死亡日期为止 3. 到停止治疗日期为止 因病变恶化 因任何原因，停止日期 停止治疗日期 (1)药物反应 (2)拒治 (3)失访 (4)医嘱不当病变进展时间（TTP） 治疗失败时间（TTF） 开始日期：从治疗开始 结束日期：1. 到病变进展日期为止; 2. 到死亡日期为止 3. 到停止治疗日期为止 因病变恶化 因任何原因，停止日期 停止治疗日期 (1)药物反应 (2)拒治 (3)失访 (4)医嘱不当TTP 与 TTF总结(1)总结(1)2008年NCCN乳腺癌治疗指南再次强调，对所有原发性浸润性乳腺癌，都需确定其ER和PR状态。 对受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。 2007年St Gallen共识专家组明确倾向于, 他莫昔芬治疗2-3年后换用芳香化酶抑制剂总结(2)总结(2)芳香化酶抑制剂已成为辅助内分泌治疗的选择之一 Upfront方案、Switch方案、Extended方案DFS, 均较他莫昔芬提高， 但OS 仅Switch方案优于他莫昔芬 AI总体来说耐受性良好，其不良反应是可以预测和管理的 监测和预防AI治疗引起的骨丢失问题是必要的，IES研究显示，Switch方案有一定的骨优势 仍需对AI的心血管和血脂代谢影响作更多研究 结合我国国情，对低危/中危的雌激素阳性早期乳腺癌，Switch方案可能是更好的选择总结(3)总结(3)对于晚期乳腺癌，NCCN指南指出治疗目的是延长生存期、提高生活质量。因此，应优先选择毒性最小的治疗方案。在可能的情况下，毒性最小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。 ER+和/或PR+的乳腺癌复发或转移患者应首选内分泌治疗。包括激素受体阴性或激素受体阳性但对之前的内分泌治疗耐药者，如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗临床试验 芳香化酶抑制剂作为晚期乳腺癌一线内分泌治疗，已成为必然的选择