地西他滨

1 地西他滨 一、 基本信息 【类 型】：抗肿瘤药 【剂 型】： 冻干粉针 【规 格】：50mg／瓶 【适 应 症】：用于骨髓发育不良综合症，包括所有符合法－美－英分类 各型及国际预后评分系统为中－1、中－2和高风险组的已 经治疗、未经治疗、复发性和继发性脊髓发育不良综合症 的患者。 【用法用量】：推荐剂量 15mg/m2 二、 国内注册情况（截止 2009.9.14） ，连续输注 3h，每 8小时输注 1次，连 续 3天。以上治疗每 6周重复一次，推荐至少循环 4个治 疗周期，直至患者受益。 【原 研 厂】： SuperGen公司研发并由MGIPHARMA公司上市。 【注册分类】： 6类 【制剂工艺】： 制备工艺可行性高，不需要特殊生产设备； 上市销售 进口药品销售 1家 国产药品销售 0 申请注册 申请进口注册 0 申请国产国产 首家申请注册 年 月 日（国产如无上市，填写这一项）； 2 在中国上市和注册情况列表 原料 API 成品 备注 上市 进口 0 1 国产 0 0 正在注册 进口 0 0 国产 7 7 三、 立项分析 【英文名】 【化学名】： 4-氨基-1-(2-脱氧-β-赤式-顺-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(氢)-1-酮 4-Amino-1-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H) -one 【分子式】：C8H12N4O 【CAS号】： 4 【分子量】：228.21 2353-33-5 【结构式】： 本品为目前已知最强的 DNA 甲基化特异性抑制剂，阻断 DNA 甲基化可致 基因激活与诱导细胞分化。其对 L1210 的细胞毒作用可为胸苷所加强，是因胸 苷可使本品掺入 DNA 的量增加，从而增加本品对 DNA 甲基化的抑制作用。本 品为 S期细胞周期特异性药物。 市场情况 骨髓增生异常综合征是起源于骨髓造血干细胞的一组高度异质性疾病，过 去俗称“白血病前期”，目前世界卫生组织（WHO）将其归类于髓系造血细胞肿 瘤。其特点为外周血三系血细胞减少、骨髓增生活跃伴造血细胞形态异常（病态 造血）及高白血病转化倾向；临床上主要表现为不同程度骨髓造血功能衰竭导致 的难治性贫血，不易控制的感染及出血，有些患者可合并多种自身免疫现象。过 去认为MDS多发于 60岁以上，近年发现许多年轻甚至婴幼儿患者。 3 目前 FDA 批准的治疗 MDS 的药物有沙利度胺 Thalomid，三氧化二砷 Trisenox，三氧化二砷现在已被批准的适应症是治疗复发性或难治性急性早幼粒 细胞白血病（APL），是一种治疗，现在不断累积的证据也表明 Trisenox 可 以治疗 MDS。最近批准的有来拉度胺 lenalidomide，用于具有 5q 缺失细胞遗传 学异常的骨髓异常综合症所致的输血依赖性贫血患者的治疗和地西他滨。 据国内样本医院统计数据表明，2005年我国重点城市样本医院抗肿瘤和免疫 调节剂用药总额为 34.6 元，占全部用药金额的 14.34%，同比上一年增长率为 27.81%，全国总体市场已达到了 150亿元的市场规模。在八大类药物中免疫刺激 剂、植物生物碱天然药物、抗代谢药物居于前 3 位。抗代谢药物已从 5 年前的 7.11%的市场份额上升到目前的 9.43%。临床使用的主要品种是吉西他滨、卡培 他滨、地西他滨、替加氟、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟脲嘧啶（5-Fu）、羟基脲等 15个品种。 2005年，我国重点城市样本医院用药（以最小统计单位计算），抗代谢类已 占全部抗肿瘤用药的 30%，用药金额为 2.66 亿元，吉西他滨、卡培他滨、替加 氟、阿糖胞苷、氟达拉滨是居于前 5 位的药物，占据了这一亚类药物市场的 87.40%，而他滨类药物占据了 66.40%，推算国内总体市场已达到 14.8亿元的规 模，进一步显示出抗代谢类药物在临床中的重要作用。 地西他滨（decitabine/Dacogen）是由美国 SuperGen公司研制的药物。2004 年完成Ⅲ期临床后，SuperGen公司将全球研究、生产销售开发权转让给MGI药 品公司。2006年 5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS），现今， 地西他滨开展的临床试验有 29个之多，治疗急性髓性白血病的研究已进入Ⅲ期 临床。 地西他滨是 1964年合成的天然核苷 2-脱氧胞苷类似物，在骨髓增生异常综 合征患者中，具有引致 DNA降甲基化，从而达到控制细胞分化和增殖作用，实 现其药物治疗意义。美国强生公司旗下的杨森制药受让地西他滨后，独家拥有了 北美以外区域的临床开发和销售权。骨髓增生异常综合征的发生率较低，为 10～ 12/10万人，主要影响面为老年人，诊出时年龄大于 60岁者约占全部MDS患者 数的 80%以上。但是地西他滨开发的适应症较多，已受业界所瞩目。据报道，2006 年第四季度，地西他滨的市场份额已达到了 1890万美元，2007年第一季度相比 4 增长了 22%，MGI药品公司预测 2007年在美国市场将达到 1.05亿美元。 恶性肿瘤的发病机制复杂，呈现出多样化的特征，因此，在现有抗肿瘤药物临床 结果不佳时，许多未来新药被寄予了厚望。 四、 知识产权情况 本品最早的合成文献报道出现于 1964 年，因此不存在化合物专利问题。 无相关合成专利和用途专利；另有晶型专利：地西他滨多晶型物的组合物和制剂 及其使用 200580029911.6暂未授权。 五、 产品特点 本品为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，阻断DNA甲基化可致 基因激活与诱导细胞分化。其对L1210的细胞毒作用可为胸苷所加强，是 因胸苷可使本品掺入DNA的量增加，从而增加本品对DNA甲基化的抑制 作用。本品为S期细胞周期特异性药物。主要用于骨髓发育不良综合症， 包括所有符合法－美－英分类各型且国际预后评分系统为中－1、中－2 和高风险组的已经治疗、未经治疗、复发性和继发性脊髓发育不良综合症 的患者。推荐剂量 15mg/m2 六、 推荐理由 ，连续输注 3h，每 8 小时输注 1 次，连续 3 天。以上治疗每 6周重复一次，推荐至少循环 4个治疗周期，直至患者受 益。 一项随机开放多中心对照临床试验中，170名符合法－美－英分类各型且 国际预后评分系统中－1、中－2的骨髓发育不良综合症（MDS）患者中， 89名患者分在地西他滨组并伴有支持治疗（只有 83名患者接受了地西他 滨），81名患者接受支持治疗。试验结果证实，地西他滨治疗患者的总有 效率为 17％，其中完全和部分有效率分别为 9％和 8％，中数有效期为 288 天；而单用支持护理疗法组的总有效率为零。另外，地西他滨组有 13％ 的患者获得血液学改善，对照组的相应比例为 7％。地西他滨治疗最常发 生的副反应是中性白细胞减少、血小板减少、贫血、发热、疲劳、恶心、 咳嗽、便秘和腹泻等。 1. SDA没有要求杨森公司进口产品进行临床试验，直接批上市销售， 5 说明本品疗效确切，毒副作用小。 2. 本品合成工艺难度较大。 七、 代理注册情况 目前，我们已和国外一家公司签订代理进口注册地西他滨原料，寻求制剂研 发厂家。 地西他滨