病理学2

（3）坏死的类型 　　形态学上可将坏死分为以下类型： · 局灶性胞浆坏死 并非任何致死性的细胞损伤均必然导致整个细胞的坏死。有时坏死仅局限于细胞的某一部位，称为局灶性胞浆坏死。这种坏死区由界膜加以包裹，从而与周围健康胞浆相隔离。这样，各种水解酶就可经内质网系统进入其中，将坏死结构加以溶解消化，而不致损伤细胞的其余部分。 　　1).凝固性坏死 坏死组织由于失水变干、蛋白质凝固而变成灰白或黄白色比较坚实的凝固体，故称凝固性坏死（coagulation necrosis）。特点是坏死组织的水分减少，而结构轮廓则依然较长时间地保存。 · 凝固性坏死的发生机制仍不甚清楚。Weigert认为是胞浆凝固的结果，因为溶酶体酶在此不起重要作用，这是由于或则组织所含溶酶体较少，或则溶酶体酶在某种程序上也受到了损伤的缘故。但在细胞僵死以前，在生体显微镜下可见到胞浆内的运动过程加强，现为线粒体的一阵阵移位、细胞膜的波浪状活动和内质网的伪足样突起形成，以及细胞核的旋转运动。细胞的这种临终期运动与细胞有丝分裂开始时的运动相同。因此可以说细胞的死亡与新生的过程是相似的。 　　凝固性坏死的形态学：凝固性坏死灶在开始阶段，由于周围组织液的进入而明显肿胀，透明度降低，组织纹理变模糊。尔后组织的坚度逐渐增加，状如煮熟，呈土黄色。这些改变最早要在细胞死亡开始后6～8小时以后才能见到。坏死灶的周围形成一暗红色缘（出血边带）与健康组织分界。镜下，在较早期可见坏死组织的细胞结构消失，但组织结构的轮廓依然保存。例如肾的贫血性梗死初期，虽然细胞已呈坏死改变，但肾小球、肾小管以及血管等的轮廓仍可辨认。脾的贫血性梗死也是如此。 　　凝固性坏死的特殊类型：干酪样坏死（caseous necrosis, caseation）：主要见于结核杆菌引起的坏死，如结核病灶的坏死。这时坏死组织彻底崩解，镜下不见组织轮廓，只见一些无定形的颗粒状物质，同时由于坏死组织含有较多脂质（来自崩解的粒细胞和结核杆菌）故略带黄色，加之脂质又阻抑了溶酶体酶的溶蛋白作用，故结果形成了状如干酪的物质，因而得名。结核病灶中心的干酪样坏死，呈一片模糊细颗粒状无结构物质 2).液化性坏死　在液化性坏死（liquefaction necrosis）时，坏死组织起初肿胀，随即发生酶性溶解，坏死组织分解液化而呈液化，并可形成坏死腔和软化灶。此时，坏死组织的水解占主导地位。与凝固性坏死相反，液化性坏死主要发生在含可凝固的蛋白质少和脂质多（如脑）或产生蛋白酶多（如胰腺）的组织。凝固性坏死的组织发生细菌感染时，则大量中性粒细胞破坏释放的水解酶也能引起组织溶解液化（如感染的肺梗死）。 脂肪坏死：为液化性坏死的一种特殊类型，主要有酶解性脂肪坏死和外伤性脂肪坏死两种。前者常见于急性胰腺炎时，此时胰腺组织受损，胰酶外逸并被激活，从而引起胰腺自身消化和胰周围及腹腔器官的脂肪组织被胰脂酶所分解，其中的脂肪酸与组织中的钙结合形成钙皂，表现为不透明的灰白色的斑点或斑块。镜下，坏死的脂肪细胞仅留下模糊混浊的轮廓。外伤性脂肪坏死则大多见于乳房，此时由于脂肪组织受伤而致脂肪细胞破裂，脂肪外逸，并常在乳房内形成肿块，镜下可见其中含有大量吞噬脂滴的巨噬细胞(泡沫细胞)和多核异物巨细胞。 3）坏疽（gangrene）：坏疽为组织坏死后又发生了继发性改变的结果。当大块组织坏死后，由于发生了不同程度的腐败菌感染和其他因素的影响而呈现黑色、污绿色等特殊形态改变，即成为坏疽。坏死组织经腐败菌分散，产生硫化氢，后者与血红蛋白中分解出来的铁相结合，乃形成黑色的硫化铁，使坏死组织呈黑色。坏疽可分为此下3种类型： 　　1)干性坏疽：干性坏疽是凝固性坏死加上坏死组织的水分蒸发变干的结果，大多见于四肢末端，尤其下肢。例如动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎和冻伤等疾患时。此时动脉受阻而静脉仍通畅，故坏死组织的水分少，再加上在空气中蒸发，故病变部位干固皱缩，呈黑褐色，与周围健康组织之间有明显的分界线。同时，由于坏死组织比较干燥，故既可防止细菌的入侵，也可阻抑坏死组织的自溶分解。因而干性坏疽的腐败菌感染一般较轻。 　　2)湿性坏疽：湿性坏疽多发生于肢体与外界相通的内脏（肠、子宫、肺等），也可见于四肢（当其动脉闭塞而静脉回流又受阻，伴有淤血水肿时）。此时由于坏死组织含水分较多，适合腐败菌生长繁殖，故腐败菌感染严重，局部明显肿胀，呈深蓝、暗绿或污黑色。腐败菌分解蛋白质，产生吲哚（indole）、粪臭素（scatole）等，造成恶臭。由于病变发展较快，炎症比较弥漫，故坏死组织与健康组织的分界线不明显。同时组织坏死腐败所产生的毒性产物及细菌毒素被吸收后，可引起严重的全身中毒症状。常见的湿性坏疽有坏疽性阑尾炎、肠坏疽、肺坏疽及产后坏疽性子宫内膜炎等。 　　3)气性坏疽：为湿性坏死的一种特殊类型，主要见于严重的深达肌肉的开放性创伤合并产气荚膜杆菌、恶生水肿杆菌及腐败弧菌等厌气菌感染时，细菌分解坏死组织时产生大量气体，使坏死组织内含气泡呈蜂窝状，按之有捻发音。气性坏疽发展迅速，毒素吸收多，后果严重，需紧急处理。 · 纤维素样坏死/变性 发生于结缔组织和血管壁的一种坏死 纤维素样变性（纤维蛋白样变性）为间质胶原纤维及小血管壁的一种变性。病变部位的组织结构逐渐消失，变为一堆境界不甚清晰的颗粒状、小条或小块状无结构物质，呈强嗜酸性红染，状似纤维素，并且有时呈纤维素染色，故称此改变为纤维素样变性（fibrinoid degeneration），其实为组织坏死的一种表现，因而也称为纤维素样坏死（fibrinoid necrosis）。 　　纤维素样变性主要见于急性风湿病及结节性动脉周围炎等变态反应性疾病，如风湿病、结节性多动脉炎及新月体性肾小球肾炎等，亦可见急进性高血压、胃溃疡的动脉壁。至于所谓纤维素样物质的性质和形成机制，至今尚无统一意见。一般认为，在早期，结缔组织基质中有PAS阳性的粘多糖增多，以后纤维崩解为碎片，从而失去原来的组织结构而变为纤维素样物质。此外，还有免疫球蛋白增多，有时还有纤维蛋白增多。这种改变可能是抗原抗体反应时形成的生物活性物质使间质受损、胶原纤维崩解所致。同时，附近小血管也可受损，引起通透性升高、血浆渗出，并在组织凝血系统的酶的催化作用下，使血浆纤维蛋白原转化为纤维蛋白。 · 固缩坏死　固缩坏大多为细胞的生理性死亡，乃细胞衰老过程中各个细胞功能逐渐息灭的结果。这种坏死通常仅表现为单个细胞坏死或小灶状坏死，而从不见整个实质区细胞同时坏死，故可与树叶的枯萎凋谢过程（apoptosis,凋落）相比拟。固缩坏死（凋落）的发生机制与上述凝固性或液化性坏死均不同，而是由细胞的遗传素质而决定的。根据遗传素质，各种细胞损伤性刺激可改变遗传信息的转录和（或）翻译，形成死亡蛋白，后者能激活核酸内切酶，引起核染色质的凝集，标志着固缩性坏死的开始，不可复性的胞浆损害继之发生。 　　固缩坏死即凋落见于许多生理和病理过程中，为各种更替性组织中细胞衰亡更新的表现，也可见于照射及应用细胞抑制剂之后和数目性萎缩时。肿瘤细胞也能自发地发生固缩坏死。 　　固缩坏死的最初形态表现为染色质沿皱缩的核膜下凝聚，细胞连接松解，微绒毛及细胞突起消失；细胞表面有一些泡状胞浆膨隆，可脱落形成凋落小体，后者可见于腺腔内或被周围健康细胞所吞噬（例如肝细胞内的Councilman小体）；继而内质网池扩大、断裂，线粒体结构虽仍完好，但基质呈絮状致密化。 　　（4）坏死的结局 　　1）.溶解吸收　这是机体处理坏死组织的基本方式。来自坏死组织本身和中性粒细胞的溶蛋白酶将坏死物质进一步分解、液化，然后由淋巴管或血管加以吸收，不能吸收的碎片则由巨噬细胞加以吞噬消化。留下的组织缺损则由细胞再生或肉芽组织形成予以修复或形成含有淡黄色液体的囊腔（如脑软化灶）。 　　2）．分离排出　较大坏死灶不易完全吸收，其周围发生炎性反应，其中的白细胞释放溶蛋白酶，加速坏死边缘坏死组织的溶解吸收，使坏死灶与健康组织分离。坏死灶如位于皮肤的或粘膜，则坏死组织脱落后形成糜烂或溃疡；肾、肺等内脏器官坏死组织液化后可经相应管道（输尿管、气管）排出，留下空腔，称为空洞。溃疡和空洞以后仍可修复。 　　3）.机化（organization）　坏死组织如不能完全溶解吸收或分离排出，则由周围组织新生毛细血管和纤维母细胞等组成肉芽组织，长入坏死，逐渐加以溶解、吸收和取代，最后成为瘢痕组织。这种由新生肉芽组织取代坏死组织（或其他异物如血栓等）的过程称为机化。 · 纤维包裹、钙化　坏死灶如较大，或坏死物质难以溶解吸收，或不能完全机化，则常由周围新生结缔组织加以包裹（encapsulation），其中的坏死物质有时可发生钙化（calcification），如结核病灶的干酪样坏死即常发生这种改变。 2．调亡的概念 凋亡（apoptosis）是活体内单个细胞或小团细胞的主动性死亡，是在形态和生化特征上有别于坏死的另一类型的细胞死亡。与坏死的病理现象不同 电镜下，凋亡的细胞皱缩，质膜完整，胞膜下陷，胞浆致密，细胞器密集、不同程度退变；胞膜包裹核碎片和细胞器，形成许多凋亡小体。凋亡小体外被以胞膜，其胞浆中含有细胞器，核碎片可有可无。凋亡小体迅即在局部被巨噬细胞和相邻的其他细胞（例如上皮细胞）吞噬、降解。光镜下，凋亡小体多呈圆形或卵圆形，大小不等，胞浆浓缩，强嗜酸性，可有可无固缩深染的核碎片，故有称之为嗜酸性小体。病毒性肝炎中所见的嗜酸性小体实为肝细胞的凋亡 凋亡细胞的质膜（细胞膜和细胞器膜）不破裂，不引发死亡细胞的自溶，也不引起急性炎症反应和诱发周围细胞的增生修复。 其生化特征主要为caspase激活，激活DNA酶造成DNA降解，分成180-200个碱基的片段，在琼脂糖凝胶电泳中呈特征性梯带状。参与凋亡过程的相关基因有几十种，其中Fas/Bax/P53等基因有促进凋亡的作用，Bcl-2/Bcl-XL等基因有抑制凋亡的作用。 凋亡也有人称之为程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）。凋亡不仅与生物胚胎发生、器官形成发育、成熟细胞新旧更替、激素依赖性生理退化及自身免疫性疾病和肿瘤发生发展、病毒性疾病等中，都发挥不可替代的重要作用。 凋亡过多可引起疾病发生： 1）艾滋病发展过程中，CD4+T细胞数目减少 2）移植排斥反应中，细胞毒性T细胞介导的细胞死亡 3）缺血及再灌注损伤，导致心肌细胞和神经细胞的凋亡增多 4）神经系统退化性疾病(Alzheimer 病、Parkinson病)的重要原因是细胞凋亡的异常增加，神经细胞的凋亡参与老化和Alzheimer病的发生 5）暴露于电离辐射可引起多种组织细胞的凋亡 细胞凋亡过少也可引起疾病发生： 肿瘤发生中，诱导凋亡基因p53等失活、突变，而抑制凋亡的基因bcl-2a过度表达，都引起凋亡显著减少，在肿瘤发病中有重要意义；某些病毒能抑制其感染细胞的凋亡而使病毒存活。 三． 修复 · 损伤造成机体部分细胞作组织丧失后，机体对所形成缺损进行修补恢复的过程，称为修复（repair），修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能。修复过程起始于炎症，炎症渗出处理坏死的细胞、组织碎片，然后由损伤局部周围的健康细胞分裂增生来完成修复过程。 · 修复可分为两种不同的过程及结局： ①由损伤部周围的同种细胞来修复，称为再生(regeneration)，如果完全恢复了原组织的结构及功能，则称为完全再生； ②由纤维结缔组织来修复，称为纤维性修复。常见于再生能力弱或缺乏再生能力的组织，当其发生缺损时，不能通过原来组织再生修复，而是由肉芽组织填补，以后形成瘢痕，故也称瘢痕修复，过去常称为不完全再生。在多数情况下，由于有多种组织发生损伤，故上述两种修复过程常同时存在 （1） 再生的概念 组织和细胞损伤后，由周围健康的细胞增生，以实现修复的过程 再生可分为生理性再生及病理性再生。 生理性再生是指在生理过程中，有些细胞、组织不断老化、消耗，由新生的同种细胞不断补充，始终保持着原有的结构和功能，维持着机体的完整与稳定。例如，表皮的表层角化细胞经常脱落，而表皮的基底细胞不断地增生、分化，予以补充；消化道粘膜上皮约1～2天就更新一次；子宫内膜周期性脱落，又由基底部细胞增生加以恢复；红细胞平均寿命为120天，白细胞的寿命长短不一，短的如中性粒细胞，只存活1～3天，因此不断地从淋巴造血器官输出大量新生的细胞进行补充。 病理状态下细胞、组织缺损后发生的再生，称为病理性再生，完全再生，不完全再生。 （二）各种细胞的再生潜能 　　各种组织有不同的再生能力，这是在动物长期进化过程中形成的。一般说来，低等动物组织的再生能力比高等动物强，分化低的组织比分化高的组织再生能力强，平常容易遭受损伤的组织以及在生理条件下经常更新的组织，有较强的再生能力。反之，则再生能力较弱或缺乏。按再生能力的强弱，可将人体组织细胞分为三类。 　　1.不稳定细胞（labile cells） 又称持续分裂细胞。这类细胞总在不断地增殖，以代替衰亡或破坏的细胞，如表皮细胞、呼吸道和消化道粘膜被覆细胞、男性及女性生殖器官管腔的被覆细胞、淋巴及造血细胞、间皮细胞等。这些细胞的再生能力相当强。 　　2.稳定细胞(stable cells) 又称静止细胞，在生理情况下，这类细胞增殖现象不明显，似乎在细胞增殖周期中处于静止期（G0），但受到组织损伤的刺激时，则进入DNA合成前期（G1），表现出较强的再生能力。这类细胞包括各种腺体或腺样器官的实质细胞，如肝、胰、涎腺、内分泌腺、汗腺、皮脂腺和肾小管的上皮细胞等；还包括原始的间叶细胞及其分化出来的各种细胞。它们不仅有强的再生能力，而且原始间叶细胞还有很强的分化能力，可向许多特异的间叶细胞分化。例如骨折愈合时，间叶细胞增生，并向软骨母细胞及骨母细胞分化；平滑肌细胞也属于稳定细胞,但一般情况下其再生能力弱。 　　3.永久性细胞（permanent cells） 又称非分裂细胞。属于这类的细胞有神经细胞、骨骼肌细胞及心肌细胞。不论中枢神经细胞及周围神经的神经节细胞,在出生后都不能分裂增生，一旦遭受破坏则成为永久性缺失。但这不包括神经纤维，在神经细胞存活的前提下，受损的神经纤维有着活跃的再生能力。心肌和横纹肌细胞虽然有微弱的再生能力，但对于损伤后的修复几乎没有意义，基本上通过瘢痕修复。 　　（三）肉芽组织的结构和功能 1.结构：肉芽组织（granulation tissue）主要由成纤维细胞和新生薄壁的毛细血管组成，并伴炎症细胞浸润。 　　乃由旺盛增生的毛细血管及纤维结缔组织和各种炎性细胞组成， 肉眼：表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽故名。 镜下：可见大量由新生毛细血管内皮细胞芽状增生形成的实性细胞索，继而出现管腔，向创面垂直生长。在毛细血管周围有许多新生的成纤维细胞，有的胞质中含肌细丝，有收缩能力，称肌纤维母细胞（myofibroblast）。纤维母细胞产生基质及胶原。早期基质较多，以后则胶原越来越多。 此外常有大量渗出液及炎性细胞。炎性细胞中常以巨噬细胞为主，也有多少不等的中性粒细胞及淋巴细胞,因此肉芽组织具有抗感染功能。 巨噬细胞能分泌PDGF、FGF、TGF－β、IL－1及TNF，加上创面凝血时血小板释放的PDGF，进一步刺激纤维母细胞及毛细血管增生。巨噬细胞及中性粒细胞能吞噬细菌及组织碎片，这些细胞破坏后释放出各种蛋白水解酶，能分解坏死组织及纤维蛋白，肉芽组织中毛细血管内皮细胞亦有吞噬能力，并有强的纤维蛋白溶解作用。 肉芽组织最后变为瘢痕组织 2.肉芽组织的作用及结局： ①抗感染及保护创面：中性粒细胞和巨噬细胞杀灭细菌、吞噬异物并通过水解酶使之分解，保护创面 ②填补伤口及其它组织缺损：早期肉芽组织仅能填补伤口和初步连接缺损，以后随着成纤维细胞转变为纤维细胞，血管减少，最后成为瘢痕组织 ③机化血凝块、坏死组织及其他异物；：肉芽组织向伤口生长同时，也机化血凝块和坏死组织。 · 瘢痕组织（scar tissue）的形成是肉芽组织逐渐纤维化的过程。此时网状纤维及胶原纤维越来越多，网状纤维胶原化，胶原纤维变粗，与此同时纤维母细胞越来越少，少量剩下者转变为纤维细胞；间质中液体逐渐被吸收，中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞先后消失；毛细血管闭合、退化、消失，留下很少的小动脉及小静脉。这样,肉芽组织乃转变成主要由胶原纤维组成的血管稀少的瘢痕组织，肉眼呈白色，质地坚韧。 　　瘢痕形成宣告修复完成，然而瘢痕本身仍在缓慢变化：如常发生玻璃样变，有的瘢痕则发生瘢痕收缩，这种现象不同于创口的早期收缩，而是瘢痕在后期由于水分的显著减少所引起的体积变小，有人认为也与肌纤维母细胞持续增生以至瘢痕中有过多的肌纤维母细胞有关。由于瘢痕坚韧又缺乏弹性，加上瘢痕收缩可引起器官变形及功能障碍，如在消化道、泌尿道等腔室器官则引起管腔狭窄，在关节附近则引起运动障碍；一般情况下，瘢痕中的胶原还会逐渐被分解、吸收，以至改建，因此瘢痕会缓慢地变小变软；但偶尔也有的瘢痕胶原形成过多，成为大而不规则的隆起硬块，称为瘢痕疙瘩（keloid），易见于烧伤或反复受异物等刺激的伤口，其发生机制不明，一般认为与体质有关。那些容易出现瘢痕疙瘩的人的体质称为瘢痕体质。瘢痕疙瘩中的血管周围常见一些肥大细胞，故有人认为，由于持续局部炎症及低氧，促进肥大细胞分泌多种生长因子，使肉芽组织过度生长，因而形成瘢痕疙瘩。 · 　创伤愈合(wound healing) 是指机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺损后的愈复过程，为包括各种组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合，表现出各种过程的协同作用。 · 创伤愈合的基本过程 　　最轻度的创伤仅限于皮肤表皮层，稍重者有皮肤和皮下组织断裂，并出现伤口；严重的创伤可有肌肉、肌腱、神经的断裂及骨折。下述有伤口的创伤愈合的基本过程。 　　1.伤口的早期变化伤口局部有不同程度的组织坏死和血管断裂出血，数小时内便出现炎症反应，表现为充血、浆液渗出及白细胞游击，故局部红肿。白细胞以中性粒细胞为主，3天后转为以巨噬细胞为主。伤口中的血液和渗出液中的纤维蛋白原很快凝固形成凝块，有的凝块表面干燥形成痂皮，凝块及痂皮起着保护伤口的作用。 　　2.伤口收缩 2～3天后伤口边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动，于是伤口迅速缩小，直到14天左右停止。伤口收缩的意义在于缩小创面。实验证明，伤口甚至可缩小80％，不过在各种具体情况下伤口缩小的程度因动物种类、伤口部位、伤口大小及形状而不同。伤口收缩是伤口边缘新生的肌纤维母细胞的牵拉作用引起的，而与胶原无关。因为伤口收缩的时间正好是肌纤维母细胞增生的时间。5－HT、血管紧张素及去甲肾上腺素能促进伤口收缩，糖皮质激素及平滑肌拮抗药则能抑制伤口收缩。抑制胶原形成则对伤口收缩没有影响，植皮可使伤口收缩停止。 　　3.肉芽组织增生和瘢痕形成 大约从第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织，填平伤口。毛细血管大约以每日延长0.1～0.6mm的速度增长，其方向大都垂直于创面，并呈袢状弯曲。肉芽组织中没有神经，故无感觉。第5～6天起纤维母细胞产生胶原纤维，其后一周胶原纤维形成甚为活跃，以后逐渐缓慢下来。随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕形成过程，大约在伤后一个月瘢痕完全形成。可能由于局部张力的作用，瘢痕中的胶原纤维最终与皮肤表面平行。 　　瘢痕可使创缘比较牢固地结合。伤口局部抗拉力的强度于伤后不久就开始增加，在第3～5周抗拉力强度增加迅速，然后缓慢下来，至3个月左右抗拉力强度达到顶点不再增加。但这时仍然只达到正常皮肤强度的70％～80％。伤口抗拉力的强度可能主要由胶原纤维的量及其排列状态决定，此外，还与一些其它组织成分有关。腹壁切口愈合后，如果瘢痕形成薄弱，抗拉强度较低，加之瘢痕组织本身缺乏弹性，故腹腔内压的作用有时可使愈合口逐渐向外膨出，形成腹壁疝。类似情况还见于心肌及动脉壁较大的瘢痕处，可形成室壁瘤及动脉瘤。 　　表皮及其它组织再生 创伤发生24小时以内，伤口边缘的表皮基底增生，并在凝块下面向伤口中心移动，形成单层上皮，覆盖于肉芽组织的表面，当这些细胞彼此相遇时，则停止前进，并增生、分化成为鳞状上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，因为它可提供上皮再生所需的营养及生长因子，如果肉芽组织长时间不能将伤口填平，并形成瘢痕，则上皮再生将延缓；在另一种情况下，由于异物及感染等刺激而过度生长的肉芽组织(exuberant granulation)，高出于皮肤表面，也会阻止表皮再生，因此临床常需将其切除。若伤口过大（一般认为直径超过20cm时），则再生表皮很难将伤口完全覆盖，往往需要植皮。 　　皮肤附属器（毛囊、汗腺及皮脂腺）如遭完全破坏，则不能完全再生，而出现瘢痕修复。肌腱断裂后，初期也是瘢痕修复，但随着功能锻炼而不断改建，胶原纤维可按原来肌腱纤维方向排列，达到完全再生。 · 创伤愈合的类型 　　根据损伤程度及有无感染，创伤愈合可分为以下三种类型。 　　1．一般愈合（healing by first intention）见于组织缺损少、创缘整齐、无感染、经粘合或缝合后创面对合严密的伤口，例如手术切口。这种伤口中只有少量血凝块，炎症反应轻微，表皮再生在24～48小时内便可将伤口覆盖。肉芽组织在第三天就可从伤口边缘长出并很快将伤口填满，5～7天胶原纤维形成（此时可以拆线），达到临床愈合。约2～3周完全愈合，留下一条线状瘢痕。一期愈合的时间短，形成瘢痕少。 　　2.二期愈合（healing by second intention） 见于组织缺损较大、创缘不整、哆开、无法整齐对合，或伴有感染的伤口。这种伤口的愈合与一期愈合有以下不同：①由于坏死组织多，或由于感染，继续引起局部组织变性、坏死，炎症反应明显。只有等到感染被控制，坏死组织被清除以后，再生才能开始。②伤口大，伤口收缩明显，从伤口底部及边缘长出多量的肉芽组织将伤口填平。③愈合的时间较长，形成的瘢痕较大。 　　3.痂下愈合(healing under scab) 伤口表面的血液、渗出液及坏死物质干燥后形成黑褐色硬痂，在痂下进行上述愈合过程。待上皮再生完成后，痂皮即脱落。痂下愈合所需时间通常较无痂者长，因此时的表皮再生必须首先将痂皮溶解，然后才能向前生长。痂皮由于干燥不利于细菌生长，故对伤口有一定的保护作用。但如果痂下渗出物较多，尤其是已有细菌感染时，痂皮反而成了渗出物引流排出的障碍，使感染加重，不利于愈合。 · 影响再生修复的因素 　　从上述可以看出，损伤的程度及组织的再生能力决定修复的方式、愈合的时间及瘢痕的大不。因此，治疗原则应是缩小创面（如对合伤口）、防止再损伤和促进组织再生。虽然组织的再生能力是在进化过程中获得的，但仍受全身及局部条件的影响。因此，应当避免一些不利因素，创造有利条件促进组织再生修复。此外，由于瘢痕组织在一定条件下可以造成危害，因而有时需要抑制瘢痕的形成或者促进瘢痕的吸收。 　　影响再生修复的因素包括全身因素及局部因素两方面。 　　（一）全身因素 　　1．年龄 青少年的组织再生能力强，愈合快。老年人则相反，组织再生能力差，愈合慢，与老年人血管硬化、血液供应减少有很大的关系。 　　2．营养 严重的蛋白质缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸）缺乏时，肉芽组织及胶原形成不良，伤口愈合延缓。维生素中以维生素C对愈合最重要。这是由于α－多肽链中的两个主要氨基酸—脯氨酸及赖氨酸，必须经羟化酶羟化，才能形成前胶原分子，而维生素C具有催化羟化酶的作用，因此维生素C缺乏时前胶原分子难以形成，从而影响了胶原纤维的形成。在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用，手术后伤口愈合迟缓的病人，皮肤中锌的含量大多比愈合良好的病人低。此外已证明，手术刺激、外伤及烧伤患者尿中锌的排出量增加，补给锌能促进愈合。锌的作用机制不很清楚，可能与锌是细胞内一些氧化酶的成分有关。 　　（二）局部因素 　　1．感染与异物感染对再生修复的妨碍甚大。许多化脓菌产生一些毒素和酶，能引起组织坏死，基质或胶原纤维溶解。这不仅加重局部组织损伤，也防碍愈合。伤口感染时，渗出物很多，可增加局部伤口的张力，常使正在愈合的伤口或已缝合的伤口裂开，或者导致感染扩散加重损伤。因此，对于感染的伤口，不能缝合，应及早引流，只有感染被控制后，修复才能进行。此外，坏死组织及其它异物，也妨碍愈合并有利于感染。因此，伤口如有感染，或有较多的坏死组织及异物，必然是二期愈合。临床上对于创面较大、已被细菌污染但尚未发生明显感染的伤口，施行清创术以清除坏死组织，以缩小创面。这样，可以使本来应是二期愈合的伤口，愈合的时间缩短，甚至可能达到一期愈合。 　　2．局部血液循坏 局部血液循环一方面保证组织再生所需的氧和营养，另一方面对坏死物质的吸收及控制局部感染也起重要作用。因此，局部血流供应良好时，则再生修复好，相反，如下肢血管有动脉粥样硬化或静脉曲张等病变，使局部血液循环不良时，则该处伤口愈合迟缓。临床用某些药物湿敷、热敷以及帖敷中药和服用活血化瘀中药等，都有改善局部血液循环的作用。 　　3．神经支配 完整的神经支配对组织再生有一定的作用。例如麻风引起的溃疡不易愈合，是因为神经受累的缘故。植物神经的损伤，使局部血液供应发生变化，对再生的影响更为明显。 　　4．电离辐射 能破坏细胞，损伤小血管，抑制组织再生。因此能阻止瘢痕形成。 骨折（fracture of bone）通常可分为外伤性骨折和病理性骨折两大类。骨的再生能力很强，经过良好复位后的外伤性骨折，一般在3～4个月或更长一些时间内，可完全愈合。骨外、内膜中骨母细胞的增生和产生新生骨质是骨折愈合的基础。骨折后经血肿形成、纤维性和骨性骨痂形成以及骨痂改建的过程而完全愈合，使骨在结构和功能上恢复正常。 　　（五）骨折愈合过程 骨折分为外伤性骨折及病理性骨折两大类 骨的再生能力很强，复位良好的单纯外伤性骨折，几个月可完全愈合。 　　骨折愈合（fracture healing）过程可分为以下几个阶段： 　　1.血肿形成 　　骨折时除骨组织被破坏外，也一定伴有附近软组织的损伤或撕裂。骨组织和骨髓都富含血管，骨折后常伴有大量出血，填充在骨折的两断端及其周围组织间，形成血肿。一般在数小时内血肿发生血液凝固。和其他组织的创伤一样，此时在骨折局部还可见轻度中性粒细胞浸润。 　　骨折时由于骨折处营养骨髓、骨皮质及骨膜的血管随之发生断裂，因此在骨折发生的1～2天内，可见到骨髓造血细胞的坏死，骨髓内脂肪的析出，以后被异物巨细胞包绕形成脂肪“囊”（fat“cyst”）。骨皮质亦可发生广泛性缺血性坏死，骨坏死在镜下表现为骨陷窝内的骨细胞消失而变为空穴。如果骨坏死范围不大，可被破骨细胞吸收，有时死骨可脱落、游离而形成死骨片。 　　2.纤维性骨痂形成 　　大约在骨折后的2～3天，从骨内膜及骨外膜增生的纤维母细胞及新生毛细血管侵入血肿，血肿开始机化。这些纤维母细胞实质上多数是软骨母细胞及骨母细胞的前身。上述增生的组织逐渐弥合，填充并桥接了骨折的断端，继而发生纤维化形成纤维性骨痂，或称暂时性骨痂（provisional callus）肉眼上骨折局部呈梭形肿胀。约经1周左右，上述增生的肉芽组织及纤维组织部分可进一步分化，形成透明软骨。透明软骨的形成一般多见于骨外膜的骨痂区，而少见于骨髓内骨痂区，可能与前者血液供应较缺乏有关。此外，也与骨折断端的活动度及承受应力过大有关。但当骨痂内有过多的软骨形成时会延缓骨折的愈合时间。 　　3.骨性骨痂形成 　　骨折愈合过程的进一步发展，是骨母细胞产生新生骨质逐渐取代上述纤维性骨痂。开始形成的骨质为类骨组织（图17-1），以后发生钙盐沉着，形成编织骨（woven bone），即骨性骨痂（图17-2）。纤维性骨痂内的软骨组织，和骨发育时的软骨化骨一样，发生钙盐沉着而演变为骨组织，参与骨性骨痂的形成。此时所形成的编织骨，由于其结构不够致密，骨小梁排列比较紊乱，故仍达不到正常功能需要。 　　按照骨痂的细胞来源及骨痂的部位不同，可将骨痂分为外骨痂和内骨痂。 　　1．外骨痂（external callus）或骨外膜骨痂（periosteal callus），是由骨外膜的内层即成骨层细胞增生，形成梭形套状，包绕骨折断端。如上所述，以后这些细胞主要分化为骨母细胞形成骨性骨痂，但也可分化为软骨母细胞，形成软骨性骨痂。在长骨骨折时以外骨痂形成为主。 　　2．内骨痂（internal callus）由骨内膜细胞及骨髓未分化间叶细胞演变成为骨母细胞，形成编织骨。内骨痂内也可有软骨形成，但数量比外骨痂为少。 　　4.骨痂改建或再塑 　　上述骨痂建成后，骨折的断端仅被幼稚的、排列不规则的编织骨连接起来。为了符合人体生理要求而具有更牢固的结构和功能，编织骨进一步改建成为成熟的板层骨，皮质骨和髓腔的正常关系也重新恢复。改建是在破骨细胞的骨质吸收及骨母细胞新骨质形成的协调作用下进行的，即骨折骨所承受应力最大部位有更多的新骨形成而机械性功能不术需要的骨质则被吸收，这样就使骨折处上下两断端按原来的关系再连接起来，髓腔也再通。 　　在一般情况下，经过上述步骤，骨折部恢复到与原来骨组织一样的结构，达到完全愈合。 · 影响骨折愈合的因素 　　1．全身性因素①年龄：儿童骨组织再生能力强，故骨折愈合快；老年人骨再生能力较弱，故骨折愈合时间也较长。②营养：严重蛋白质缺乏和维生素C缺乏可影响骨基质的胶原合成；维生素D缺乏可影响骨痂钙化，妨碍骨折愈合。 　　2．局部因素①局部血液供应：如果骨折部血液供应好则骨折愈合快，如肱骨的外科颈（上端）骨折；反之，局部血液供应差者，骨折愈合慢，如股骨颈骨折。骨折类型也和血液供应有关：如螺旋形或斜形骨折，由于骨折部分与周围组织接触面大，因而有较大的毛细血管分布区域供应血液，愈合较横形骨折快。②骨折断端的状态：骨折断端对位不好或断端之间有软组织嵌塞等都会使愈合延缓甚至不能接合。此外，如果骨组织损伤过重（如粉碎性骨折），尤其骨膜破坏过多时，则骨的再生也较困难。骨折局部如出血过多，血肿巨大，不但影响断面的接触，且血肿机化时间的延长也影响骨折愈合。③骨折断端的固定：断端活动不仅可引起出血及软组织损伤，而且常常只形成纤维性骨痂而难有新骨形成。为了促进骨折愈合，良好的复位及固定是必要的。但长期固定可引起骨及肌肉的废用性萎缩，也会影响骨折愈合。④感染：开放性骨折（即骨折处皮肤及软组织均断裂，骨折处暴露）时常合并化脓性感染，延缓骨折愈合。 　　骨折愈合障碍者，有时新骨形成过多，形成赘生骨痂，愈合后有明显的骨变形，影响功能的恢复。有时纤维性骨痂不能变成骨性骨痂并出现裂隙，骨折两断端仍能活动，形成假关节，甚至在断端有新生软骨被覆，形成新关节。 　　病理性骨折（pathological fracture）是指已有病变的骨，在通常不足以引起骨折的外力作用下发生的骨折，或没有任何外力而发生的自发性骨折。 　　常见的病理性骨折的原因： 　　1．骨的原发性或转移性肿瘤是病理性骨折最常见的原因，特别是溶骨性的原发或转移性骨肿瘤。原发性骨肿瘤如多发性骨髓瘤、骨巨细胞瘤及溶骨性成骨肉瘤等；属于转移性骨肿瘤的如转移性肾癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌及神经母细胞瘤等。不少原发性和转移性骨肿瘤有时因病理性骨折后才被发现。 　　2．骨质疏松（osteoporosis）老年、各种营养不良和内分泌等因素可引起全身性骨质疏松，表现为骨皮质萎缩变薄，骨小梁变细、数量减少。主要影响脊椎骨、股骨颈、掌骨等。老年尤其是绝经后老年妇女胸、腰椎压缩性骨折，股骨颈、肱骨上端及桡骨下端骨折较为多见。肢体瘫痪、长期固定或久病卧床等可引起局部废用性骨质疏松而造成骨折。 　　3．内分泌紊乱由甲状旁腺腺瘤或增生引起的甲状旁腺功能亢进，可导致骨的脱钙及大量破骨细胞堆积，骨小梁为纤维组织所取代。此时虽有新骨形成，但只能形成纤细的编织骨或非钙化的类骨组织，而极易发生多发性病理性骨折。 　　4．骨的发育障碍有多种属于这类的先天性骨疾患可以引起病理性骨折。例如先天性成骨不全（osteogenesis imperfecta），为一种常染色体显性遗传性疾病，在胎儿或儿童时期发病，乃由于先天性间充质发育缺陷，不易分化为骨母细胞，同时骨母细胞合成骨基质中Ⅰ型胶原纤维障碍，因此长骨骨皮质很薄，骨细而脆，极易发生多发性病理性骨折，故又称为脆性骨综合征（brittle bone syndrome）。而骨折后新形成的骨痂为软骨性，或为纤维性，难以发生骨化。 　　病理性骨折时，骨的原有病变往往使骨折愈合迟缓，甚至几乎没有修复反应。也常使骨原有病变的组织学图像发生改变或复杂 环球网校：视频授课+名师答疑+在线模考+内部资料，帮助您学习，保您考试通过！ 1页 音频、讲义网校免费提供，如有贩卖勿上当！ 免费咨询：400-678-3456 转 601 地址：北京中关村南大街.北京国际