肾脏病治疗专家共识汇编

慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识 近年来,全球终末期肾病患病率持续增长。这与人口老龄化、能够引起肾损害的疾病(特别是糖尿病) 的发病率增加以及透析治疗的普及有关。治疗终末期肾病患者的费用也在增长,这对于全球特别是中国这样一个发展中的国家无疑是一个巨大的经济问题。由全国肾脏病界和糖尿病界专家组成的专家小组在2004 年2 月召开了第一次《慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识》的制定会议,并于2005 年3月对其进行了再修订,旨在指出有关慢性肾脏病(CKD) 病人限蛋白饮食的治疗前景,提供合理的临床饮食治疗方案。 1 　营养治疗对CKD 的意义 限制蛋白质饮食是治疗CKD、特别是慢性肾衰竭的一个重要环节。在实行低蛋白饮食、尤其极低蛋白饮食治疗时,为防止营养不良,建议给病人同时补充复方α2酮酸制剂或必需氨基酸制剂。已有研究证明,补充复方α2酮酸制剂在延缓肾损害进展上疗效优于必需氨基酸制剂。低蛋白饮食加复方α2酮酸制剂治疗有如下益处: (1) 减轻氮质血症,改善代谢性酸中毒。(2) 补充机体必需氨基酸,改善蛋白质代谢。(3) 减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢。(4) 提高脂酶活性,改善脂代谢。(5) 降低高血磷,改善低血钙, 减轻继发性甲状旁腺功能亢进。(6) 减少蛋白尿排泄,延缓CKD 进展。 2 　营养治疗的实施方案 2. 1 　透析前非糖尿病肾病病人 2.1. 1 　蛋白入量　CKD 第1 期[ 肾小球滤过率(GFR) ≥90 ml/ (min•1. 73m2) ] 、2 期[ GFR60～89 ml/(min•1. 73m2) ]原则上宜减少饮食蛋白,推荐蛋白入量0. 8 g/ (kg•d) 。从CKD 第3 期[ GFR < 60 ml/ (min•1. 73m2) ]即应开始低蛋白饮食治疗,推荐蛋白入量0. 6 g/ ( kg •d ) , 并可补充复方α2酮酸制剂0. 12 g/ (kg•d) 。若GFR 已重度下降[ < 25 ml/ (min•1. 73m2) ] ,且病人对更严格蛋白限制能够耐受,则蛋白入量还可减至0. 4 g/ (kg•d) 左右,并补充复方α2酮酸制剂0. 20 g/ (kg•d) 。由于复方α2酮酸制剂含钙(每片含钙50 mg) ,因此服药量较大时、尤其与活性维生素D 同时服用时要监测血钙,谨防高钙血症发生。在低蛋白饮食中,约50 %蛋白应为高生物价蛋白。 2. 1. 2 　热量摄入　实施低蛋白饮食治疗时,热量摄入需维持于30～35 kcal/ (kg•d) 。 2. 1. 3 　其他营养素　各种维生素及叶酸应充分补充。当出现高磷血症时磷入量应限制在800 mg/ d以下(最佳入量为500 mg/ d) 。 2. 2 　透析前糖尿病肾病病人 2. 2. 1 　蛋白入量　从出现蛋白尿起即应减少饮食蛋白,推荐蛋白入量0. 8 g/ (kg•d) 。从GFR 下降起,即应实施低蛋白饮食,推荐蛋白入量0. 6 g/ (kg•d) ,并可同时补充复方α2酮酸制剂0. 12 g/ (kg•d) 。 2. 2. 2 　热量摄入　实施低蛋白饮食治疗时,病人的热量摄入应基本与前述非糖尿病肾病病人相似,但是,肥胖的2 型糖尿病病人需适当限制热量(总热量摄入可比上述推荐量减少250～500 kcal/ d) ,直至达到标准体重。由于病人蛋白入量(仅占总热量的10 %左右) 及脂肪入量(仅能占总热量的30 %左右)均被限制,故所缺热量往往只能从碳水化合物补充,必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用。 2. 2. 3 　其他营养素　与非糖尿病肾病病人要求相同。 2. 3 　血液透析和腹膜透析病人 2. 3. 1 　蛋白入量　维持性血液透析病人推荐蛋白入量为1. 2 g/ (kg•d) ,当病人合并高分解状态的急性疾病时,蛋白入量应增加至1. 3 g/ (kg•d) ;维持性腹膜透析病人推荐蛋白入量为1. 2～1. 3 g/ (kg•d) 。50 %饮食蛋白应为高生物价蛋白。可同时补充复方α2酮酸制剂0. 075～0. 120 g/ (kg•d) 。 2. 3. 2 　热量摄入　热量摄入推荐35 kcal/ (kg•d) ,60 岁以上、活动量较小、营养状态良好者,可减少至30～35 kcal/ (kg•d) 。 2. 3. 3 　其他营养素　病人需同时供给各种维生素、叶酸及铁。 3 　实施低蛋白饮食治疗时对病人的监测 在实施低蛋白饮食治疗时,必须对病人治疗顺从性及营养状况进行密切监测,以防营养不良发生。 3. 1 　饮食治疗顺从性的监测 3. 1. 1 　蛋白入量监测　测定病人24 h 尿尿素排泄量,腹膜透析病人还应测24 h 腹透液尿素排泄量,然后计算氮表现率蛋白相当量或总氮排出量蛋白相当量( Protein Equivalent of Nitrogen Appearance Rate ,PNA) 或蛋白分解代谢率(PCR) ,在氮平衡情况下,其值应与蛋白入量相等。 3. 1. 2 　热量摄入监测　根据病人3 d 饮食,来计算病人实际摄入热量。 3. 2 　病人营养状态的评估　CKD 病人从GFR < 60ml/ min 起即易发生营养不良,故应从此开始对病人营养状态进行监测。对病人实施低蛋白饮食治疗后,更应规律地密切监测,治疗初或存在营养不良时推荐每月监测1 次,而后每2～3 个月监测1 次。需应用下列多种方法检测,然后进行综合分析,才能对病人营养状态作出客观评估。 3. 2. 1 　人体测量　包括体重指数、肱三头肌皮褶厚度和上臂肌围等。 3. 2. 2 　生化指标　包括血清蛋白、转铁蛋白、前白蛋白及血清胆固醇等。 3. 2. 3 　主观综合营养评估(SGA) 吗替麦考酚酯在肾内科应用的专家建议 吗替麦考酚酯在肾内科应用专家协作组 　　吗替麦考酚酯（MMF）作为免疫抑制剂在肾脏疾病中的应用日益广泛。为了更为合理、安全使用MMF，全国部分肾病专家于2004年12月2O日在三亚将“吗替麦考酚酯在肾脏疾病中的应用——专家建议书”作了第三次修订，经充分讨论，会议达成了如下共识： 一、适应证 　　1．狼疮肾炎 前瞻对照及临床观察性研究均证实MMF联合糖皮质激素适用于狼疮肾炎有肾脏活动性病变者，如弥漫增殖型狼疮肾炎（WHO分型Ⅳ型）和其他类型（Ⅲ型和Ⅴ型）中有活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者效果更好。前瞻对照研究证实其疗效与环磷酰胺相似，但副作用相对较轻。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发，长达三年耐受性较好。 　　2．原发性小血管炎肾损害 　　观察性研究证实MMF联合糖皮质激素可以直接用于ANCA阳性小血管炎活动性病变如局灶节段坏死性肾小球肾炎和少免疫沉积型新月体性肾炎。前瞻对照研究显示MMF可用于经环磷酰胺诱导治疗后（如半年左右）缓解期的维持治疗。 　　3．难治性肾病综合征 　　观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时。 　　目前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有疗效，但对后者不推荐单独使用。 　　4．IgA肾病 　　（1）IgAN缓慢进展型（病理活动性病变为主且程度较重，尿蛋白≥1.0g/天、肾功能有损害、出现高血压）及快速进展型（病理较多新月体及重度活动性病变，肾功能急剧恶化）MMF可能有效。但需要更多的临床RCT研究加以证实。 　　（2）IgAN表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为主），MMF适应征同“难治性肾病综合征”。 　　（3）IgAN表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿＜0.5～1.0g/天、肾功能正常、无高血压），不推荐使用MMF。 二、使用方法 　　成人推荐起始应用剂量为1.5g/d（体重≥70kg者推荐2.0g/d，体重≤50kg者推荐1.0g/d），每天分两次空腹服用。 　　狼疮肾炎治疗分诱导期治疗和维持期治疗。诱导期应尽可能使病人达到完全缓解。达到缓解后可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。诱导期起始MMF剂量见上，激素起始剂量一般为0.8～1.0mg/kg/天。诱导期治疗一版为6月。维持治疗期一般不少于2年。1年后MMF维持剂量一般在0.5～1.5g/天之间，而此时激素维持剂量一般不＞10mg/天。 　　原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。在达到肾病综合征临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。原发性肾病综合征起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别。MMF及急速剂量可参照狼疮肾炎治疗。 　　MMF使用应遵循个体化治疗原则。如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。 三、副作用 　　MMF的副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻，但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎治疗，长达三年耐受性较好。 　　1．细菌感染： 　　大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。 　　2．胃肠道症状： 　　MMF药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转，然后仍可逐渐加至原剂量服用。 　　3．骨髓抑制： 　　可有WBC减少，＜3000/dl时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC＜2000/dl则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dl）则应及时停药。血小板减少罕少，如PLT下降达6.0万/dl，应及时停药。 　　4．病毒感染： 　　可出现各种病毒感染，如疱疹病毒感染。应加用相应抗病毒治疗，严重者将MMF减量或停用。 　　5．其它： 　　个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2～4周左右恢复正常。 四、注意事项 　　1．用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查1次，直至恢复正常后再改为每月1次。半年内无副作用可每3个月检查1次。 　　2．MMF一般需与激素合用，除非队激素有禁忌症者可考虑单用MMF，但单用MMF的疗效有待进一步临床观察。激素在合用MMF时，其剂量有可能比单用激素稍小或减量稍快。 　　3．MMF不能与硫唑嘌呤合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。 　　4．在临床上应避免在缺乏病理诊断或在非难治性肾病综合征时即将MMF作为第一线用药倾向。 　　5．在肾功能损害时（GFR＜25ml/min），MMF剂量应减少。 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识（修订版） 慢性肾脏病（CKD），特别是肾功能不全患者常常存在着矿物质代谢的紊乱，其可以引起全身多系统的损害，包括骨病和心血管疾病。根据K/DOQI指南的建议，从CKD3期就应开始进行有关的检测和治疗。监测的指标包括矫正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素（iPTH）水平。 　　继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一，其不仅可引起骨骼的严重损害，而且可以加重钙、磷代谢异常，引起皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。 　　活性维生素D是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于继发性甲旁亢相关骨病的治疗，也有利于SHPT所致的其他全身脏器损害的好转。但是使用活性维生素D不加监测，又会导致一系列不良后果。因此，必须合理使用活性维生素D，并严格监测血iPTH、钙、磷和钙磷乘积（Ca×P）等。 一、 CKD患者校正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素（iPTH）水平的目标值 　　根据CKD的不同分期，要求血iPTH及钙、磷水平维持在目标值范围（表1）。钙磷乘积应＜55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）。 二、继发性甲旁亢的治疗原则 　　（一）降低血磷 　　1、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制在800～1000 mg以内。 　　2、磷的结合剂的使用：用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者。 　　（1）含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500 mg/d，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000 mg/d）。 　　（2）有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如RenageL（Sevelamer HCL）、碳酸镧等。 　　（3）如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷[＞2.26 mmol/L（＞7 mg/dl）]，可短期（3～4周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。 　　3、充分透析：增加透析频率和时间有助于磷的清除。 　　（二）调整血钙 　　CKD各期患者均应维持血钙在靶目标值范围。对于对于低血钙伴有低钙症状或iPTH高于目标值范围者，可补充钙剂或使用活性维生素D制剂，同时须防止高血钙。透析患者血钙浓度＞2.54 mmol/L（10.2 mg/ml）时应采取措施，如减少或停用含钙制剂及活性维生素D、使用低钙透析液（1.25 mmol/L或更低）等。 　　（三）活性维生素D的应用 　　应根据iPTH水平，合理应用活性维生素D。在应用过程中密切监测iPTH、钙、磷水平，调整药物剂量。 　　（四）经过的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT（iPTH持续＞800 pg/ml），并且有顽固的高钙血症和（或）高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。 三、继发性甲旁亢时活性维生素D的合理应用 　　（一）作用机制 　　1．直接作用：作用于甲状旁腺，降低PTH基因的转录，减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制PTH的合成与分泌。 　　2．间接作用：促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈性抑制PTH分泌。 　　（二）适应证 　　1．CKD 3、4、5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围时（CKD3期＞70 pg/ml，CKD4期＞110 pg/ml，CKD5期＞300 pg/ml），需给予活性维生素D制剂。 　　2．活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使Ca×P＜55 mg2/dl2。 　　3．无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者。 　　（三）活性维生素D的使用方法 　　目前国内的活性维生素D制剂有1,25(OH)2D3及1-ct羟维生素D3，下面就1,25(OH)2D3的应用方法推荐如下。 　　1．小剂量持续疗法：主要适用于轻度SHPT患者或中重度SHPT患者维持治疗阶段。 　　用法：0.25 μg 每天1次，口服。 　　剂量调整： 　　（1）若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25%～50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平，不断逐渐调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持iPTH在目标值范围。 　　（2）如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的50%，治疗4～8周后iPTH仍无下降或达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。 　　2．大剂量间歇疗法（冲击疗法）：主要适用于中重度SHPT患者。 　　用法：iPTH 300～500 pg/ml，每次1～2 μg 每周2次，口服；iPTH 500～1000 pg/ml，每次2～4 μg，每周2次，口服；iPTH＞1000 pg/m，每次4～6 μg，每周2次，口服。 　　剂量调整： 　　（1）如果经治疗4～8周后，iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(OH)2D3的剂量增加25%～50%。 　　（2）一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)2D3剂量减少25%～50%，并根据iPTH水平，不断调整1,25(OH)2D3剂量。最终选择最小的1,25(OH)2D3剂量间断或持续给药，维持iPTH在目标范围。 　　（四）应用活性维生素D治疗时，血iPTH、钙、磷水平的监测 　　1．CKD3、4期患者： 　　（1）血钙、磷：在最初治疗的3个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次； 　　（2）血清iPTH：在最初治疗的6个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次。 　　2．CKD5期患者： 　　（1）血钙、磷：在最初治疗的1～3月内至少每2周测定1次，以后可改为每月测1次； 　　（2）血清iPTH：在治疗的前3个月内至少每月测定1次（最好每2周测1次），当达到目标范围后，可每3个月测1次。见表2。 　　3．在用低钙透析液、含钙的磷结合剂、大剂量活性维生素D冲击治疗或体内血钙、磷、iPTH变化大时，应根据病情相应增加对血钙、磷和iPTH的监测频率，及时调整治疗。 　　（五）应用活性维生素D常见的不良反应及其对策 　　1．常见不良反应：血钙及血磷升高。此外，活性维生素D应用不当可使iPTH过度抑制，则可能导致动力缺失型骨病发生。 　　2．对策： 　　（1）严密监测血钙、磷、iPTH及钙磷乘积水平。 　　（2）若有血磷升高，首先积极降磷。 　　（3）如血钙＞2.54 mmol/L（10.2 mg/ml）： 　　①应减少或停用含钙的磷结合剂；有条件时使用不含钙的磷结合剂； 　　②严重高血钙时应减量或停用活性维生素D，待血钙恢复正常再重新开始使用； 　　③对透析患者，根据血钙水平可使用低钙透析液（1.25 mmol/L或更低）透析，透析过程中应密切监测患者的症状及血压。 　　（4）建议活性维生素D于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。 血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议 ACEI在肾内科应用专家协作组 　　血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已在肾脏病治疗中广泛应用。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家在北京召开了《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用研讨会》，经充分讨论，会议达成了如下共识： 一、适应证 　　1．降低高血压 　　高血压将促进肾损害进展,所以对肾脏病合并的高血压（包括原发性高血压及肾实质性高血压）应积极治疗，并力争达标：尿蛋白<1g/d时，血压应降至130/80mmHg（平均动脉压97mmHg）；尿蛋白＞1g/d时，血压应降至125/75mmHg（平均动脉压92mmHg）。此时，ACEI（或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）应为首选降压药。 　　2．减少尿蛋白 　　蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害，并能促进肾损害进展，应积极治疗。ACEI能通过改善肾小球内高压、高灌注及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。一般而言，蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好，可减少尿蛋白30％～50％。 　　糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高开始即应该应用ACEI。 　　3．延缓肾损害进展 　　ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。这一疗效已被许多临床循证医学试验验证。 　　——ACEI的上述第2、3适应证，对有、无高血压的肾脏病患者均适用。 二、使用方法 　　ACEI类药物均需从小量开始应用，然后逐渐加量至起效，对可能存在肾动脉粥样硬化的老年人更应如此，以免降血压过度。 　　1．降低高血压 　　若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。 　　为有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用：首选配伍药为小剂量利尿剂（肌酐清除率＞25ml/min时可用噻嗪类利尿药，＜25ml/min时用小量袢利尿剂，排钠利尿可提高ACEI降压疗效，但必须注意勿导致脱水）；降压效果不满意,再加钙通道阻滞剂；如仍效果差，心率快者加β受体阻断剂或α及β受体阻断剂，心率慢者改非双氢吡啶类钙通道阻滞剂为双氢吡啶类钙通道阻滞剂；降压还不满意，最后加α受体阻断剂。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂也可与ACEI联合应用。 　　用ACEI降血压时，需限制食盐摄入量。 　　2．减少尿蛋白及延缓肾损害进展 　　为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常需较大剂量（比降血压药量大），且用药时间要久（常需数年），同时应限制饮食中蛋白质及盐摄入量。 三、副作用 　　1．咳嗽 　　此可能与激肽酶被抑制相关，使缓激肽及前列腺素浓度增高引发咳嗽。严重者应停服ACEI，改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。 　　2．血清肌酐增高 　　用药头两月血清肌酐（SCr）可轻度上升（升幅≤30％），为正常反应，勿停药；但是，如果用药过程中SCr上升过高（升幅＞30％～50％），则为异常反应，提示肾缺血。出现后一情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除，假若肾缺血能被纠正且SCr恢复至用药前水平，则可再用ACEI；否则，不宜再用。 　　3．血钾升高 　　此与醛固酮被抑制相关，肾功能不全时尤易发生。血钾过高即应停用ACEI，并按高钾血症处理原则及时治疗。 　　4．其它 　　偶有过敏反应（神经血管性水肿、皮疹）及血像异常（白细胞减少等），出现时应停用ACEI。 四、注意事项 　　1．肾功能不全患者SCr＜265mmol/L（3mg/dl）时，仍可应用ACEI，但宜选用双通道（肾及肝）排泄药物，并根据肾功能适当减量,以免药物体内蓄积。SCr＞265mmol/L（3mg/dl）时，是否仍可用ACEI存在着争议，如果应用需高度警惕高钾血症。 　　2．双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI；单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI，但需从最小量用起，并应密切监测血压及SCr变化。 　　3．脱水患者禁用ACEI。并用利尿剂时，应避免过度利尿脱水造成SCr异常升高。 　　4．孕妇禁用ACEI，以免影响胎儿发育。 　　5．血液透析患者用ACEI治疗高血压时，需注意所用ACEI药物的蛋白结合率。结合率低者易被透析清除，需透析后服药。另外，应用AN69透析器（聚丙烯晴透析膜）进行透析时，服用ACEI可能引起过敏反应。 　　6．服用ACEI期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜每1～2周检测一次；若无异常变化，以后可酌情延长监测时间。发现SCr或血钾异常增高,需及时处理。 　　7．ACEI与促红细胞生成素（EPO）并用，有可能影响EPO疗效；非甾体类抗炎药与ACEI并用，可能影响ACEI降压疗效，并导致SCr异常升高，均需注意。 环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识 前言 环孢素A（cyclosporin A，CsA）为11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤霉菌种分离出来的一种强效、选择性高的免疫抑制剂。CsA广泛用于器官移植及免疫性疾病的治疗，近年来已被广泛用于治疗难治性肾病综合征和其他肾脏疾病。与其他免疫抑制剂相比，CsA的突出优点在于选择性地作用于T淋巴细胞，并不影响骨髓中的粒系和红系细胞。对部分传统免疫抑制剂治疗抵抗、依赖、甚至无效的肾病综合征患者，CsA仍然有效。 1976年瑞士山德士药厂首次发现并报道它具有免疫抑制作用。同年，英国剑桥的R. Calne在动物的器官移植方面证实CsA具有令人惊奇的效果，并于1978年成功地将CsA用于临床肾脏移植和骨髓移植。1985年CsA被应用于治疗儿童难治性肾病综合征，其后陆续应用于治疗多种肾小球疾病和自身免疫性疾病，并取得了良好的疗效。 　　CsA的作用机理分为免疫介导和非免疫介导两方面。CsA的免疫抑制作用机制：CsA与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰转录因子与IL-2助催化剂的结合，抑制IL-2mRNA的转录，进而抑制IL-2的生成及其受体的表达，使细胞毒T细胞的聚集作用减弱，从而减少其它细胞因子的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失。其非免疫介导的机制为减少肾血流量，降低肾小球滤过压。 一、环孢素A应用于治疗原发病肾病综合征 　　CsA是治疗原发性肾病综合征的二线药物，主要用于难治性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有效而副作用较大者。对儿童原发性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有顾虑者也可作为一线药物。CsA治疗原发性肾病综合征有一定疗效，但对于治疗前已有SCr升高者，或（和）肾活检有明显间质小管病变者应慎用。对CsA过敏者及小于1岁儿童禁用。 　　难治性肾病综合征是指肾上腺皮质激素依赖、抵抗和经常复发的肾病综合征。肾上腺皮质激素抵抗：使用泼尼松1mg/kg/d，8周后不缓解。肾上腺皮质激素依赖：在最初缓解后于减量过程中复发或停药两周后复发。经常复发：最初缓解后6个月复发两次，或1年内复发3次。 　　1．微小病变性肾病（MCD） 　　对于难治性MCD，应用CsA常有效，副作用较少。肾上腺皮质激素依赖者，使用CsA后大部分病例可取得完全或部分缓解。而肾上腺皮质激素抵抗者也有部分取得部分或完全缓解。CsA与泼尼松0.5mg/kg/d合用，可显著提高缓解率。对接受CsA治疗的MCD患者，应定期监测肾功能。长期使用CsA治疗（超过1年以上者），必要时可重复肾活检以检测有无肾毒性的组织学证据。 　　2．局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 　　CsA可用于治疗FSGS导致的难治性肾病综合征。对肾上腺皮质激素依赖者，使用CsA疗效较好，对肾上腺皮质激素抵抗者单用CsA则疗效较差。若与泼尼松0.5mg/kg/d合用，则可显著提高疗效。 　　3．膜性肾病（MN） 　　MN是临床上治疗较困难的一组病例。CsA是MN治疗的选择药物之一。可在其它药物治疗无效时使用，也可作为MN治疗的初始治疗。 　　4．IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎 　　对于肾活检提示为组织学病变轻微的IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎，如果肾上腺皮质激素和环磷酰胺治疗失败，可使用CsA治疗。 二、环孢素A应用于治疗狼疮性肾炎 　　CsA治疗狼疮性肾炎有效，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼疮性肾炎患者，CsA与肾上腺皮质激素联合应用可显著减少蛋白尿。长期疗效及安全性有待严格的临床对照研究和随访。 三、环孢素A用量和浓度监测 　　1．CsA治疗肾病综合征时，成人起始剂量一般为4～5mg/kg/d。儿童起始剂量为150mg/m2/d，最大剂量不超过200mg/m2/d。治疗前SCr已不正常者，若认为需要使用时，起始治疗剂量应为2.5mg/kg/d或以下。使用CsA时若SCr较基础值升高30%，则应考虑减量（每次调整0.5～1.0mg/kg/d）。 　　2．应综合考虑使用药物剂量与血药浓度两个参数指导剂量调整，成人5mg/kd/d，儿童200mg/m2/d时，即使血药浓度低，增加CsA剂量也会增加毒性。CsA血药浓度在正常范围内并不能排除发生肾毒性的可能。 　　3．使用csA时，应调整血胆固醇在6.5mmol/L以下，胆固醇水平正常时，CsA用量为4～5mg/kg/d，血胆固醇在7.8mmol/L时，则很难达到有效组织浓度。 　　4．CsA治疗肾病综合征时疗程为3～6个月，少数患者可用小剂量（≤3mg/kg/d）CsA长期维持，CsA治疗肾病综合征时可有治疗后效应（停药或减量后出现的疗效）。 四、联合用药 　　由于单用CsA治疗后复发率高，临床常需联合用药。与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂联合使用，可提高CsA的临床疗效。 　　1．与肾上腺皮质激素联合使用，即使是小剂量（一般泼尼松0.5mg/kg/d，成人30mg/d）也可增加对治疗的敏感性。 　　2．CsA也可与其他免疫抑制剂合用，但要减少其它免疫抑制剂的剂量，并严密观察不良反应。 　　3．CsA与小剂量他汀类药物合用是安全的。某些药物如红霉素、新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂等会增加CsA浓度。但钙离子拮抗剂虽可使CsA浓度升高，但不会增加CsA的肾毒性，且可减少CsA的用量。 五、环孢素A的不良反应 1．肾脏不良反应： 　　CsA治疗中最重要的问题是其肾毒性，CsA可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变，导致肾间质纤维化、血管钙化、肾小球硬化等，即使CsA血清浓度正常也可发生上述改变。CsA急性肾毒性与肾血流量的下降有关，这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害。急性CsA肾毒性多呈剂量依赖性，CsA减量或停用后可以恢复。慢性CsA肾毒性是CsA治疗的主要不良反应，主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤维化。 　　2．肝脏不良反应： 　　CsA致肝损害的发生率为5%～10%，多发生在用药3个月内。 　　3．环孢素相关性高血压： 　　使用CsA过程中10%～14%患者可发生高血压，原无高血压者用药后血压升高超出正常范围，或是用CsA前，原降压药可控制的血压，使用CsA后变为不可控制。一般加用降压药或调整降压药剂量后，CsA导致的高血压可控制。 　　4．其它不良反应： 　　包括胃肠道不适及腹泻，高尿酸血症及痛风，血糖升高（少于2%），多毛，齿龈增生，震颤，感染等，长期使用有引起肿瘤的报道。 　　对肾功能不全、严重高血压或有明显肾间质小管损伤者，应用CsA要慎重。有尚未控制的感染或恶性肿瘤的患者不宜使用CsA。长期使用CsA应注意监测肝肾功能和血药浓度。 维持性腹膜透析共识