宫颈上皮内瘤样变的治疗[1]

宫颈上皮内瘤样变的治疗 戴智莉 　综述 　耿晓星 　审校 Ξ 　　【中图分类号】　R737. 33 　【文献标识码】　A 　【文章编号】　1002 - 3070 (2007) 05 - 0478 - 03 　　宫颈上皮内瘤样病变 ( cervical intraepithelial neoplasia ,CIN)是指子宫颈癌的癌前病变 ,根据细胞 异常的程度将 CIN 分为三级 ,CIN Ⅰ级相当子宫颈 轻度非典型增生 ;CIN Ⅱ级相当子宫颈中度非典型 增生 ;CIN Ⅲ级相当子宫颈重度非典型增生和 (或) 子宫颈原位癌。CIN Ⅰ、CIN Ⅱ和 CIN Ⅲ发展为癌的 危险性分别为 15 %、30 %和 45 % ;甚至 CIN Ⅱ和 CIN Ⅲ可以直接发展为浸润癌 ,而不经过 CIN (或原位 癌)阶段 ,从宫颈癌前病变到癌的演变一般 10 年左 右 ,这将是重要的不可忽视的时间。所谓宫颈癌是 可以预防、可以治愈的疾病 ,其关键也在于此期的 及时诊断和正确处理。因此 ,早发现、早治疗是阻 断其癌变的重点与关键。目前 ,针对 CIN 的治疗方 法包括 :电熨、电凝、冷冻、激光、微波宫颈锥切术、 子宫全切术中医中药及化学药物光动力学治疗等 诸多方法 ,如何规范合理地选择治疗是临床上既常 见 ,又非常重要的问题。治疗方法的选择要根据病 变的级别、病变范围、患者年龄、婚育状况、随诊条 件以及技术设备等因素综合考虑。不管采用何种 方法进行治疗 ,一定要对患者进行严密随访[1 ] 。 1 　药物治疗宫颈上皮内瘤变 1. 1 　中药治疗宫颈上皮内瘤变 　中医认为本病应 属“带下病”、“交接出血”、“阴痒”或“蛰虫蚀疮”范 畴 ,如病变进展为宫颈癌 ,则病变属“带下病”、“徵 瘕”、“阴疮”、“崩漏”等范畴[2 - 4 ] 。本病多因早婚、 乱交、房事不洁等因素 ,感受湿热淫毒和秽浊之邪 , 加之七情内伤 ,以致肝脾肾功能失调 ,冲任气血不 和 ,湿热癖毒 ,蕴结于胞宫子门而成 ,通过活血化 痕、消肿散结、祛腐生肌、清热解毒等辨证施治 ,中 医药治疗 CIN 取得了突出的疗效。有人在临床中 采用自制中药复方 (仙鹤草、蛇床子、黄柏、明矾、没 药等) 对自愿进行保守治疗的 CIN 患者进行观 察[5 ] ;还有学者采用宫颈 Ⅰ号粉治疗宫颈不典型增 生病人[6 ] ,以及一些其他中医学的研究明 ,中药 对本病疗效确切。 1. 2 　现代药物治疗 　治疗宫颈病变的药物大致分 成 3 种类型 ; (1) 免疫调节剂 ,如人重组γ2干扰素、 β2干扰素等。主要针对治疗 HPV 病毒感染导致的 宫颈尖锐湿疣 ,CIN 合并 HPV 感染等。Cazorla 等报 道 ,39 例经组织学证实的 CIN Ⅰ2Ⅱ合并 HPV ( + ) 的患者 ,接受干扰素治疗 ,初期治愈率达 75 % ; (2) 重组病毒疫苗 ,对 HPV 感染细胞产生特异性细胞 毒作用 ,从而消除 HPV 感染和 CIN。有研究表明采 用 MVAE2 重组病毒疫苗 ,治疗 36 例 CIN Ⅰ2Ⅱ合并 HPV ( + )患者 ,其中 34 例病灶完全消除 ,2 例由 CIN Ⅰ2Ⅱ变为 CIN Ⅰ,50 %患者治疗后 HPV ( - ) ,另外 50 %患者病毒负荷下降 90 %以上[7 ] ; (3) 抗炎药物 , 通过消除生殖道原虫、霉菌和微生物而治疗与宫颈 上皮内瘤变有关的炎症和 HPV 感染等。 2 　物理治疗 包括冷冻、激光、微波等方法 ,用于宫颈涂片细 胞学诊断为意义未定的非典型鳞状上皮 (ASC2US)或 CIN2Ⅱ或宫颈炎症 (宫颈糜烂) 、组织病理明确诊断无 癌细胞存在者。宫颈管病变范围如果扩展到外口的 边缘或宫颈病变宽度 > 25 mm者不宜使用。 2. 1 　电熨术 (electrocautery) 　依靠高热直接烧伤病 变组织 ,使之坏死脱落。是一种简便、有效、安全、可 靠的常用方法 ,治疗有效率可达 90 % - 95 %。其优 点为治疗面积广 ,深度可达 3 mm - 4 mm ,不需用麻 醉 ,费用低 ,疗程短 ,但术后易发生出血和宫颈狭窄。 2. 2 　电凝术 (electrocoagulation diathermy) 　国外对 此报道颇多。Chanen 回顾应用电凝治疗 15 年的经 验 ,其治愈率 97. 3 % ,与病变深度、范围、程度无关。 该方法操作简便迅速 ,对医护人员无伤害 ,治疗并 发症少 ,且各种形状的电极可适用于不同轮廓与形 状的宫颈 ,治疗可达官颈管内。但该法最大的缺点 同样是不能保留组织 ,进行病理学检查 ,因此在不 能完全除外浸润癌之前 ,不宜行宫颈电凝治疗。宫 ·874· 实用肿瘤学杂志　2007 年第 21 卷第 5 期总第 91 期 Ξ 作者单位 :哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科 (哈尔滨　150081) 作者简介 :戴智莉 ,女 , (1981 - ) ,硕士研究生 ,从事宫颈癌及其癌前病变的防治研究。 颈电凝治疗在欧洲及澳大利亚等地区采用较多 ,国 内应用较少。 2. 3 　冷冻术 (cryotherapy) 　自从 1967 年 Crisp 等介 绍该方法治疗 CIN 以来 ,在上世纪 80 年代 ,曾和激 光治疗一起作为 CIN 治疗的常用方法。据报道 ,采 用冷冻法治疗不同级别的 CIN 患者 ,治疗效果随 CIN 级别的增加而下降 ,总体估计治愈率约为 84 %[8 - 9 ] 。适应症 : (1)宫颈涂片细胞学诊断为 AS2 CUS 和 CIN Ⅰ,需要观察追随者 ,同时又合并肉眼观 察可见宫颈糜烂面积较大 (中度、重度) ,较深 (颗粒 型、乳头型) 者 ; (2) 宫颈涂片细胞学诊断为 ASCUS 或 CIN Ⅰ,同时合并 HPV 感染者。作用原理 :常用 制冷物为液氮或 CO2 ,将其装入冷冻治疗机中快速 产生超低温 ( - 65 ℃～ - 98 ℃) ,根据病变范围选用 不同的冷冻头 ,冷冻头紧贴病变部位 ,并全部覆盖 病灶。冷冻时间根据病变深度 ,控制在 2 - 3 min , 分 1 - 2 次进行。随超低温的出现 ,组织周边冻结 出现白色环 ,约 4 mm - 5 mm 厚度冰球 ,自然复温后 冷冻器离开宫颈。病变组织冻结、坏死 ,术后 1 - 2 天阴道大量排液 ,伴血性分泌物 ,1 - 2 周局部结 痂、脱落。优点是使用方便、迅速、无疼痛感、出血 少、无术后宫颈管狭窄和疤痕化 ;缺点是术后组织 坏死过程排液多 ,愈合时间相对较长。 2. 4 　激光术 (laser surgery) 　包括激光汽化 (laser vaporization)和激光锥切 (laser conization) 两种方法。 利用激光对生物组织的热效应、光化学效应及压力 效应 ,产生凝固性坏死 ,破坏病变细胞。治疗时采 用的触媒常为 C02 ,但也有采用 Nd2YAG。适应症 : (1)宫颈涂片细胞学诊断为 ASCUS 或 CIN Ⅰ2Ⅱ,组 织病理明确诊断无癌细胞存在者 ; (2) 宫颈涂片细 胞学诊断未见异常或炎症 ,但肉眼观察可见宫颈糜 烂面积较大 (中度、重度) ,较深 (颗粒型、乳头型) 者 ; (3) 宫颈管病变范围如果达到宫颈管内 3 - 5 mm ,不宜使用 ; (4) 宫颈病变扩展到外口的边缘或 宫颈病变宽度 > 25 mm 者 ,不宜使用。一次治愈率 为 91. 9 % - 95 %不等 ,二次治愈率为 97. 3 % - 100 %不等。轻度成功率较高 ,中、重度稍低。Hig2 gin 等[10 ]报道激光汽化治疗失败的病例 70 %以上 , 为 CIN Ⅲ或宫颈有 3 个以上象限部位受累患者 ,对 于这样患者不宜选用激光汽化治疗。优点是使用 方便 ,治疗后无结痂 ,不影响生育 ;其汽化作用使此 方法能在阴道镜下对大病灶进行精确的切除 ,减少 盲切 ,效果理想 ,愈合时间与其他方法相同 (3 - 4 周) 。缺点是花费较高 ;操作时烟雾较大 ;操作者需 保护眼睛 ;操作过程中因有疼痛感 ,所以需作宫颈 穹窿处局部麻醉 ,技术操作要求较高 ,需要后 才可掌握 ,组织碳化程度 > 30 % ,影响病理诊断 ,尤 其是对微小浸润癌的诊断 ,极易漏诊。因此 ,近年 来 CIN Ⅲ级患者已很少采用激光锥切治疗 ,而改用 冷刀锥切 (cold knife conization ,CKC) 或环形电切锥 切治疗 ( loop electrosurgical excision procedure cone , LEEP Cone) 。 2. 5 　微波术 (microwave coagulation) 　是一种高频 电磁波聚焦辐射作用 ,当微波电极触压局部病变组 织时 ,即在瞬间产生很小范围的高热而达到凝固的 目的。适应症 :宫颈涂片细胞学诊断为 ASCUS 和 CIN1 ,需要观察追随者 ,同时又合并肉眼观察有宫 颈糜烂面积较大 (中度、重度) ,较深 (颗粒型、乳头 型)者。采用微波治疗 CIN Ⅰ和 Ⅱ疗效较高 ,一次 治愈率可达 97. 7 % ,且止血效果好 ,并发症少 ,治疗 深 ,创面光滑 ,病变易于清除彻底 ,愈合时间较 短[11 ] 。缺点是因有辐射作用 ,操作者和被治疗者 均应加强防护。 3 　手术治疗 3. 1 　宫颈锥切术 　包括高频电波刀电圈切除术 (loop electrosurgical excision procedure ,LEEP) 、冷刀宫 颈锥切术 (cold2knife conization ,CKC)和激光锥切术。 资料显示 ,使用冷刀 (CKC) 、激光和 LEEP 对 CIN Ⅲ 患者进行锥切治疗 ,总体治愈率和复发率无明显差 异。CKC 治疗有效率达 90 % - 99. 6 %不等 ,术后 CIN 复发率与随诊时间长短、锥切标本边缘是否阴 性等有关。CKC术后边缘阴性者复发率仅 0. 3 % , 而边缘阳性者复发率可达 22 %[12 ] 。 3. 1. 1 　高频电波刀电圈切除术 (loop electrosurgical excision procedure ,LEEP) 　LEEP 术是 1981 年法国 Cartier 首次报道的 ,20 世纪 90 年代开始广泛应用 , 它通过圆形电极切除宫颈组织 ,方形和三角形电极 切除宫颈管组织 ,效果满意[13 - 14 ] 。LEEP 术的另一 个提法为大环状宫颈移行带切除术 (large loop exci2 sion of the transformation zone2conization ,LLETZ) 。高 频电波刀的原理 : ELLWANSURGITRON F. F. P. F 高 频电波刀是由电极尖端产生 3. 8 MHz 的超高频电 波 ,在接触身体组织瞬间 ,由组织本身产生阻抗 ,吸 收此电波产生高热 ,来完成各种切割止血等手术目 的。优点 : (1) 可以达到传统电刀达不到的非常精 细的手术效果 ; (2)很少发生传统电刀的组织拉扯、 碳化的现象 ;约 2Π3 的病人可以得到不影响病理检 查的完好的组织标本 ,对临近组织伤害小 ; (3) 疼痛 减少 ,留下疤痕的机会小 ,并发症少 (出血和感染) ; (4)没有电流通过身体的危险 ; (5) 电极板不需涂电 ·974·实用肿瘤学杂志　2007 年第 21 卷第 5 期总第 91 期 极膏 ,不会有灼伤的危险 ; (6) 轻巧方便 ,携带容易 , 维修简单。缺点如切除标本进行组织学检查时不 易进行定位 ,热损伤可能会影响标本边缘组织的病 理检查等。LEEP 作为诊断方法的指征 : (1) 细胞学 为意义不明确的不典型鳞状细胞 (ASCUS) 或不典 型腺细胞 (AGC) ,阴道镜检查无明显异常者 ; (2) 细 胞学或阴道镜检查怀疑高度鳞状上皮内病变 (HSIL) ; (3) 阴道镜检查不满意 ,细胞学异常者。 LEEP 作为治疗的指征 : (1) 阴道镜和活检证实的 CIN Ⅰ级呈持续状态 ,无随诊条件 ; (2) CIN Ⅰ级伴 高危型 HPV 感染者 ; (3) CIN Ⅱ级患者 ; (4) 部分 CIN Ⅲ级中的重度不典型增生者 ,但不包括原位癌。 LEEP术治疗存在的问题是切除过多组织 ,为慎重 起见 ,对 ≥CIN 者行锥切术 ;对 ASC和 CIN Ⅰ者行活 检术[15 ] 。对于 CIN 合并妊娠、免疫缺陷性疾病、宫 颈解剖结构异常、阴道炎症等均不适合行 LEEP 治 疗。手术范围 :对于 CIN Ⅱ- Ⅲ或原位癌 ,根据文 献报道病变直径 ≤2. 5 cm 应采用冷刀 (手术刀) 锥 切 ;病变直径 > 2. 5 cm 采用 LEEP 锥切 ,锥切的范 围应超过正常组织 1 mm。中日友好医院的临床观 察[15 ] ,提出LEEP 锥切宫颈的深度为 7 mm ,宫颈管 深度为 15 mm。对于LEEP 术行 CIN Ⅰ和 ASC 患者 的活检时 ,宫颈深度 4 mm ,颈管深度 4 mm 既可达 到诊断和治疗作用 ,又避免切除过多组织。手术效 果 :LEEP 治疗鳞状上皮内病变 ( SIL) 的成功率达 91 % - 98 % , 治疗 CIN 的治愈率为 89. 4 % - 93. 3 % ,一次 LEEP 术后 CIN 复发率为 3. 4 % - 9. 0 %[16 ] 。效果和手术范围 ,病变的分级有关。边 缘阴性说明手术成功 ,但不意味着病变不复发 ,而 边缘阳性说明手术不满意 ,但也不意味着病变持续 存在 ,因此 ,术后随诊 ,并定期进行细胞学检查是很 重要的。 3. 1. 2 　冷刀宫颈锥切术 (cold knife conization ,CKC) 　传统锥切即冷刀锥切也就是手术刀切除 ,是最经 典的治疗手段。1834 年 Lisfranc 首次报道的 ,我国 20 世纪 50 年代开始使用。适应证 : (1) 原位癌 :对 年轻要求生育的原位癌 ,不要用LEEP 术 ,而要选择 冷刀锥切。完成生育后 ,仍要严密随诊 ; (2) 可疑浸 润癌 :有报道认为可疑浸润癌为冷刀锥切的禁忌 证 ,但在初诊为 CIN 并可疑浸润癌的情况下 ,冷刀 锥切可起诊断作用。手术范围 :以碘不着色区为参 考 ,一般锥形底宽 2 cm - 3 cm ,锥高 2. 5 cm 左右 ,注 意不要超过子宫颈内口。 3. 2 　全子宫切除术 　传统的观点认为 ,子宫切除 术是治疗 CIN Ⅲ和宫颈原位癌的常用方法。但近 年的研究则表明子宫切除术治疗 CIN Ⅲ和宫颈原 位癌存在过度治疗的问题 ,而宫颈锥切手术是较为 合理的治疗选择。Kang 等[17 ] 对 101 例仅进行 LLE2 TZ治疗 ,279 例LLETZ后随之进行全子宫切除 CIN DI患者进行对比研究 ,结果证明 LLETZ 和子宫全 切治愈率无明显差异。针对原位癌 , Kolstad 等报对 238 例接受子官切除患者进行了 5 - 25 年的追踪 , 结果原位癌复发率为 1. 2 % (3Π238) ,发展为侵润癌 的患者为 2. 1 % (5Π238) ,与单用锥切治疗相比较 , 差异亦无统计学意义。因此 ,目前的观点认为 ,在 宫颈上皮内瘤变治疗中 ,子宫切除术仅适用于 : (1) 已无生育要求的中老年 CIN 皿级患者 ; (2) 已无生 育要求的 CIN Ⅲ级患者同时合并有子宫肌瘤、子宫 脱垂等良性疾病 ; (3) 宫颈原位腺癌 ; (4) 镜下早期 浸润癌 ; (5)已完成生育的 CIN Ⅲ级患者 ,宫颈锥切 的标本中切缘未尽者[1 ] 。 3 　放射治疗 凡有手术禁忌证或拒绝手术的原位癌患者 ,采 用放射治疗 ,单纯腔内放疗即可 ,对累及阴道较广 的原位癌更为适宜。因原位癌属上皮内癌 ,无淋巴 结转移 ,故不需行盆腔体外照射 ,腔内照射剂量 :参 照点 A 点剂量为常规腔内 A 点剂量的 2Π3 ,每周 1 次 ,每次 6 Gy - 7 Gy ,全程共 4 - 5 次 ,若阴道波及较 多 ,加用阴道塞子治疗。 CIN 治疗应遵循个体化原则。选取治疗方法 时应考虑 CIN 级别、病变范围、患者年龄、生育愿 望、健康状况和医疗条件、技术水平等因素。以避 免治疗不足和治疗过度。在 CIN Ⅰ的患者中 ,65 % 的病变可以自行消退 ;20 %的病变持续存在 ,保持 不变 ;15 %的病变继续发展。因此 ,对 CIN Ⅰ患者需 给予物理治疗。对无明显病灶且有条件随诊者 ,可 先按炎症处理 ,定期检查 ,严密监测。对 CIN Ⅰ患 者应进行物理治疗 ,如电凝、冷冻、激光等 ,这些治 疗各有其优缺点 ,但有效性比较 ,差异无显著性。 他们的共同缺点是不能保留组织标本。LEEP 也可 以用于 CIN Ⅰ的治疗 ,效果同前 ,但能够保留组织 标本行病理检查。CIN Ⅲ本身包括重度不典型增生 和原位癌 ,故多主张子宫全切除术。年轻、希望生 育的患者可行宫颈锥切术 ,术后密切随诊。亚临床 HPV 感染可用药物治疗 ,但如果是 HPV216 ,HPV218 型 ,或合并 CIN ,或病变范围较大 ,或无随诊条件 , 则应行物理治疗或LEEP。任何级别的 CIN ,与任何 手段治疗后 ,均应进行细胞学检查随诊 ,特别注意 高危人群 ,随诊应在 10 年以上[18 ] 。 (下转 485 页) ·084· 实用肿瘤学杂志　2007 年第 21 卷第 5 期总第 91 期 7 　Yamauchi Y,Hongo S ,Ohashi T ,et al . 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