白癜风病因的研究进展

、堂圄壁墨鏖壁墒盘查塑堕垩8旦盟!!鲞茔璺塑 17AmnoS，郎ishinmM，Ki刨imaY．Phos一 曲midylinositol—specific一止啪p}10lipa眦C cleavesumkizroseplasmincgenactivatorire— t1|eptorfromlhecellsurfaceandleMstoida— bill(1nofperuphigus—I{；Ginducedacan一 白癜风病因的研究进展 李明综述张学军杨森审校 tholysisinDJM一1cells，aFqllarlIoL!Scell carinonmline．CllnExpDemratol2001：26： 289—295 8'fiffanoMA，BaroniA．BuomminoE，mal Detectionofherpes'iresDNAinperipheral 363 blo,xlmononuelearcellsa肼1skinlesionsaf patientswithpemphigltsbypolⅥneraseclmiit reaction．BrJ1)ermatol1999；141：1033— 1039 (收稿：2003—0108) 摘要 白癜风是一种常见的获得性色素脱失性疾病，可能是由于遗传素质和环境因素联合作用所 致的一种皮肤病，，白癜风与mA等位基因的关系尤为密切，而且免疫系统中T、B细胞、细胞因子在白 癜风形成与发展中也起了非常重要的作用。本文就近几年白癜风发病遗传、免疫以及神经等方面的病 固作一阐述。 关键词白癜风病因学 门癜风是一种常见的状得性色索脱失 |生疾病。目前，白癜风发病详细机制尚不 清楚，国内外大-匡}研究明，该病发病可能 与遗传、免疫、神经等方面有关。 1遗传学 11遗传流行病学统计资料品示，白癜 风发病有家族聚集现象。Lerner认为该病 为常染色体显性遗传，Nath等认为是非经 典的孟德尔遗传，估计泼病发病涉及三个 隐性纯合子基因位点。Majtalder等认为该 病的发病可能是四个不连锁等位基因联合 作用所致，通过美国160例先证者调查分 析，发现有家族聚集倾向，20％先证者有一 个或一个以上一级亲属也同时患有该病， 同时也发现白癜风患者的后代，也有高度 发病危险性。Kim等1对韩国1030例白癜 风患者调查中发现，120例患者有家族史， 其中5f蒯患者至少是一缓亲属也患自瘕 风．在1755例亲属中，包括一‘船亲属、二级 亲属和三级亲属发病率为(8．0±06)％， 研究表明白癜风町能为多基因遗传。Han． da等2对印度1436例白癜风患者进行调查 发现166例(11．5％)具有家族史。以上资 料显示遗传因素在门癜风的发生中起着重 要作用。 1．2白癜风与HLA的关系HLA复合体 是迄今所知几樊多态性最丰富的遗传系 统，定位于6#1．31区，足一个由一系列紧 密连锁的摹冈座位所组成的具有高度多态 性的遗传复合体，它是免疫功能相关基因 虽集中、摄多的一个区域，128个功能基周 作暂单位：安徽医科人学皮肤病研究所，合肥 23∞∞ 中398％基因产物均具有免疫功能，同时 它也是与疾病关联最为密切的一个区域。 至于HLA与白癜风是否存在关联，lletomaz 等曾研究了70例患者和341例正常对照， 结粜显永I-ILA—A13与白癜风存在高度关 联。很多学者也曾研究了HLA—I、11、111 类基因与白癜风的关系。Zamani等3发现 Ilia—DRB4*0101等位摹因与白癜风存在 X联}Pc=0．0016，Pdt=221)，／／LA—DoBl *0303也与自癜风存在关联(Y2=7．36，P =0(xJ6)，HIA—DRB4*010I／0101基因型 的携带者有3．58％发生白癜风的危险性。 Buc发现HLA—I)RBI*0701、眦一DoBl *0201、HIA—DPBI。1601同正常对照相 比出现的频率明显升荐酽。此外，在不同种 族中发现了不同的HLA—I、II、III等位基 因与白癜风存在一定的相关性。 1．3其它候选基埘小服相关转录因子 (皿m帅t}laI【Iia—associatedtrar∽fiptionfac— tor，MaTe)是一个包含亮氨酸拉链的螺旋 一襻一螺旋结构的转录因子，基因座定位 人染色体3p12一p141，人类M1TF基因在 黑素细胞的发展和生存中担任一个枢纽作 用。小鼠的JIli基因发生大量突变以后，会 导致小鼠眼、耳和毛皮色素的缺失，小鼠 而位点的mivit／vit的突变会发生与人类白 癜风类似的皮损，所以有学者把人类册 作为白癜风发病的一个候选基因。但 Tripathi等5研究了家旗性白癜风MI'IV位 点，结果表明M1TF不参与家族性白癜风患 病。Alldanteeb等6研究白癜风同时伴发桥 本甲状腺炎患者，进行全基因扫描，把自身 免疫易感基因位点定位于It,31．3一曲2．2， 该位点也许是白癜风发病候选基因。 2免疫机制 2I体液免疫 自癜风患者大多数』缸清 中发现了有针对MC表面抗原特异抗体。 Kawakami等研究表明，MC特异蛋白质抗原 有四种：T细胞识别的黑索瘤抗原1(MART 一1)、印100、酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白 一I(TI冲一1)，机体对自身的抗原产啦免 疫，通过免疫复台物而产生补体和抗体介 导的细胞毒作用，导致^帕破坏。有研究 表明80％白癜风患者外周血中存在抗MC 抗体．分子量为40～45Kd、75Kd和帅Kd。 在局限陛和泛发性的白癜风患者中也发现 了抗酪氨酸酶抗体，但Xie等7最近研究发 现白癜风抗体并不直接针对酪氨酸酶。 Amllson和Hashimoto等研究发现在活动期 的患者体内存在抗MC的敏感性特异性的 irA抗体，而另外学者发现在白癜风患哲的 血清中存在抗色素抗雄酾i、蝻G2和}档。 在体外的实验中，通过免疫复台物而产生 的补体和抗体介导的细胞毒作用，破坏 MC，提示了白癜风发展的一个直接机制。 22细胞免疫尽管白癜风皮损中炎性 细胞浸润较稀疏，但早期活动性皮损的周 边炎性细胞浸润较明显．说明细胞免疫参 与白癜风发病。近年来，随着MC细胞性 的生物学和免疫学功能的发现，人们歼始 关泞自癜风的细胞免疫现象，即出体内T1 淋巴细胞发挥特异性免疫效应所致的破坏 或损伤。Soubiran等研究发现稳定期i_：=|癜 风患者及其一级亲属外周血中CIM+r细 胞数量的增加，CIM+T／CD8⋯1的比值增 高．而Gl'ir／le$和llalder等却发现CIM+T细 胞数量减少，CIM+T／CI)8+1l的比值降低。 利用T细胞抗体对活动期白癜风患者进行 万方数据 组织活检发现皮损中CD4+T／CI)8+T的比 值降低。而在进展期患者NK细胞和lAK 细胞jli常。Palermo等8发现患者血液中存 在针对Me[an—AIMARTI、酪氨酸酶和特异 性细胞毒性T细胞反应，在所有患者中发 现循环黑素细胞特异的CD8+T细胞以高 频率f|1现，这肚细胞在体外具有破坏黑素 细胞能力，而EL也有归巢能力，结果证实细 胞免疫在n癜风的发病机制巾起着一定的 作崩。M甜，啪m讨等”研究了34例非节段 型白癜风患者，应用流式细胞记数和单克 隆抗C1)4、C,D8、ClY20、CD25、CD45RA以及 Ilia—DR抗体对T细胞进行记数，结果发 现CIT25和}ⅡA—DR在白癜风患者中显著 升高，表明T细胞参与自癜胤发病。最近， Mahmound等⋯发现非节段型的白癜风患者 外周lfllT淋巴细胞的数量减少，但记忆性 T细胞和CD4+CD45RO+T细胞所J’的百 分比增加，NK细胞和幼稚T细胞百分比降 低，严重病例的CD3+HLA-DR+、CD4+ CD45RO’T细胞和NK细胞的数目低于轻 症状的患者，表明T细胞的活化同白癜风 的发病有关。另外，在体内如果T细胞过 度表达Ib2受体，可使T细胞活化．破坏黑 索细胞，导致发病。血清中可溶性IL-2受 体(slL-2R)能够控制体内的免疫反应，显示 同一些T细胞介导的免疫性疾病相关。 Yeo等“研究发现自癜风患者血清中slL- 2R浓度高于正常人。根据临床类型分析， 局限型的白癜风患者m清中slL-2R浓度昆 著高于其它类型的患者。在进展期和非进 展期无显著差异，按性别和年龄分级slD 2R在m清中的浓度电无显著差异。1年病 程的患者dlr2R在血清中浓度显著高于1 年“1．患者一[：述结果表明sIL-2R对rr细 胞激活参与白癜风发病，血清sll，2R可以 作为急性朋白癜风的一个免疫学标记。 Caixia等”也发现泛发型和局限型白擞风 患者sID2R水平高于正常对照，但节段型 和正常八元差别，进展崩高于稳定期，对于 同·患菁皮损组织液的slL-2R水平高于非 皮损处．．证明slL-2R表达与白癜风的发病 有一定的相关性。 23细胞因子越来越多研究发现在白 癜风发乍和发展过程中有很多细胞因子参 与。Yu等13利用绑胞因子作为外周血单核 细胞功能标记，比较进展期患者和正常人 的单核细胞七纯化的IgG和植物血凝素 (PHA)的作用。结果显小：(1)患者外周血 IL-6和11，8显著提高；(2)PRA和来自患者 纯化I一，和iL常人的l如诱导IL-6生成， 旧时减少患者粒细胞巨嘴细胞集落刺激因 ClfitlaJLeprSkinDis．一A蜡!!蟹!!i垲L堕』 子(GM-CSF)、TNb：e、IFN-p的释放；(3)抗 I酊诱导产生Ⅱ厂l口和IFN-7高于止常对照 组I如。1I，6能提高黑素细胞表达ICAM-I， 以提高黑索细胞和淋巴细胞的粘附，从而 导致黑素细胞破坏。GM-CSF的减少可使 黑索细胞增生减慢，导致自癜风恢复延迟。 抗MCls-G刺激]L-I口和IFN一7牛成，提示抗 MCl$在黑素细胞破坏中起‘定作用。 MC和角质形成细胞在功能上有一些相近 的关系，角质形成细胞来源的细胞因子对 黑素细胞生存和活性起着一定作用。Mot— e眦等“对15例进展期非节段性白癜风患 者的皮损、皮损周边和无皮损部位以及5 例正常人的皮肤进行检验。结果发现白癜 风患者的GM-CSF、bFC,F，s凹表达降低，而 IL-6和TNF-a呈高表达。提示表皮墩环境 的细胞因子参与自癜风的发病。 3神经机制 神经园予在白癜风发病中也起到很重 要作用。Cuccki等”应用高效液相色谱法 和电化学探测器测量正常人和不同时期白 癜风患者il『L浆发现所有患者的去甲肾上腺 素(瓶)、肾L腺素(F)、去甲变肾上腙索 (NMN)、高香草酸(HVA)和5一羟基吲哚乙 酸(5一H【蛆)的水平都显著高于对照组，活 动期患者的NE、NMN、3-甲氧一}羟基苯乙 二醇(姗毗)和HVA高于其稳定期水平。 按年龄和白癜风类型分组，以上指标尤显 著差异。精神刺激可导致单胺能系统的活 性提高，从而导致仁述指标的提高，提示自 癜风的发病与神经系统有关。Wu等”应 用多普勒激光流速计和电离于，≯法对节段 型和非节段型白癜风患者皮肤微循环进行 测量发现节段型患者皮损侧血液的流速是 其对侧的4倍，而非节段型提高I．4～1．5 倍。另外皮损中a和口肾上腺素受体的反 应在节段犁患者中也显著提高，而血液中 儿茶酚胺和肾上腺紊能受体的浓度没有改 变，这提示交感神经功能的障碍对节段型 白癜风发病起一定作用。 B_内啡肽是一种中枢神经递质，对于 其作用机制目前尚不十分清楚。Calxia 等”测定了40例白癜风患者血浆中阻内啡 肽和33例患者组织液以及尤白癜风的皮 肤中p内啡肽的水平。发现所有患者血浆 的p内啡肽都显著高于正常对照组，在局 限型和节段型的组织液中辟内啡肽水平也 显著高于没有累及的皮肤，在泛发型的患 者中p内啡肽水平累驶和不累及皮肤组织 液中p内啡肽水平都提高。说明p内啡肽 有可能参与白癜风发病。 除了上述原因外，有学者认为自癜风 患者与MC的嗣亡有关．其凋亡的详细机 制尚不清楚。，同时一些环境因素如：外伤、 暴晒、精神紧张、挑食、失眠等都可以诱发 和加重该病。 综卜所述，自癜风发病是多因素的，其 发病详细机制尚不完全清楚，对丁二其发病 机制以及致病基因还需要进一步研究。 参考文献 1KimSM．ChungHS．HarmSK．1h1genetics ofvltiligninkoreanpatient目|ntjl舢tol 1998：37：9嘴一910 2HandaS，KaurI Viti|igo：cIi毗d6T尚n》 in1463patientsJDermtol1999；26：653一 鲫． 3ZamemiM，SpaepenM，甜Ⅲss，eta1． ta,妇geandassociation,ffm．^class11g-ms withvltiligoinaDutchpopulation．BrJ Der- rrmtol2∞1：145：90—94 4BueM，FazekasovaH．CechovaE，etal 0cc毗re龇rates面HLA—I)RBl．FILA— DQBI．andHLA—DPBIallelesinpatienls sufferingfromv／ti|igoEurJDemaato|1998； 8：13—15． 57RipathiPK，Fiandei目DJ，YoungTL，etal Microphttmlmla-sssociatedtr,mscriD【ionfactor (M丌F)locuslackslinkagetohumanvitiligo orosteoptrosis：ⅫevaluationP@nen!Cell Res1999；12：187～192 6AIkhateebA，StetkerGL，OldW．ela1． Mappingofa13．autoirrlnmnitysusceptibilityIo一 (·∞(AIsL)tochromasomell】3l3一p323 HumMolGenet2002：】l：(；f；1—667 7ⅪeZ，Chef．D，Ji∞D，dal Vitiligoar酊- bodif{,aqarenotdireeledtopcTosinase．Arch Dermatol1999；135：4／7—422． 8Palea'rm,B，CampatlelliR．GarbelliS，elal， SDec击ce)“totoxicT lymphocytemsptnl,ses againstMelan—A，M^RTl．tyrosina．,mand gpl00invitiligobytheumofmajorhishxm— patibilityeomplex／peptidetetramers：I]lerole ofcellularimmunityinthectiopathogegeslsof vitillgo．JInvestDf洲蛳l2。0l；117：326— 332． 9MalnnoudF．AbulH，al—SahhQ，eta1． 嘶曲e—T—cell“jⅢTonjnⅫl一嘴 mentalvitiligo．JDel_Inatol1998；25：637— 640 10MahmoudF，Al!llIIH．HainesD，etal De— cre&qedtotaltlUrlI}xfSofp甜I】}*mlbk：od IymphocyteswithelevatedpeH。en协g鹧of (明+C1M5RO+andCD4+㈣+0fT— 万方数据 生盥二咝壁堕避塞塑婴主!旦筻j!鲞苤!塑 helwrcallsini／Dn—sC∞erttalvitiligo．J 1)ermatol2()02：29：6873． 11"yrex'UC，YⅢⅧYS，ParkKB，eta1．SeⅢm concentrationofthesolubleinterleukine一2 FCCCptorinvifiligolYalientsJ 1)ermatolSei 1999：19：182一188 12CaiYia+n№m删nnXlranf J*：vels(订 目一L山leInletleukin一2r(x!eptorⅡlthesela allllskirl tis*uefluidsofpatients埘thvitili一 鼬JI=l(mnatolScI1999；2I：59—62． 13YuHS，ChangKI．，YuCL．etal Alter一 皮肤炭疽 杨宝琦编译于长平审校 atiOilinll，6．1L一8．GM一(：S}．胁一 mpha，andI州一"mlareleasebyperiph— eralmononudearcellsinpatientsⅧthactive x4tiligoJInvest[kPrmatol1997；108：527— 529 14MorettiS SpallamaniA．AIrm吣L，eta／ Newinsi{；fleintothepathoger：e,sis0fvitiligJ： imbalanceofepidermalevtokilmsatsiteof lesionPi铲lent咖R§2002；15：87—92 15Cucchi眦．FrattiniP．SantagostinoG，et at Highern【asmacalechelamineandmetab— olitelevelsinIheearl),phaseofnonsegental vitiligoPigment翻1Rm2000；13：28—32 6WuCs．YutkS．ClmrlgHR．el—Cutmle— Oilsbloodt100[1口删andadrenceeptot陀一 spIlraeincreaseinsegmental—typevitiligo lesionJD^,nnatolSej2(IX】；23：53—62 7CLdxiaT．DarningZ．Xiic*dlrlL fevelsolbe— ta—endorphinintileplasmamldskintissue fluidsofpatients、,Sthvitiligo．JIkmlato[scl 200l；26：62—66 (收稿：200209 30) 摘要蛊疽是人畜共患的急性传染嫡。皮肤炭疽是炭疽中最常见的一种类型。．将炭疽杆菌作为生 物武器可导致炭疽流行，深入了解和掌握炭疽的相关知识极为重要，本文叙述了皮肤炭疽的病原学、流 行病学、发病机制、临床表现、诊断和治疗等方面的研究进展。 关键词嶷疽研究进展 炭疽胜山炭疽杆蒲t3I起的可危及生命 的传染病，主要由动物传播至人类。根据 感染途径和临床表现，炭痛叮分为皮肤炭 疽、吸人性炭疽和胃肠道炭疽，其中皮肤炭 疽昂为常见。、目自“炭疽_E耍在局部地区流 行，近年米炭疽杼茁曾作为牛物武器用于 恐怖袭击导致发疽局域性暴发．幽此临床 医‘卜认识这种传染病显得极其重要。 1病原学 炭疽杆煎平均大小勾1itm×4lua．足 需氧或兼性厌氧的革、÷氏阳性杆菌。炭疽 杆菌以生长状态和芽孢形式存在，当外界 环境发生变化如ptl值、温度、氧含量改变 等，生长状态的炭疽杆菌就会转化为芽抱。 炭疽杆菌的两种生存状态显著不同，生长 状态的炭疽扦蔺是卡1菌类中最脆弱的一 种，极易被杀死；析芽孢对温度、pIl值、辐 射、消毒剂聃杀芽孢剂等非常不敏感，炭疽 杆菌在芽抱状态下可存活60年以上。 炭疽杆菌可通过污染的上壤、动物及 动物产品传播到人，而_在人与人之问传播 罕见。现在人类暴露于技疽危险中的最大 口r能是生物战争，炭疽杆菌的芽孢通过分 散装置被传递到11标人群口r引起炭疽暴 发。， 2流行病学 作昔单{青：山尔宵皮肤病性病防治研究所，济南， 250ll盟 目前世界范围内炭疽病例总数正在逐 渐减少．但仍在些地医流行，主要有非洲 的亚萨赫勒地区、亚洲、南部欧洲和澳洲的 一螳地选。西半球的加拿大、美吲的少数 几个州有炭疽病例散发存存．巾美洲、南美 洲的一雌国家也有部分病例。在阿离汗、 伊朗、上耳肆、西非和西砸等地炭疽发病率 不崮定，呈掸性变化。 3发病机制 炭疽杆菌的致病性在于其多肽D一谷 氨酸荚膜及其产生的三种外毒素：保护抗 原(PA)、致病因子(LF)和水肿因子(EF)。 炭疽杆菌英膜旱酸性，可使之逃避宿主免 疫细胞的吞噬作用，i种外毒素共同作用 对宿主广生破坏性影响。炭痛杆菌外毒素 是弓I起炭疽发病和患者死亡的致病成分。 当PA结台到宿主的靶细胞后，部分 被靶细胞表面的蛋白酶裂解，从而暴露出 因子结合点，此时协和EF与浚点竞争结 合，形成Ⅱ一PA或Ⅱ’一I；，A复合物，该复 合物随后被春噬进靶细胞。PA一因子复 合物被释放到胞液中后，该复合物就丌始 在宿主细胞内大肆破坏。在受感染的细胞 中，Ⅱ通过其酶的作用形成环腺苷酸，导 敛细胞水肿，抑制细胞牛长；EF破坏中性 粒细胞的功能，使患者丧失对炭疽杆菌的 免疫血答能力。工F是一种特异的肽链内 EU酶，可以分裂多数具有有丝分裂原活性 的蛋白酶激酶的氨基末端．从而破坏这些 酶并导致吞噬PA—LF复合物的细胞死 亡。在鼠模型实验中，当凼了复合物被吞 噬后，破坏吞噬细胞并使之在死亡时一血‘卜 大量的白细胞介素一l和肿瘤坏死洲于， 这是炭疽患者产牛中毒性休克的机制．，血 管内皮细胞对这屿埘f复台物同样易感， 所有受到感染的血管和淋巴管都要受到损 害，叮敏_Ⅱ|j管破裂出血；还百丁使网状内皮系 统过滤炭疽杆菌的能力踺失，从而导数脓 蘸血症。 4临床表现 炭疽=：￡要有三种临床类型，即皮肤炭 疽、胃肠道炭疽和Ⅱ厦人性炭疽，全世粹约 95％的炭疽病例是皮肤炭疽。近80％慢肤 炭疽患者的症状在发病后几周内f：=f行消 除，尤任何井发疗；10％～20％皮肤炭疽患 者如果不接受治疗病情会非常严霄壶∈至死 亡，治疗者中死亡率小于1％。， 皮肤炭疽只要少鼍芽孢就能敛府，向 吸人性炭疽必须有8000～10003叶、以I芽 孢吸人才能发病。炭疽杆菌芽孢从皮肤破 损处进人人体，潜伏期为9小时～8圳，、r 均2—7天。最初表现为小的尤痛性红斑， 经48～72小时后发展为丘疹，在随后的24 —48小时内，损害周围出现多彤性水疱和 水肿，渗出液中可培养出炭疽杆菌。除非 有双重感染，此叫损害部位一般不出现疼 痛和化瞰。发生在面、颈、胸部的水肿I叮引 起摩息甚至死亡。皮损区域的引流淋巴结 万方数据