白癜风的药物治疗

1198 中国美容医学2006年 1O月第 15卷第 10期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine．Oct．2006．Vo1．15．No．10 ·讲座· 白癜风的药物治疗 樊建勇，杨慧兰，刘仲荣 (广州军区广州总医院皮肤科 广东 广州 51 001 O) 白癜风是一种常见的后天性色素脱失性皮肤粘膜病，国 内人群患病率 0．1％~2％。有色人种的发病率高于白色人种， 男女发病无显著差异，任何年龄皆可发生。目前病因还不完全 清楚，有自身免疫学说、遗传学说、黑素细胞 自毁学说以及角 质形成细胞功能异常、酪氨酸与铜离子相对缺乏等多种学说。 由于病因不明，目前的治疗均为对症处理，常用的方法有饮食 疗法、心理治疗、局部外用药物治疗、PUVA治疗、中草药、表 皮移植、窄波 UVB(31lnm)疗法、准分子激光疗法、自体黑素 细胞移植以及伪装、脱色等。本文主要介绍药物疗法。 1 糖皮质类固醇激素 糖皮质类固醇激素治疗白癜风的作用机理 目前尚不清 楚，但 白癜风的发病机理与免疫反应有关，应用糖皮质类固 醇激素有可能增 强对黑素细胞 的保护 ，抑制 黑素细胞 mA．DR抗原引发的免疫细胞浸润和炎症介质的释放，阻抑 病情的发展，激活黑素细胞，使色素再生。可分为局部外用、 常规剂量口服、小剂量冲击疗法以及皮质类固醇激素皮损内 注射四种疗法。对泛发性、进展期白癜风皮损可系统应用糖 皮质类固醇激素，如泼尼松龙 30mg／次，1次／天，持续数 月。对局限性、早期损害或 10岁以下儿童，可局部应用糖皮 质类固醇激素制剂，如地塞米松软膏、肤轻松软膏、氢化考的 松软膏、哈西奈德软膏、醋酸 曲安奈德一尿素软膏、恩肤霜 等。小剂量冲击疗法可采用倍他米松隔天中餐后单次 5mg 口服，连续 2～4个月，冲击疗法较其他给药方法不良反应 大，临床使用应持慎重态度。糖皮质类固醇激素皮损内局部 注射易导致皮损局部萎缩，现已较少使用。无论采用哪种疗 法，都应注意长期外用糖皮质类固醇激素引起的局部皮肤萎 缩、毛细血管扩张、痤疮、粉刺、毛囊炎、毳毛增粗、增多，甚至 经皮吸收导致全身性副作用的发生。间歇、交替用药有可能 减少、减轻上述的不良反应[1-2]。 2 补骨脂素 补骨脂素属于呋喃香豆素类，补骨脂素及其衍生物是光 毒物质，并不能直接产生黑素，可特异性吸收紫外线而产生光 生物学效应以达到治疗目的。目前认为该法治疗白癜风的机 理为：①增强皮肤对紫外线的效应，增加表皮黑素细胞的密 度，将还原黑素氧化成黑素，并促使其扩散；②通过皮肤炎症 反应破坏皮肤中的巯基化合物，激活酪氨酸酶的活性，使黑 素合成及转运增加，恢复色素；③刺激角质形成细胞释放促 黑素细胞生长因子，使表皮或毛囊中剩余的黑素细胞增殖； ④消除黑素细胞上白癜风相关抗体的表达，阻断对黑素细 通讯作者：杨慧兰，广州军区广州总医院皮肤科 胞的破坏[341。目前使用的有 8．甲氧基补骨脂素(8．MOP)和 4，5，8．三甲基补骨脂素(TMP)，8-MOP是从生长于地中海区 域的一种植物——大阿美中提取的，而 TMP则于 1960年由 人工合成。对皮损广泛的成人患者，一般采用内服法，服药后 进行长波紫外线照射；对皮损少的成人和儿童患者，局部外 用药后进行长波紫外线照射，以产生红斑为度。白癜风表皮 内黑素细胞完全消失，但毛囊外根鞘内无功能黑素细胞仍然 存在，其数量和分布与正常相近。白癜风恢复时，表皮内出现 新生有功能黑素细胞，毛囊外根鞘内无功能黑素细胞较正常 和白癜风时明显增多，而且出现了有功能黑素细胞。恢复过 程首先开始于毛囊中下部，药物可能刺激毛囊外根鞘内无功 能黑素细胞，使其分裂增殖，并沿毛囊外根鞘表面向上移行， 进入表皮。在其移行过程中，黑素细胞功能和形态逐渐成熟， 多巴反应由弱到强，分支增多延长。进入表皮后，黑素细胞以 毛囊孔为中心继续向周围扩展，形成临床上所见的毛囊孔性 色素小岛。由于本类外用药物刺激性较大，因此进行期白斑 忌用，以免由于诱发同形反应而使皮损扩大甚至泛发全身。 一 般适用于静止期和消退期的白癜风患者。毒副作用有食欲 减退、贫血、白细胞减少及中毒性肝损害。糖尿病、肝脏病和 对光敏感的疾病(如卟啉病、红斑狼疮等)患者禁用。此外，还 可导致眼损伤和皮肤癌，应注意眼睛的保护，避免强烈的紫 外线照射。 3 免疫调节剂 他克莫司又名 FK506，有强的免疫抑制作用，其作用机 理为：T淋巴细胞是他克莫司作用的主要靶细胞，他克莫司 是通过与胞内的 FK结合蛋白结合形成复合物，抑制 T细胞 活化基因的产生(对干扰素．V 和 IL-2等淋巴因子的mRNA 转录有抑制作用)，同时还抑制 IL-2受体的表达，进而抑制 细胞增殖的信号传导通道而抑制 T淋巴细胞的免疫活性，此 外他克莫司还能抑制多种炎症因子的释放。系统用药已较广 泛地应用于抑制人体器官移植后的免疫排斥反应，也在各种 自身免疫性疾病的治疗中取得了较好的效果。系统性用药治 疗皮肤病已经获得了一定的成功，但其严重的全身不良反应 限制了它的应用[51。近年来，随着其外用制剂的产生，拓展了 它在皮肤科应用的领域。一项外用 0．1％他克莫司和 0．05％ 丙酸氯倍他索软膏治疗白癜风患儿的随机双盲试验中显示， 经过 2个月的治疗，他克莫司和丙酸氯倍他索软膏的有效 率分别为 41-3％和 49．1％ ，而前者没有产生皮肤萎缩变薄、 毛细血管扩张的不良反应【6】。 其他常用的免疫调节剂类药物有左旋咪唑(每天 50mg， 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国美容医学 2006年 IO月第 l5卷第 lO期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine．Oct．2006．Vo1．15．No．10 1 199 每周连服 2天)、转移因子(连服 3～6个月)、多抗甲素(每天 10mg，连续服用 2个月)、异丙肌苷、环孢素 A和胸腺素等。 适用于治疗进展期或者进展缓慢的白癜风，与糖皮质类固醇 激素联合使用效果更好。 4 微量元素 白癜风患者处于 Zn、Cu、Se缺乏状态，而含有较正常高 的 Fe、Co、Cu、Zn、Se，分别是自由基清除剂超氧化物歧化酶、 谷胱甘肽过氧化物酶的活性中心成分，缺乏将使之活性降低， 患者易受自由基损伤。实验研究发现【 ，白癜风患者血清或白 斑组织内铜或铜蓝蛋白含量明显低于正常人。而铜含量的减 少直接影响酪氨酸酶的活性，使黑素合成受阻。因而，可用含 铜的药物治疗白癜风，如 0．5％硫酸铜溶液，成人 l0滴，放入 水或牛乳中饭后服用，每天 3次(儿童酌减)，疗程应持续数 月；或用 0．5％硫酸铜溶液在白斑区作电离子透入，每天 1 次；也有静脉注射硫酸铜溶液的尝试，但不宜轻易使用。患者 在日常生活中可多用些铜勺、铜壶等铜餐具。硫代硫酸金钠 (每周在白斑处皮内分点注射 1次，每次 lml，10次为一个疗 程。)治疗白癜风作用机理不详，可能是由于重金属与皮肤中 的巯基结合，赋予酪氨酸酶活性，促进黑素形成，或与金离子 在表皮中的沉着有关。该药仅适用于暴露部位的小面积白 斑，缺点是注射时的疼痛和注射后导致的局部皮肤萎缩 ，因 此经 7～8次注射后还不见新生的色素斑点时，应终止治疗。 5 脱 色疗法 适合于泛发性 白癜风患者，特别在暴露部位，将残存的 正常色素去除而达到肤色一致的效果。这类药物有氢醌、氢 醌单苯醚等。氢醌及其单苯醚可抑制酪氨酸酶活性。氢醌还 降低黑素体数量，改变黑素体结构，使其更容易降解并引起 黑素细胞的细胞器断裂、溶解。同在 白癜风治疗中常见到的 一 样，毛囊最后脱色，停止治疗后最先复色，所以在脱色素治 疗后，仍然需要 3个月一次的定期脱色治疗。常见不良反应 是局部接触性皮炎。 6 遮盖剂 化妆品和外用染料可遮盖脱色斑或斑片，特别是可见部 位损害如面、颈、手等。如二羟基丙酮，能与白癜风最表层皮 肤蛋白质氨基酸上的游离氨基结合，通过缩聚形成一种深于 白斑，类似正常皮肤颜色的蛋白黑素，均匀遮盖在 白斑皮肤 上。也可用新鲜核桃皮取汁外涂，但外用染料需不定期进行， 虽然无副作用，但不适合活动期白癜风和泛发性白癜风，其 最大的问题是要与肤色匹配嘲。 7 其他药物 7．1卡泊三醇：卡泊三醇是维生素 D，活性代谢产物 l，25一 (OH)2D，的类似物。生理病理研究表明，白癜风皮损区存在钙 平衡失调。黑素细胞上存在 l，25一(OH)2D，的受体已得到证 实，l，25一(OH)2D，在调节黑素合成方面起一定作用。l，25- (OH)2D 通过抑制 T淋巴细胞活性影响免疫系统，同时对树 突状细胞亦有明显作用，卡泊三醇可以降低朗格汉斯细胞的 抗原提呈功能。已发现 l，25一(OH)2D，能以剂量依赖的方式完 全阻滞粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和 IL．4诱导的单核细胞 向树突状细胞的分化，使分化的细胞具有巨噬细胞样表型P 。 同时黑素细胞的表达需要维生素 D，受体的参与，体外试验显 示维生素D，可加强酪氨酸酶的活性和黑素产量。局部单用卡 泊三醇霜是一种患者容易接受的治疗方法，Parsad等【ll】尝试应 用卡泊三醇治疗白癜风患者 21例，其中 l0例疗效显著。 7．2氮介：氮介治疗白癜风的机制可能是氮介在人体内形成 乙烯亚氨基，与巯基结合，激活酪氨酸酶，加速黑素的形 成。氮介在使用过程中可能产生接触性皮炎，在该药中加入 0．5％的氢化可的松可减轻皮炎反应并可提高有效率。本药局 部反应较强，常因其光敏反应而使白斑扩大、蔓延，故只宜用 于稳定期或好转期白斑，慎用于进展期白斑。近年来因局部 使用该药接触性皮炎发生率高且有增加致癌的危险性，已很 少使用【l2】。 7、3苯丙氨酸：苯丙氨酸在体内经羟化后形成酪氨酸，再经 紫外线刺激皮肤后合成黑素。由于苯丙氨酸为人体的一种必 需氨基酸，因此副作用较小。该疗法的禁忌证包括：苯丙酮尿 症、肝肾功能不全、妊娠、哺乳期、砷接触史、放疗史和自身免 疫性疾病[13】。 7,4仿过氧化氢酶霜：白癜风患者皮损区的过氧化氢酶缺乏， 而过氧化氢酶能纠正白斑皮肤过氧化氢异常积聚，减少过氧 化氢对黑素细胞的损伤【l4】。仿过氧化氢酶霜可清除皮损区的 过氧化物，抑制色素的进～步脱失，其主要成分为氯化钙、氯 化镁、碳酸氢钠和蒸馏水。每天外用两次，通常在 2～4个月 内病情活动受到控制，皮损不再扩大。 7．5单胺氧化酶抑制剂：儿茶酚胺能使离体蛙皮的肤色变淡， 而单胺氧化酶制剂能抑制交感神经末梢处儿茶酚胺的代谢。 有人应用该类制剂治疗节段型白斑获效【15】。 7．6前列腺素 E (PGE2)：其作用机理为 PGE 刺激黑素小体的 成熟，促进黑素细胞树突的成熟。将PGE 加入黑素细胞培养液 中，用电镜观察发现PGE 有刺激黑素小体和黑素细胞树突成 熟的作用。此外，PGE 还可以促进黑素细胞的增殖，通过直接 或第二信使的介导作用增加酪氨酸酶的活性 。Parsad D【 用 含 166．6ug／g的PGE 凝胶治疗27例白癜风患者，结果 l5例患 者获得75％～100％的复色，3例获得 50％～75％的复色。 7．7细胞因子：白癜风皮损处黑素细胞缺失可能是与黑素细 胞生长、移行相关的生长因子或其受体缺乏的结果相关。主 要和黑素细胞分裂、移行相关的细胞因子有：酪氨酸酶受体 生长因子(如碱性成纤维细胞生长因子 bFGF)；转化生长因 子 -a、干细胞因子、白三烯(LTC 、LTDO和 G蛋 白及受体生 长因子如内皮素．1(ET—1)。其中bFGF、LCT 、ET一1对黑素细 维普资讯 http://www.cqvip.com 1200 中国美容医学2006年 l0月第 l5卷第 l0期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine、Oct．2006、Vo1．15．No、10 胞有化学趋化作用。目前认为光疗引起色素恢复是刺激角质 形成细胞合成 IL．1、IL一6、肿瘤坏死因子 a 和 bFGF，引起位 于毛囊外毛根鞘处未活化的黑素细胞分裂、移行并成熟， Fitzpatrick等[181认为有可能通过直接在皮损部位注射上述细 胞因子和生长因子治疗白癜风。 由于白癜风发病机制复杂，病因不完全清楚，其治疗多为 经验性或试探性，其治疗 目的在于：①复活局部异常黑素细 胞再生能力或刺激黑素细胞形成，促进分裂，以产生较多黑 素：②抑制各种致病因子，使其不再继续扩展；③改变皮损局 部微环境。有关白癜风新的治疗方法和疗效的文献层出不 穷，因而应该建立合理的白癜风治疗策略，因人而异，选择合 适的治疗方法。 [参考文献] [1】Radakovic—Fijan S，Fumsinn—Friedl AM，Honigsmann H，et al、 Oral dexamethasone pulse treatment for vitilig[J】．J Am Acad Dermato1．200l，44(5)：814-8l7． 【2】朱文元、白癜风与黄褐斑【M】庸京：东南大学出版社，2002：158．21 1． [3]Arroyo NIP，Tiff L．Vitiligo therapy：where are we now?[J]．J Drugs Dermatol，2003，2(4)：404-408． [4]McNeely W，Goa KL．5-Methoxypsoralen．A review of its effects in psoriasis and vitiligo[J]、Drugs，1 998，56(4)：667—690、 [5]Plettenberg H，Assmann T，Ruzicka T．Childhood vitiligo and tacrolimus： immunomod ulating treatment for an autoimmune disease[J]．Arch Dermatol，2003，l 39(5)：65 l一654． [6]Lepe V， Moncada B， Castanedo—Cazares JP， et al、 A doubleblin— d randomized trial of 0．1％ tacrolimus vs 0．05％ clobetasol for the treatment of childhood vitiligo[J】．Arch 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丈，开辟“绿色通道”，优先发表。该刊设有口腔基础研究、临床研究、口腔预防研究、门诊管理、调查研究、研究生专栏论著、综 述、临床经验、短篇报道等栏目，提倡学术争鸣，发表有见解、有依据的不同观点论文，欢迎投稿。 该刊为铜版纸彩色精印，2007年变更为单月刊，56页，定价为 6．80元／期。欢迎广大读者到当地邮局订阅，邮发代号28．78。编 辑部亦可办理订阅，地址：江苏省南京市汉中路 136号，南京医科大学口腔医学院 口腔医学》杂志编辑部，邮政编码：210029，电话 ／传真：(025)86658322，E·mail：kqyx@njmu．edu．cn。网址：http：／／www，stomatology,cn或http：／／kqyx．chinajourna1．net．cn。 维普资讯 http://www.cqvip.com