非诺贝特微粉化片剂的研制

中国医药工业 杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003，34(3) 文覃绸号 ：1001-8255(2003)O3—0130—03 非诺贝特微粉化片剂的研制 陈 佳 ， 平其能 ， 陈盛君 (中国药科大学药剂教研室，江苏 南京 210009) 摘要：以乳糖和微晶纤维素作为主要辅料制备非诺贝特的微粉化物，并以此制备片剂 ，辅以预胶化淀粉调节片剂的 溶出度。溶出度试验结果表明微粉化片溶出度达到中国药典普通片质量要求，比进口胶囊剂溶出速度快。初步稳定 性试验结果表明分别在光照、75 相对湿度或 4O。C、10d下稳定。 关键词 ：非诺 贝特 ；微粉 化 ；球磨 粉碎 中图分类 号 ：R944．4；R972 ．65 文献标 识码 ：A 非诺贝特(fenofibrate，1)是氯贝特类降血脂药 物，适用于原发性高胆固醇血症 、内源性高甘油三酯 血症及混合型高脂血症[1]。它降低总胆固醇、总甘油 三酯 (TC、TG)水平较强，不 良反应小 ，耐受性 良好 ， 口服后 5 h血药浓度 达峰值 ，排泄半 衰期为 2O h， 88 以上药物经肾排 出体外 ，反复用药无蓄积 。1在 水 中溶解度极低 ，为提高其生物利用度 ，本文研制了 1微粉化片 。 1 仪器与试药 行星式球磨机(南京大学仪器厂)；78X一2型片剂四用测 定仪(上海黄海药检仪器厂)；ZRS一4型智能溶出试验仪 (天 津大学无线电厂)；752C型紫外分光光度计(上海第三分析 仪器 厂)。 1原药及对 照品 (上海 汇德丰 申药 业大众 药厂 )；力平 脂 胶囊(法国利博福尼制药公司，批号 62372)。乳糖(2，上海华 茂乳 品公 司 )；微 晶纤 维素 (3，艾维素公 司)； 2 方法 2．1 微粉化片剂 的制备 2．1．1 微粉化辅料的筛选及微粉化物 的制备 参考文献[2]，以一定配比的 2和 3作为微粉化 辅料，改善 1的溶出及因微粉化引起的静电聚集现 象。国外微粉化处方中使用了较多的表面活性剂十 二烷基硫酸钠 (SDS，4)[3]，试验筛选 了加入不 同量 4 以及不加 4的处方(表 1)，并考察了不同球磨时间 的影响，以45 min溶出百分率作为筛选依据。 微粉化物制备方法 ：取 I原药与处方量 的微粉 化辅料 2、3、4混合，在球磨机中球磨 1或 2 h取出， 过 120目筛待用。 不同微粉化辅料处方 45 min溶 出百分率见表 1。由结果可知 ，与不加 4的处方相 比，4需达到一定 用量才对溶出度有较明显的改善作用。由于长期使 收 疆 日期 ：2002—07—11 作者筒介：陈 佳(1977)．女，硕士研究生．专业方向：药物制剂。 Tel：025—3271321，Fax：025—3301606． E—mail：Pingqn@mailbox．cpu．cn 用 表 1 微粉化辅料筛选( ±s，捍一6) 表面活性剂对人体 的影响 尚未定论 ，在溶 出度差异 不大的前提下，我们选择 2与 3作为微粉化辅料制 备 1的微粉化物。另外 ，还发现球磨 时间延长 ，有 3 个处方的溶 出度下降 ，可能由于球磨 时间过长，表面 自由能急剧增加 ，导致细粉聚集 ，反而使溶 出下降。 2．1．2 片剂的处方筛选及制备工艺 为 了进一步加快 1的溶出 ，选用 3作为片剂稀 释剂 ，另选用预胶化淀粉 (PCS)、羧甲淀粉钠 (CMS— Na)调节溶 出速率 。处方设计见表 2。 表 2 微粉化片剂处方筛选(mg)( ±s，捍一3) 处 方 1 2 3 4 5 6 微粉 化物 170 170 170 170 170 170 3 110 16O 210 16O 115 1OO 甘露 醇 5O 5O 5O 5O 5O 5O PVP 10 10 10 10 ／ ／ PCS | | | | 8O 100 CM S—Na ／ 15 15 15 17．5 15 矫味 剂 0．45 0．45 0．45 0．45 0．45 0．45 微粉硅胶 3．5 4 4．5 4 4．5 4．5 溶 出度 50．5 8O．0 65．4 86．7 81．0 88．6 (45 min． ) ± 1．6 ± 3．3 ± 1．9 ± 1．3 ± 2．4 ± 2．3 具体工艺：称取过 120目筛的微粉化物与处方 量辅料，充分混合 ，以4 HPMC(E5)水溶液作粘合 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 20 1 1 2 剂制软材 ，过 2O目筛制粒 ，5O。C下烘干 ，加 1％微粉 硅胶混匀 ，压片。每片含 1 100 mg，片重 440 mg。 因 1是水难溶性药物 ，溶 出的限速步骤是药物 通过片剂辅料 向溶 出介质的溶解过程。所以选取亲 水性辅料，组成片剂处方(表 2)。PVP助溶效果较 好，但吸湿性较大，片剂存放后影响它的硬度及溶出 度 ；PCS具有 良好 的流动性 、可压性 ；3具有较好 的 分散性及可压性。通过片剂 45 min溶出百分率比 较 ，确定处方 6为最佳处方 。 2．2 初步稳定性试验 将片剂分别 在 6O。c、4O。c高温，相对 湿度 92．5％、75％和 45001x光 照条件下存放 10 d，测定 溶出度 。结果见表 3。 表 3 稳定性试验后的 1片溶出百分率 ( ) ( ±S，n一 6) 微粉化片中含有甘露醇 ，1熔点又较低 ，因此在 相 对湿度 92．5 及 高温 6O。C条 件下 片剂均 不 稳 定。但片剂分别光照 45001x、相对湿度 75 及 4O。c 放置 10 d，溶出测定结果均合格 。 2．3 溶出方法的建立 2．3．1 溶出介质 的选择 1在水中溶解度极低，一般介质无法满足漏槽 条件，参阅有关文献[3“ 及经过筛选后，选定 0．5 的 4水溶液作为溶 出介质 。 2．3．2 含量测定 曲线 的制备 精密称取 1对照品 50 mg，置 100 ml量瓶中，用 少量无水乙醇超声溶解，再用溶出介质稀释定容。精 密量取 10 ml置 100 ml量瓶中，用溶出介质定容 ，制 成储备液。分别精密吸取储备液 1、1．5、2、2．5、3、 3．5、4 ml置 10 ml量瓶 中，用溶 出介质 定容。于 291 nm处 测定 吸 收 度 (A)。将 吸 收 度 对 浓 度 (f，／~g／m1)进行线性回归，其回归方程为：A一0．0427c +0．0037，r一0．9997。线性范围为 5～2O／~g／ml。 2．3．3 回收率试验 分别称取 1及相应处方量的辅料，用溶出介质 配制成高 、中、低 3种浓度溶液。在 291 nm 处测定吸 收度 ，每个浓度平行做 3组 ，平均回收率为99．0％ ± 1．3 ( ： 9)。 2．3．4 转速的选择 比较了转速为 5O、75及 100 r／min对微粉化 片 剂溶出的影响 。结果见图 1。 一 丹 求 I皿 丑 袭 t(min) 图 1 转速对溶 出百分率 的影 响 由试验结 果(图 1)可 以看 出，转速 对微粉化 片 的溶出行为基本无影响 。 2．3．5 溶 出度测定方法 按 中国药典 2000年版附录溶 出度测定第二法 测定 ，转速 50 r／min，温度 37。C，溶 出介质0．5 4 水溶液 1000 ml。将微粉化物或片剂投入溶出杯，分 别于 10、45、90 min取样 ，经 0．8 m微孔滤膜过滤 ， 吸取续滤液 1．5 ml置 10 ml量瓶 中，用溶出介质定 容，于 291 nm测定 值。同时配制浓度为 15／~g／ml 的对照液，测定 值，计算溶出百分率。 并对微粉化物、微粉化片与进口胶囊剂的溶出 度进行 比较 (图 2)。 t(min) 图2 微粉化片与进口胶囊的溶出百分率比较 由图 2可见 ，自制的微粉化溶 出行为与进 口胶 囊相比，初始溶出度较大，最大溶出量基本一致，说 明微粉化片溶出速度比进 口胶囊快 。 参考文献 ： [1] Adkins JC，Faulds D．Micronized Fenofibrate．A re— view of its pharmacodynamic properties and clinical efficacy in the management of dyslipidemia． [J]． Drugs，1997，54(4)：615-630 [23 P M V·吉里斯 ，V F V·得肯德．快速溶出的雪花胺 氢 溴酸盐片剂 [P]．CN：1222O77A，1999—07—07．(CA 1998，128：80003) [33 Curtet B，Teillaud E。Reginault P．Galenic form of fenofibrate comprising a surfactant[P]．EP；330532， 1989—08—30．(CA 1990，113：29260x) [4] 刘玉玲，强华红，郭荣伟，等．诺氟沙星微粉化制剂溶出 特 性研究[J]．中国医药工业杂志，1997，28(8)：354— 356． 维普资讯 http://www.cqvip.com