2009年欧洲肺循环高压诊断治疗指南解读

!垒壹蟹遗堂迸照垫!Q生筮!!鲞箜≥期』盘鱼堕堕墼垃：监垫!Q：堕!!。丝：2 ·指南解读· 2009年欧洲肺循环高压诊断治疗指南解读 叶家欣卢新政’ (南京医科大学第一附属医院心内科， 江苏 南京210029) 文章编号：1004．3934(2010)03-03494)4中图分类号：R543．2 文献标识码：A DOI：10．3969／j．issn．1004-3934．2010．03．007 肺循环高压(pulmonaryhypertension，PH)是指安 静状态下经右心导管(rigIlthem'tcatheterization，RHC) 测鼍，平均肺动脉压(pulmonaryarterialpressure，PAP) 25lnmHg(1mmHg=0．1333kPa)。 1分型 既往研究资料分析认为，安静状态下正常平均 PAP为(14±3)mmHg，上限为20mmHg，21～24mm Hg问为可疑，需进一步进行流行病学观察；而PH在 活动状态下平均PAP>30mmHg的诊断，由于无 法得到RHC数据支持，且活动状态下健康人也可达到 此水平，故活动状态下PH诊断标准现无法界定。根 据肺毛细血管楔压(PWP)、肺血管阻力、心排出量 (CO)等因素．PH又分为毛细血管前性和毛细血管后 性，毛细血管前性，即平均PAP25millHg，PWP15mm Hg，CO正常或下降，有4种临床分类：肺动脉高压 (pulmonaryarteryhypertension，PAH)，继发于呼吸系统 或低氧血性疾病的PH，慢性栓塞性PH，特发性、混合 性PH。毛细血管后性就是指平均PAP25millHg、 PWP>15mmHg、CO正常或下降，临床上主要是指那 些与左心病变有关的PH。PH按临床病因和现又可 分5大类：PAH、与左心病变有关的PH、继发于呼吸系 统或低氧血性疾病PH、慢性肺栓塞性PH和特发性或 混合性PH。其中PAH还有个亚类肺静脉闭塞症或肺 毛细血管瘤(表1)。继发性PH中的先心病，其临床 和病理生理分类目前又有新进展，先心病依临床表型 不同可分为4种：艾森曼格综合征、较大的分流、室间 隔缺损(室缺)<1cnl或房间隔缺损(房缺)<2cm及 心脏手术后PH。先心病按病理生理不同又可分5型： 第一型包括：三尖瓣前反流(房缺、完全或部分肺静脉 反流)、三尖瓣后反流(室缺、动脉导管未闭)、多重缺 损、复杂性先心病4类。复杂性先心病又包含：(1)完 全性房室隔膜缺损；(2)动脉干；(3)室缺不伴肺血管 狭窄；(4)室缺合并大动脉畸形伴或不伴肺血管狭窄； (5)其他。第二型包括：血流动力学分级和解剖学分 ·通讯作者：卢新政E·mail：xzlu@solIu．corn ·349· 级，血流动力学包括限制性和非限制性；解剖学分级 可分为2类，小一中度(房缺2．0Cnl或室缺1．0cm) 和大度(房缺>2．0orn或室缺>1．0cm)。第三型按 分流方向又可分为右向左、左向右、双向。第四型指心 脏和其他脏器畸形。第五型按修复情况分为：未手术、 缓解术(术式，年龄)、修补术(术式，年龄)。 衷1肺高压临床分型 l PAHo 1．1特发性 1．2遗传性：骨生成索蛋内2型(BMPR2)；激活紊受体榉激酶1基因 (ALKI)、内皮冈子；不明原因。 1．3药物、毒物 1．4继发性PH：结缔组织病、HIV感染、门静脉高压、先心病、血吸虫、 慢性溶衄性贫血 1．5持续件新生儿PH ※PAH亚类：肺静脉闭塞症或肺毛细血管瘤 2与左心病变有关的PH 2．1收缩功能障碍 2．2舒张功能障碍 2．3瓣膜病 3继发于呼吸系统或低氧血性疾病的PH 3．1慢性阻塞性肺病 3．2间质性肺病 3．3其他肺病伴呼吸限制和阻塞 3．4睡眠呼吸障碍 3．5肺泡换气不足 3．6慢性高原病 3．7发育异常 4慢性栓寡性PH 5特发性或混合性PH 5．1血液系统异常：脾切除术、骨髓组织增生异常 5．2全身性疾病：类瘤样病、淋巴管瘤病、肺部langerhans细胞增多症 5．3代谢异常：甲状腺病、Gaucher病、糖原过多症 5．4其他：肿瘤栓塞，慢性肾功能衰竭透析、纵隔纤维化 2诊断 2．1 临床症状和体格检查 万方数据 ·350· PH临床症状无特异性，可出现气急、乏力、虚弱、 心绞痛、晕厥、腹部不适等。安静状态下出现症状仅见 于老年患者。体格检查可发现P2亢进、三尖瓣收缩期 杂音、右室S，奔马律、颈静脉怒张、肝肿大、外周性水 肿、腹水；肺部听诊一般正常；体格检查还可发现致PH 的原因，如毛细血管扩张、局部皮肤改变；吸气相的杂 音提示肺间质性疾病；肝掌、蜘蛛痣提示肝脏疾病。 2．2心电图 心电图仅可提供参考性或提示性证据，常表现为 右心房、右心室增大，特发性PH患者，87％可表现为 右心室肥厚和79％则为电轴右偏。心电图敏感性和 特异性均不高，无法作为诊断指标，但室性心律失常少 见，老年患者可表现为室上性心律失常，尤其是心房扑 动，但亦可为心房颤动。 2．3胸部X线检查 90％特发性PH患者胸片是异常的，可出现主肺 动脉扩张，与周围肺血管纤细对比鲜明，右心房、右心 室扩大。胸部X线检查可排除与左心病变有关的PH 或继发于呼吸系统或低氧血性疾病的PH，但PH程度 与胸部x线检查的严重程度不成比例。高分辨CT可 准确显示肺实质的细节情况，可辅助诊断肺间质疾病 和肺气肿，及淋巴结病和胸膜渗出；增强CT血管造影 对于PH的诊断意义很大，既可描绘血管内腔具体情 况，狭窄程度和类型，又可反映血管内皮情况。 2．4肺功能试验和动脉血气 肺功能试验和动脉血气检查可发现潜在的气道和 肺实质疾病，PH患者常二氧化碳弥散功能下降而动脉 氧分压正常或轻度下降，并有轻到中度的限制性通气 障碍；还可发现外周气道通气障碍。慢性阻塞性肺病 所致PH，可依据不可逆的气道阻塞和肺残气量增多， 及二氧化碳弥散功能减退而得出诊断；肺通气减低伴 二氧化碳弥散功能减退则提示肺间质性疾病。 2．5超声心动图 经胸壁超声心动图可提示与右心血流动力学有关 的PH，对于临床怀疑PH的患者也应行超卢心动图检 查。评价PH是基于三尖瓣反流峰值流速，Bernoulli 公式可用于三尖瓣反流峰值流速估测肺动脉收缩压。 在无症状轻度PH患者，多普勒无法测量肺动脉压力。 2．6肺通气灌注扫描 肺通气灌注扫描对于PH患者是必须的，可评价 愈后，其敏感性高于CT。PH患者可表现为相对正常 的通气灌注，或斑片状灌注异常，增强CT可作为对肺 通气灌注的辅助检查，但不可取代肺通气灌注。 2．7心脏磁共振 心脏磁共振是非侵入性检查，可直接反映右心室 大小、形态、功能，且可显示血流甚至每搏输出量及肺 动脉情况等，其数据可评估右心血流动力学情况和预 后情况。当每搏输出量下降，右心室收缩末期容积增 加，而左心室收缩末期容积减少说明预后不佳，上述三 组征中，增加的右心室收缩末期容积可能是评估右心 功能衰退的最佳指标。 2．8血液检查和免疫检查 血液检杳涵盖很广，其中血生化、血液病检查、甲 状腺功能检查是常规检查。血清学检查对于诊断潜在 的疾病，如结缔组织病、肝炎、获{：j性免疫缺陷症非常 重要。约40％特发性PH患者抗核抗体升高，但滴度 一般在l：80水平；系统硬化症患者绝大多数都会出现 PH，限制性硬皮病患者抗着丝点抗体阳性具有特异 性，此外dsDNA、B23、Th／To、U3一RNP、UI．RNP等抗体 也可见于硬皮病患者；弥漫性硬皮病患者，U3-RNP是 特异性指标；而对于系统性红斑狼疮患者，抗心磷脂抗 体可呈阳性。此外，约2％肝炎患者可出现PH，所以 肝功能和肝炎血清检测也是需要的；PH患者，出现甲 状腺功能异常也是常见的，故当临床过程突发改变时， 应想到甲状腺功能发生异常。 2．9腹部超声 腹部超声检查可有效排除肝硬化和门静脉高压疾 病，多普勒可提高诊断的准确性。门静脉高压显示出 肝静脉压力峰斜率增大。 2．10右心导管 没有RHC检查，就不可确定PH的诊断，不可评 价血流动力学损害，不可评估肺循环压力和容量情况。 且RHC检查是安全的，其发生不良反应率仅1．1％， 死亡率0．055％。进行RHC检查时需关注肺动脉压 (收缩期、舒张期、平均动脉压)，右心旁压力、右心室 压力，必须估算CO。仅极少数患者需要评价左心室收 缩末期压力。PWP>15mmHg属于毛细血管前性 PH。PWP在PH分型中有举足轻重的作用，心功能衰 竭而左心泵血分数正常，舒张功能障碍是PH诊断中 最具难度的。在这部分人群中，安静状态下PWP可轻 度增高或处于正常高界；活动状态下血流动力学或容 量变化可表现为不成比例的PWP改变。对于有冠心 病或心绞痛，或双肺移植等病人可同时行冠状动脉造 影术。 3治疗 3．1 PH的治疗 过去的几年中，PH的治疗进行了前所未有的改 革，形成了以8种药物为主的治疗法。现代药物治疗 强调缓解症状，减慢临床病情恶化，荟萃分析了23项 有关PH患者的随机对照试验，发现有效用药治疗超 万方数据 过14．3周的患者较安慰剂治疗患者，其死亡率减少 43％，住院率减少61％。即使有了上述研究的支持， PH作为慢性疾病仍没有行之有效、无创性、不良反应 小的治疗方法。目前对于PH的治疗一般包括：支持 性治疗、一般治疗、联用多种药物。 3．1．1一般治疗：患者需适当活动，以不引起症状为 准，轻度气喘是允许的，但应避免严重气喘、头晕、胸 痛。最近一项研究表明，适当锻炼强调的是活动完成 程度即质量，而非活动量大小即数量。WHO和指南均 一致认为怀孕可增加30％一50％的死亡率，选择适当 的计生方法，避免口服避孕药，对于严重PH患者，节 育器的使用应慎重，因为植入时可引起血管迷走反应。 可同时联用两种方法避孕；若患者已经怀孕，当风险很 大时，可考虑终止妊娠；如患者决意继续妊娠，产科与 心脏科医师应密切合作，使用有针对性的药物，选择合 适的分娩方式。旅行时应建议患者，避免去海拨高于 l 500—2000m的地方，如必须去可携带氧气。同时 应给予患者社会心理支持，帮助患者缓解焦虑、压抑的 情绪，提高其生活质量，必要时可建议其咨询心理医 师。PH患者应注意避免肺炎等感染发生，感染可增加 7％的死亡率。该类患者手术风险大，硬膜外麻醉应优 于全身麻醉，围手术期抗凝治疗应减少中断时间，预防 深静脉血栓形成。 3．1．2支持治疗：(1)口服抗凝剂：特发性蹦、遗传 性PH患者发生血管血栓形成率很高，应口服抗凝药， 控制抗凝靶目标值在1．5～2．5(北美)，或2．0—3．0 (欧洲)。但其他类型的PH则应区别对待，如门静脉 高压所致的PH，由于食道静脉曲张，出血风险增大，不 应使用抗凝药。(2)利尿剂：患者右心功能衰竭时会 出现液体潴留，中心静脉压增高，肝淤血，外周水肿，严 重时可出现腹水。虽然没有关于利尿剂的随机试验， 但临床经验认为液体潴留患者应使用利尿剂，同时监 测肾功能，血生化，避免发生肾前性肾功能衰竭等不良 事件。(3)氧疗：应保持患者动脉氧分压高于60inIn Hg。但没有证据显示长期氧疗有助于PH患者，对于 艾森曼格综合征患者夜间氧疗对病程发展没有益处。 (4)洋地黄类和多巴胺：洋地黄类可增加心脏输出量， 对于心房颤动、心房扑动患者，洋地黄类可减慢心室 率。多巴胺可用于终末期患者改善症状，延缓临床进 程。 3．1．3 特殊药物治疗：(1)钙通道阻滞剂(calcium channelblockerCCB)：平滑肌细胞肥厚增生、血管收缩 都是特发性PH的发病机理，应用CCB大有益处。目 前已明确仅少数患者应用CCB可改善生存率，这部分 患者有两个特点：急性血管反应试验阳性，对长期 ·35l· CCB治疗可持续保持反应。CCB在以往研究中效果 突出的有：硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平，尤其是前两 种效果显著。选择CCB要基于患者心率水平，心率偏 慢的可选用硝苯地平、氨氯地平，反之心率偏快则选用 地尔硫卓。特发性PH患者CCB的有效剂量通常较 大，硝苯地平120—240mg／d、地尔硫卓240—720mr,／ d、氨氯地平20mg／d。且初始剂量应小，硝苯地平缓 释片起始应使用30mg，每日2次；地尔硫卓60mg，每 日3次；或氨氯地平2．5mg，每日1次，随后缓慢增加 剂量至最大耐受剂量。使用CCB后3—4月应重新评 估安全性和有效性等情况。一般来说，由于CCB的不 良反应，如血压过低、晕厥、右心衰竭等，患者不应以 CCB作为开始治疗时的治疗药物。 (2)合成前列环素及其类似物：前列环素主要由 血管内皮细胞产生，对所有血管具有强扩张作用，有很 强的血小板聚集抑制作用。①依前列醇：一般为冷冻 保存下干燥稳定的粉末状，静脉使用时应溶解于碱性 缓冲液中，其半衰期仅3—5min，室温下可稳定保存8 h。依前列醇可缓解症状，增加运动耐量，改善血流动 力学情况，是特发性PH中唯一观察到提高生存率的 治疗方法。其初始剂量为2—4ng／(kg·rain)，视不 良反应情况而定，可逐渐增加剂量至理想剂量20一40 ng／(kg·min)。②伊洛前列环素：是一种化学稳定的 前列环素类似物，可静脉使用或口服，还可雾化吸入。 吸入治疗PH理论上可选择性改善肺循环，一项随机 对照试验表明，每日使用吸入治疗6—9次，每次2．5 ～5斗g，可提高运动耐量，改善症状，减少If6i床事件发 生。吸入治疗虽耐受性好，但可致面部潮红、颚痛等不 良反应。③曲前列环素：是一种三苯环前列环素类似 物，室温下仍可保持稳定，可皮下注射或静脉注射，可 改善运动耐量、血流动力学、缓解症状。最大运动耐量 改善更多见于能够耐受最大剂量>13．8ng／(kg· min)患者。注射部位局部疼痛是常见的不良反应，常 限制剂量增加，可致8％患者终止使用。对于可耐受 皮下注射的患者，15％患者可提高生存率。皮下注射 初始剂量为l一2ng／(kg·rain)，依照不良反应情况， 逐渐增加剂量，最理想剂量因人而异，波动于20一80 ng／(kg·min)之间。在北美，曲前列环素被认可通过 静脉治疗PH患者，其效果可与依前列醇相媲美，但所 需剂量却高出2—3倍。其口服制剂正在临床试验当 中。④贝前列环素：欧洲和美国进行的随机对照试验 表明其改善运动耐量的作用只能维持3—6月，对血流 动力学损害无作用，其常见不良反应为头痛、面部潮 红、颚痛、腹泻。 (3)内皮素·l受体拮抗剂：PH患者血清和肺组织 万方数据 ·352· 中内皮素系统处于激活状态，但其激活是PH的结果 还是原因尚不清楚，但内皮素一1可通过与肺部血管平 滑肌细胞上内皮素A、B两种受体结合，产生收缩血 管，促进增生的作用。①博森坦：是有El服活性的非选 择性拮抗剂，可同时拮抗内皮素A、B两种受体，可改 善运动耐量、血流动力学和心脏彩色多普勒超声表现， 延缓临床进展。初始剂量为62．5mg，每日2次，4周 后逐渐增至125mg，每日2次。儿童可按体重酌情减 量。其肝损害与剂量有关，减少剂量后，受损的肝功能 可渐渐恢复，故应每月复查肝功能，检测血红蛋白水平 和精子生成情况，指导用量调整。(窑)sitaxentan：具有I：1 服活性的，选择性拮抗内皮素A受体的拮抗剂，可提 高运动耐量和血流动力学水平，服用sitaxentan一年， 每日100mg，其肝脏损害发生率为3％～5％，每月也 需要复查肝功能。该药与华法林有相互作用，同时使 用时，应酌情减少华法林剂量，避免国际标准化比值 (internationalnormalizedratio，INR)增大o③安博森 坦：有口服活性，选择性拮抗内皮素A受体，可改善症 状、运动耐量、血流动力学，延缓临床病情恶化，目前推 荐剂量为每日5rllg，可增加至每日10mg，其致肝损害 率在0．8％一3％之间，有研究表明，如对于无法耐受 博森坦或sitaxentan所致的肝损害的患者，仍可耐受安 博森坦每天5mg。此外安博森坦还可引起外周循环 水肿。 (4)5型磷酸二酯酶抑制剂：①西地那非：有口服 活性的选择性环磷酸鸟苷(cGMP)，可增加细胞内 cGMP浓度，松弛平衡肌，抑制细胞有丝分裂，抑制增 殖肥厚，服用60min后即可发挥最大效用，推荐剂量 为20mg，每日3次，可增至80mg，每日3次。② tadalafi：选择性5型磷酸二酯酶抑制剂，每日1次即 可，剂量为40mg时，可改善运动耐量、症状、血流动力 学 3．1．4球囊房间隔造口术：艾森曼格综合征和特发性 PH患者存在房缺可能有益，虽右向左分流使体动脉血 氧饱和度下降，但分流可增加体循环血流量，氧运输 量，缓解右心房、右心室压力，减轻右心衰竭症状和体 征。但终末期患者若氧饱和度低于50％，不应行球囊 房间隔造口术。 3．1．5移植：药物等治疗的应用，减少了需要行移植 术的人数，但上述治疗失败者应考虑移植术，约25％ 的特发性PH患者上述治疗无效。移植术包括心肺联 合移植、两肺移植、单侧肺移植。艾森曼格综合征患者 经行肺移植和心脏修补缓解症状，但室缺的患者最好 行心肺联合移植，其术后5年生存率可达45％一 50％。 3．2肺静脉闭塞症或肺毛细血管瘤 没有特别的治疗方法，前列环素及其类似物必需 谨慎使用，会造成肺部水肿，没有证据显示应使用内皮 素-l拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂。 3．3与左心病变有关的PH 治疗应以治疗原发病为主。没有特殊治疗，可应 用利尿剂、血管紧张素受体拮抗剂、受体阻滞剂、硝酸 酯类药物，或进行心脏介入或开胸手术治疗，也许可降 低肺动脉压力，疗效不确定。 3．4继发于呼吸系统或低氧血性疾病的PH 没有特殊治疗方法，长期氧疗可部分减缓慢性阻 塞性肺病所致的PH，但肺动脉压力很难恢复正常，同 时结构上的畸形也难以纠正。间质性肺病氧疗效果不 明确，并不推荐扩张血管性治疗方法。 3．5慢性肺栓塞性PH 抗凝治疗，保持INR靶目标值在2．0—3．0，治疗 应由经验丰富，技术良好，支持治疗得当的医疗中心实 施，需严格把握手术指征。有些研究认为前列环素及 其类似物、5型磷酸二酯酶抑制剂等可对此类患者产 生一定的益处。 收稿日期：2009．11-06修回日期：2010．02．12 万方数据