如何用好华法林

1    如何用好华法林 华法林是心脏外科手术后经常应用的一种很重要的药物。这种药物使用是否得当，与 疾病的治疗是否达到其最终目的（延长预期寿命，提高生活质量）有着极密切的关系。下 面，就华法林的抗凝治疗中常见的问题，基于我本人的知识和经验，尽可能简明扼要地用 非专业用语来逐一解答。 什么是华法林？ 上世纪 20 年代，北美的畜牧场主发现有些牲畜会得一种出血性疾病。这种疾病似乎 有流行性，患病的牲畜会因为小的外伤出血不止或内出血而死掉。后来人们发现，这种疾 病和牲畜进食的青储饲料中有霉变的三叶草有关。1929 年，有人发现患病的牲畜出血不 止是因为其凝血酶功能障碍。1940 年，人们将这种物质提纯，检验其化学结构并人工合 成，命名为香豆素（Coumarin）。香豆素的分子结构与维生素 K 相似，它能够与维生素 K 竞争，干扰后者在肝脏合成凝血因子过程中发挥作用。1948 年，人们开始利用这类药 物作为灭鼠剂。1948 年，华法林（Warfarin，化学名称苄丙酮香豆素，为香豆素的衍生 物）得以人工合成。此药物于 1954年得到美国联邦食品及药物管理局批准，用于人体。 1953 年，苏联领导人斯大林病逝。根据其死亡前的出血症状，美国情报机构认为， 可能是贝利亚和赫鲁晓夫用华法林毒死了斯大林。纯的华法林是白色无味粉末，很适合用 来下毒。1955年，美国总统艾森豪威尔患急性心肌梗死，也曾用此药进行抗凝治疗。 为什么要进行华法林抗凝治疗？ 华法林具有抗凝作用，所以被用来防止人体内血栓的形成。 正常的情况下，血液在心脏及血管中通畅地、不停地流动着，血液接触到的地方都被 一层血管内皮细胞所覆盖，不存在血液与血管外组织的直接接触，不存在血液与异物的直 接接触，也不存在血流受阻或停滞。当这三个“不存在”中的任何一个出现时，凝血过程 被激活，血栓形成。心血管手术后，外来的异物直接接触血液，受到创伤、失去血管内皮 细胞覆盖的组织暴露于血管腔内或心腔内，房颤或室壁瘤导致局部血流缓慢甚至停滞，这 些都会导致心脏或血管内血栓形成。另外，体质的原因或外科手术的刺激导致的血液高凝 状态也可以导致血栓形成。 目前常见的需要接受华法林治疗的情况有：植入了人工心脏机械瓣膜，心房纤颤，深 静脉血栓，肺动脉栓塞，静脉系统植入了人工血管（如全腔静脉-肺动脉吻合术），周围 2    动脉植入人工血管，心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室内血栓形成可能，抗磷脂抗体综合 征。 在阜外医院，应用华法林最多的是瓣膜手术后的病人。持续性房颤的病人。单纯使用 阿司匹林抗凝，其效果不如使用华法林。如果病人同时装有人工心脏瓣膜，无论是否为生 物瓣，均应该使用华法林抗凝。 如何检查华法林治疗的强度？ 从华法林的历史就可以看出，其抗凝治疗是一把双刃剑，用好了，可以有效地防止血 栓形成，用得不好，或者血栓依然形成，或者引发致命性的出血。华法林的抗凝强度是可 以检测的，这个指标被称为凝血酶原时间（Prothrombin Time, 简称 PT）。实验室报告 PT有 3种方式：凝血酶原时间，单位为秒；凝血酶原活动度 (Prothrombin Time Activity Percentage, 简称 PTA)，单位为百分比；国际标准化比率 (International Normalized Ratio, 简称 INR)。在心脏外科手术后预防血栓发生的抗凝治疗中，现在都参考 INR，它 可以消除不同批次检验试剂在活性上的的差异。这个化验不复杂，是医院的基本临床检验 之一，只要可以做手术的医院，都应该可以进行这个化验。至于化验值是否准确，就不好 评价了。一般来说，一个医院，每天这个化验进行的数量越多，化验室技术员的操作就应 该越规范，经验也越多，化验值的误差就越小。 我的抗凝值应该在多少就合适？ 这是一个几乎所有服用华法林的病人都会提出的问题。：因人而异。抗凝治疗的 标准只有一个，即在保证不发生血栓形成的前提下，尽量减小出血的风险。不同的病人， 血栓形成的可能性是不一样的。使用机械人工心脏瓣膜的病人，其发生血栓的可能性大于 无瓣膜疾病的单纯房颤病人；二尖瓣位机械瓣血栓发生率较主动脉瓣位高。不同的病人， 其发生血栓和出血时的抗凝程度也可能是不同的。相对于白人和黑人，亚洲人种在抗凝程 度较低时不易发生血栓，在抗凝程度稍高时却容易发生出血。因此，合适的抗凝值首先要 看抗凝治疗的对象。 美国心脏病协会在其瓣膜疾病的外科治疗指南中建议，主动脉瓣位使用双叶瓣或 Medtronic-Hall 倾碟瓣的病人，其 INR 应保持在 2.0-3.0；使用其他倾碟瓣或球笼瓣（老 式瓣膜，国内早已不用）的病人，其 INR 应保持在 2.5-3.5。所有二尖瓣位使用机械瓣的 病人，无论瓣膜种类，INR 应保持在 2.5-3.5。主动脉瓣位使用机械瓣的病人，如果有高 危因素，如有血栓史、房颤、高凝状态或左心室功能不良等，INR亦应达 2.5-3.5。 3    国内的情况不同。医生发现，当使用上述标准时，病人出血并发症的发生率很高，而 略低于上述标准时，血栓的发生率并无上升；中国人抗凝治疗的并发症中，出血多于血栓 形成。日本和台湾医生也发现了他们本地区病人（与中国人同种族）按照美国心脏病协会 的建议值进行抗凝治疗时，出血的发生率明显升高。 基于我个人的知识及经验，对心脏外科相关病人的华法林抗凝治疗建议如下：除了有 明显白人特征的新疆少数民族（如哈萨克族，维吾尔族等）的病人外，使用人工机械瓣的 中国人，如果为单纯主动脉瓣，INR 应该保持在 1.8-2.3；如果是单纯二尖瓣或主动脉瓣 加二尖瓣，INR 应该保持在 1.8-2.5；如果有三尖瓣人工机械瓣，INR 应该保持在 2.0- 2.5。病人使用生物瓣但合并房颤，或者无瓣膜病单纯房颤，其 INR应该保持在 1.8-2.3。 没有房颤的病人，使用生物瓣，或者在二尖瓣、三尖瓣位植入瓣膜成形环，手术后半年内 必须进行华法林抗凝治疗，INR 应该保持在 1.5-2.0。接受全腔-肺动脉吻合手术的病人， 手术后头三个月应该进行华法林抗凝治疗，INR 应该保持在 1.8-2.3。新疆少数民族、白 人及黑人病人，抗凝治疗标准应参照美国心脏病协会的相关指南。 目前国外有这样的网站 (如 www.warfarindosing.org)，可以帮助病人计算华法林的剂 量。当然，它依赖的大量统计数据来自欧美国家，计算出的结果也是以他们的抗凝强度为 指标，不适应于我们中国人。但是，从这个网上计算器上，你可以看出在华法林的剂量计 算上哪些因素应该考虑进去，每个因素的权重有多大。我们自己也应该有中国人的类似的 东西，但现在还没有。这些都是我们医务工作者应该努力去做的。 病人应该如何自己进行抗凝治疗？ 需要接受华法林抗凝治疗的病人，在手术后拔除气管插管可以饮水后就开始口服华法 林，首剂 5-6 mg。从此开始至出院，病人在术后恢复期间，每天都会被抽血，检查 INR，由医生根据每天的检查结果调整华法林用量，以求尽早达到预期的抗凝强度，并在 病人出院前使其华法林剂量达到一个相对稳定的水平。这一阶段的 INR 值和每日的华法 林剂量都记录在一张抗凝治疗记录单上。在病人出院时，这张记录单会给病人，做为其日 后抗凝治疗的重要参考数据。所以，出院时别忘了拿这张记录单。 出院后，病人就需要根据出院前一两天的华法林剂量开始自己服药。我们建议病人每 天固定在晚上服药。这样做有两个好处。一是去医院检查 INR 都是在上午，拿到结果可 能就到中午了，有问题的话可能还要找医生咨询，有可能最后决定服药剂量已经到下午 了。如果早晨或上午服药，剂量不合适，但已经服用，只能第二天再调整了，不方便。二 是固定时间服药，长此以往，养成习惯，不会漏服。 4    在医院时，每天检查 INR。出院时，病房医生会给病人开 3张化验单。这 3张化验单 是为了方便病人术后复查。病人也可以到医院的简易门诊开化验单。出院后，一般 2-3天 化验一次。出院时的那张抗凝记录单这时就应该起作用了。病人应该将每日的华法林服用 剂量和每次 INR 的结果对应地记录于那张抗凝记录单上。如果 INR 值在合适的范围，就 维持目前剂量，超出范围，就需要调整药物。一般情况下，华法林的增减在 1/4片，需要 每天增减半片或一片的情况很少。一个很重要的剂量调整技巧是注意 INR 的变化趋势。 如果化验值持续上升或下降，虽然还在所需要的范围，但还是应该调整剂量。如果 INR 值大于 3.0，必须当天停药，第二天继续化验。化验的一个原则是：如果 INR值与目标值 相差较多，一定要其后的日子每天化验，直至你的 INR 化验值进入的抗凝强度。有 一点需要强调，化验单上的“正常范围”（一般是 0.8-1.2）是没有服用抗凝药物的正常 人群化验值，不是服药后的正常值。服药后应该达到的抗凝强度（我上面已经讲得很清楚 了）才是服用病人的“正常值”。 外地病人出院后，在医院附近居住一周左右，一般经过 3次化验，INR值稳定了，华 法林剂量大致固定了，抗凝治疗和验血的方法基本掌握了，不需要再咨询手术或病房医生 了，就可以放心返回家乡了。回到家后，一般需要每周化验一次，如果经过一个月，化验 值稳定，华法林剂量也不需太大变化，就可以每两星期化验一次。如果延长化验间隔时间 后，INR值和华法林剂量仍然稳定，就可以每月化验一次。我们郑重建议病人每月化验一 次，对那些半年甚至一年才化验一次的病人持强烈的批评态度。那样做是对生命不负责 任，无论这个生命属于谁。 目前国内市售商品华法林有三种。使用最广泛的是国产华法林，白色糖衣片剂，每片 2.5 mg。它的优点是来源稳定，价格低廉（每盒 80片，20元），缺点是准确分割困难， 药物均一度稍差。第二种是进口的芬兰 Orion公司生产的华法林 (Warfarin) 。这个品牌有 多种剂量的片剂，中国市场上目前销售的是蓝色的 3 mg 片剂。此药的优点是容易被准确 分割，药物的均一性好，缺点是来源不稳定，国内很多城市无法买到，价格略高（每盒 100 片，50 元）。第三种是美国生产的可迈丁（Coumadin）。此药的优点是从每片 1 mg 到每片 10 mg 共有 9 种剂型，且颜色不同，易于区分及调整剂量。缺点是价格昂 贵，国内极少有售。如果病人服用某一种华法林，最好不要轻易更换。换药可能导致抗凝 强度出现大的变化，临床上由于换药导致的抗凝并发症并不罕见。如果必须更换，在换药 后的一至两周内要每日化验 INR，直至化验值达到治疗范围，华法林剂量稳定。 华法林漏服了怎么办？ 不要紧。只要在第二天把漏服的华法林和当天的常规剂量一起服用即可。当然如果漏 服数天，就必须按照停药后重新开始服药处理，除了适当加大前几天的剂量外，最重要的 5    是立即复查 INR，并在其后的几天内每天复查，直至 INR 达到适当范围。其实，买个分 药盒，上面标好星期一至星期天，把一周的华法林分好，每天服药时检查前一天的盒子内 是否有剩药，就不会漏服了。 华法林过量怎么办？ 华法林过量的症状是各种各样的出血表现。有出血的症状，如伤口出血不止、吐血、 柏油便、肌肉血肿、皮肤下青紫、偏瘫或昏迷等，不论 INR 值是多少，都应该立即就 医。处理华法林过量是医生的事，病人或家属要做的就是告知医生该病人华法林治疗的目 的及近期服药的情况。一般情况下，若 INR 在 4.0 以下，如果没有出血，只要停药并每 天检测 INR 就可以了。同时，静脉注射维生素 K1可以中和华法林的抗凝作用。需要记住 的是，使用的维生素 K 剂量越大，病人体内储存的维生素 K 就越多，再次抗凝治疗达到 治疗强度的难度就越大，而出血控制后病人是需要抗凝的。一般建议维生素 K1的剂量不 要超过 10 mg。 哪些因素会改变华法林的抗凝效果？ 首先，药量的多少受病人身高体重的影响。若要保持同样的抗凝强度，体重大的病 人，所需要的华法林维持剂量一般要比体重小的病人多。有些病人手术后，心脏功能改 善，食欲增加，消耗减少，在手术后一两个月内开始体重逐渐增加，血浆白蛋白浓度也明 显上升，这时候一定要注意检查 INR，调整由于体重增加而需要增加的华法林剂量。 第二个主要的影响因素是人体华法林代谢上存在的体质上的差异，说的白一点，就是 人对华法林的敏感性不同。上面我们讲到，白人与我们黄种人在华法林抗凝强度上有较大 的差异。在华法林的药物作用中有两个重要的酶 (VKORC1 和 CYP29C)，不同的基因类 型和类型组合，会导致病人对华法林的敏感性和代谢速度存在明显的差异，继而造成病人 在华法林维持剂量和目标抗凝强度上的差异。目前阜外医院已经小范围地开展了病人有关 基因型的检测，这将为事先筛选那些对华法林极度敏感和不敏感的病人提供非常大的帮 助。 食物可以对华法林抗凝治疗效果产生影响。在降低华法林抗凝作用方面，食物主要通 过其中含有的维生素 K 发生作用。人体的维生素 K 来源有两部分，主要的是食物来源 （叶绿醌），次要的是人体肠道内细菌产生（甲萘醌）。大量进食富含维生素 K 的食物 肯定会影响做为维生素 K 拮抗剂的华法林的药效。我在这里没有列出那些富含维生素 K 的食物，因为在日常生活中，这些食物不可避免，每天都在食用，你的华法林维持剂量中 已经包括了这些维生素 K 的剂量了。问题的关键是保持食物种类的恒定，不能这一段时 间大量进食水果蔬菜，过一段又天天大鱼大肉。绿色蔬菜和一般水果人们每天都在食用， 6    但是对于我们不经常食用的水果和蔬菜就要小心了。紫菜、人参、鳄梨（大量食用）会减 弱华法林的抗凝效果。临床工作中，我们最常遇到的不是因为食物出的问题，而是使用做 为补品的含有维生素 K 的复合维生素制剂（善存、施尔康等）导致的问题。病人手术 后，亲戚、朋友、家人们认为手术伤了身子，需要补补，馈赠的礼品或有意购买的补品中 往往有这些东西。服用这些制剂后，病人的华法林用量很大，而停用后 INR 迅速上升至 危险水平。另外，芒果、鱼油、葡萄柚、蔓越橘（小红莓）、丹参、龟苓膏、葫芦巴籽可 以增强华法林的抗凝作用。 影响华法林抗凝效果的药物有不少，其机理比较复杂。为了简单起见，我们把这些药 物分成两类。一类是可以增强华法林抗凝作用的药物，其中最常见的是对乙酰氨基酚，包 括百服宁、泰诺林等，是常用的减轻感冒症状的药物，很多感冒药中都含有此类成分。所 以，服用华法林的病人，在感冒应时慎用这些药物或含有此类成分的复方制剂。阿司匹林 是心脏病人常用的药物，它可以增强华法林的抗凝作用（一是其抗血小板聚集的作用与华 法林的抗凝作用叠加，二是它在血液中与华法林竞争血浆蛋白结合，提高了华法林的游离 度，间接增大了华法林的剂量）。如果阿司匹林与华法林同时服用，建议病人恒定阿司匹 林的剂量，在同服开始时注意检测 INR，直至其稳定。广谱抗生素可以增强华法林的抗凝 作用。除了影响华法林的代谢等因素外，抗生素可以抑制肠道菌群，减少肠道细菌产生的 维生素 K，减少人体维生素 K 的来源。常用的心血管药物中，地尔硫卓（合心爽）、乙 胺碘呋酮（可达龙）和他汀类降脂药会增加华法林的抗凝效果。抗霉菌药物氟康唑（大扶 康）也可以增强华法林的抗凝作用。第二类可以减弱华法林抗凝作用的药物比较少，除了 含有维生素 K 的制剂外，常用的有利巴韦林，利福平，消胆胺，卡马西平，巴比妥类和 美沙拉嗪。总之，服用其他药物前应该仔细阅读其书，如果需要，就应在用药过程中 反复检测 INR，避免药物相互作用带来的未被察觉的抗凝强度的变化。 70 岁以上的老年人，凝血功能下降，血管脆性及通透性增加，有些还合并脑血管病 变（如脑血管淀粉样变）。这样的病人很容易发生脑出血，抗凝治疗时一定要谨慎。以色 列前总理沙龙，患有脑血管病变同时抗凝过度，发生大量脑出血，经全力救治，虽然存 活，但大脑失去正常功能。 瓣膜替换的病人，术后抗凝治疗中，开始的两年，特别是开始的第一年容易发生抗凝 治疗并发症，出现血栓或出血。病人手术后早期，心脏内的异物表面尚无纤维蛋白沉着， 没有覆盖血管内皮细胞，可以引发凝血反应的裸露异物面积比较大。病人开始自己检测抗 凝治疗，经验不足，不能及时发现问题，调整华法林剂量。所以，手术后早期，病人一定 要多化验，注意调整华法林剂量，没有把握时一定多咨询有抗凝治疗经验的医生。 7    华法林抗凝治疗中，身体其他部位需要手术时怎么办？ 在华法林抗凝治疗时，如果病人需要接受外科手术，是一个相对麻烦一些的问题，因 为抗凝治疗可能导致手术部位出血增多。解决办法是在手术前停用华法林数日，同时用肝 素替代治疗。因为肝素的半衰期很短，手术前停用肝素后，病人凝血功能即完全正常，消 除了手术后出血的风险。但是，这样做的风险在于会使病人有一个没有华法林抗凝治疗的 时期，而肝素的抗凝效果不能完全代替华法林。因此，手术前一定要仔细评估，是手术后 出血给病人带来的危险大，还是无华法林抗凝给病人带来的危险大。 各个部位的手术，对术后出血的容许程度是不一样的，同时，术后止血的难易程度也 是不同的。例如拔牙，这个手术创面小，手术部位显露好，可以进行有效的压迫止血，即 使术后出血稍微多些，也不会有太大的问题。而颅内手术就不同了。脑组织血管丰富，手 术野显露差，止血相对困难，如果手术后手术部位仍有出血，会导致颅内血肿，压迫脑组 织。因此，对于拔牙、皮肤、手指等部位的小手术（特别是门诊手术），根本无需进行肝 素替代治疗，而对颅脑、脊柱等关键部位的手术就必须慎重。 如果进行肝素替代治疗，第一重要的是从停用华法林开始一直到手术后服用华法林使 抗凝强度达到要求这一段时间内，每天检查 INR。一般在手术前 4-5天停用华法林，这段 时间经皮下注射低分子肝素 5,000单位，12小时一次，手术前 12小时停用肝素。手术后 伤口出血停止后，立即开始应用低分子肝素，剂量及方法同前，同时开始服用华法林，至 INR 达到规定的抗凝强度后停用肝素。如果病人系血栓高危，低分子肝素的用量可增为 100 U/Kg 体重。停服华法林后，INR 达到 1.2 以下凝血功能就正常。如果是急诊手术， 可以在手术前尽早静脉注射维生素 K1，INR 值可以在 12-24 小时内达到正常范围。合适 的维生素 K1的剂量是可以迅速降低 INR 值至正常范围，同时又不会对术后的华法林抗凝 造成抵抗（如果病人体内有过多的维生素 K，服用华法林后 INR 值不会马上上升）的。 手术中止血应该非常仔细。临床工作中，我们经常有一些病人由于人工机械瓣膜功能障碍 接受急诊手术，术前没有停用华法林，手术系二次手术，需要锯开胸骨，组织粘连严重， 创面大。但是，只要止血彻底，术后出血并不比一般常规第一次手术严重。而有些出血多 的病人，以为是华法林抗凝所致，但再次开胸后发现有容易手术止血的活跃出血点。 华法林剂量个体差异大，治疗窗窄，与其他药物的相互作用复杂，天然食物对其抗凝 作用有影响，长时间用得很合适，保持理想的抗凝强度的确不容易。要记住，服用华法 林，很重要的一条就是在没有把握的情况下，不要凭着侥幸心理盲目服药，一定要去医院 检测 INR。瞎子走夜路，危险啊！