多发性硬化的诊断和治疗

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 述评 多发性硬化的诊断和治疗 中山大学附属第三医院神经病学科 (510630) 　胡学强 1 　张 　雷 [关键词 ] 　多发性硬化 　　诊断 　　磁共振 　　脑脊液 　　治疗 　　肾上腺皮质激素 　　免疫抑制剂 1　引　言 多发性硬化 (multip le sclerosis, MS) 是一种 以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫 性疾病。可累及脊髓至大脑白质的任何部位 , 也可 累及大脑灰质及周围神经。随着对 MS病因和发病 机制认识的深入及诊断技术的进步 , 诊断水平和治 疗效果也在不断地提高 , 现将诊断和治疗两方面的 情况作一简述。 2　诊　断 MS临床表现复杂多样 , 并且缺乏能明确诊断 的单一实验室检查指标 , 这造成了对其诊断尤其是 早期诊断的困难 , 另外本病尚无特效的治疗手 段 [ 1 ]。因此 , 其诊断标准的订立有很重要的意义。 从 1868年 JEAN2MARTIN CHARCOT首次提出 MS的诊断标准后 , MS的诊断标准在不断地改 进 [ 2 ]。2000年以前临床上应用的是 1983年正式发 表的 POSER诊断标准 , 该诊断标准具有不易将其 他疾病误诊为 MS的优点 , 但同时也存在使部分 MS患者的诊断延误的缺点 , 尤其是对于初次发作 的 MS患者 , 此缺点会使部分患者失去早期诊断和 早期治疗的机会 , 影响患者的预后。随着磁共振技 术的广泛应用 , 对 MS的诊断研究有了新的进展。 有研究报道 , 磁共振对诊断 MS病理改变具有特殊 的敏感度。基于这种条件 , 在 2000年 7月 , 由美 国国立多发性硬化学会召集组织的国际专家小组在 伦敦召开了关于 MS的诊断专题会 , 提出了 MCDO2 NALD诊断标准 [ 3 ]。该诊断标准首次将磁共振检查 结果纳入 MS的诊断标准中 , 从而有利于对患者进 行早期诊断 , 特别是表现为临床孤立综合征的患 者。此诊断标准根据检查结果将病人分为患有 MS、 可能患有 MS或者是未患 MS, 简化并完善了旧的 诊断标准。详见表 1。 　1 博士生导师 , 神经病学科主任 , 中华医学会神经科分会常委委员、广东省医学会神经科分会主任委员 　表 1 用于诊断 M S的 M CDO NALD诊断标准 临床表现 诊断 MS尚需条件 11有 2次或 2次以上发作 , 有 2个或 2 个以上部位病变的客观临床证据 不需要 21有 2次或 2次以上发作 , 有 1个部 位病变的客观临床证据 包括 : ①符合 MS空间多发性的磁共振诊断标准 ; 或 ②磁共振示 2个或 2个以 上病灶和脑脊液寡克隆带阳性 ; 或 ③有第 2次不同病变部位的临床发作 31有 1次发作 , 有 2个或 2个以上部 位病变的客观临床证据 包括 : ①符合 MS时间多发性的磁共振诊断标准 ; 或 ②有第 2次临床发作 41有 1次发作 , 有 1个部位病变的客 观临床证据 (单症状表现或临床孤 立综合征 ) 包括 : ①符合 MS空间多发性的磁共振诊断标准 , MS时间多发性的磁共振诊 断标准 ; ②磁共振示 2个或 2个以上病灶和脑脊液寡克隆带阳性 , 符合 MS时 间多发性的磁共振诊断标准 ; 或 ③有第 2次临床发作 51提示 MS的隐袭发病进展性临床表 现 包括 : ①脑脊液寡克隆带阳性 ; 及磁共振的的神经系统 T2 加权像表现符合以 下 3项中的任 1项 : a1有 9个或 9个以上脑部病灶 ; b1有 2个或 2个以上脊髓 病灶 ; c1有 4～8个脑部病灶加 1个脊髓病灶 , 有 MS时间多发性的磁共振诊 断标准 (或病程进行性发展达 1年以上 ) 或 ②脑脊液寡克隆带阳性 ; 有异常 视诱发电位 , 磁共振示 4～8个脑部病灶 (或 1个脊髓病灶加 4个以下脑部病 灶 ) ; 有 MS时间多发性的磁共振诊断标准 (或病程进行性发展达 1年以上 ) 　　注 : 1个脊髓病灶相当于 1个脑部病灶。如果满足以上诊断标准则诊断为 “MS”, 如果没有完全符合以上诊断标准则诊 断为 “可能 MS” (possible MS) , 如果不满足以上诊断标准则诊断为 “非 MS” ( notMS)。还需注意以下几点 : ①应用上述 标准不需要其他检查 ; 但是如果已行磁共振、脑脊液检查并且结果是阴性 , 在诊断 MS时就要谨慎 , 应该考虑其他诊断 , 如果不能用其他诊断更好地解释临床表现并且还有一些支持 MS诊断的证据 , 才能诊断为 MS。②磁共振的 “空间多发性 ” 诊断必须满足 BARKHOf和 TINTORE的标准 , 即满足以下 4点中的 3点 : a1T2 加权像有 1个强化病灶或有 9个高密度病灶 ; 482 新医学 2007年 5月第 38卷第 5期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net b1至少有 1个幕下病灶 ; c1至少有 1个近皮质病灶 ; d1至少有 3个脑室旁病灶。③磁共振的 “时间多发性 ”诊断必须满 足以下标准 : a1如果第 1次扫描是在临床症状出现后 3个月以上进行的 , 则有 1个增强病灶就足以诊断 “时间多发性 ” (该病灶不是责任病灶 ) ; 如果没有增强病灶 , 则要用磁共振扫描进行随访 (随访时间不是关键 , 但是推荐 3个月 ) , 在随 访期间 , 出现 1个新的 T2 加权像病灶或 1个新的增强病灶也可诊断为 “时间多发性 ”。 b1若第 1次扫描在临床症状出现 3 个月后进行 , 第 2次扫描在临床症状出现后 3个月以上进行 , 如果发现 1个新的增强病灶就足以诊断 “时间多发性 ”; 或 在第 1次扫描后 3个月内进行再次扫描 , 如果发现 1个新的 T2 加权像病灶或者 1个增强病灶也可诊断 “时间多发性 ”。④ 脑脊液检查阳性是指用已有的方法 (等电聚焦法 ) 测定脑脊液中的寡克隆区带阳性 , 而血清中则无 , 或者 IgG合成增加。 ⑤视诱发电位异常是指 MS中常见的异常表现 　　然而 , 由于 MS临床过程的特点 , 没有一个诊 断标准对其诊断是完全可靠和特异的。神经影像学 检查仅仅是用于可疑病例的一种证实诊断的方法。 关于 MS的磁共振诊断标准方面 , 也有学者曾提出 过不同的诊断标准。例如 , PATY标准 : 有 3个或 3个以上的 T2 加权像高信号病灶 , 其中有一个临 近侧脑室旁。 FAZEKAS标准 : 有 3个或 3个以上 的 T2加权像高信号病灶 , 其中至少有 2个具有以 下特征 : 直径大于 5 mm, 分布在侧脑室周围 , 小 脑幕下。BARKHOF可能发展为 MS的集合概率模 型 (四条都符合时有 80%的精确度 ) : 至少有 1个 钆造影增强的病灶 ; 至少有 1个近皮层病灶 ; 至少 有 3个脑室周围病灶 ; 至少有 3个幕下病灶。这些 标准简单明了 , 但其敏感性较高 , 特异性较差 , 仍 需注意与一些临床表现类似 MS的疾病相鉴别。 2005年 , 美国国立多发性硬化学会又召集国 际专家小组提出了 MCDONALD 的修订诊断标准 , 建议对 MS的 “时间多发性 ”磁共振诊断标准进行 修订 , 具体如下 , 包括 : ①有此 2种影像学表现提 示时间的多发性 , a1第 1次发病后 3个月发现钆 造影增强病灶 , 而该病灶不是第 1次发病的责任病 灶 ; b1与发病后 30日以上进行的第 1次扫描相 比 , 发现新的 T2 病灶。②如果第 1次扫描在临床 症状出现 3个月后进行 , 第 2次扫描在临床症状出 现后 3个月以上进行 , 如果发现 1个新的增强病灶 就足以诊断 “时间多发性 ”; 如果第 2次扫描没有 发现新的增强病灶 , 但在第 1次扫描后 3个月内进 行再次扫描 , 如果发现 1个新的 T2 病灶或者 1个 增强病灶也可诊断 “时间多发性 ”。此修订诊断标 准更加强调临床和影像学 (脑或脊髓 ) 证据 , 并 明确提出要在诊断标准中加入脊髓磁共振的表现 , 即 1个脊髓病灶相当于 1个幕下病灶 , 1个增强的 脊髓病灶相当于 1个增强的脑部病灶 , 1个单独的 脊髓病灶和 1个单独的脑部病灶加在一起即为 1个 T2 病灶。这些修改的基础主要是专家们仍认为时 间和空间的多发性是 MS诊断的核心 , 其中时间的 多发性可能比空间的多发性更重要。对于那些临床 表现隐匿但实验室及辅助检查提示可能为 MS的患 者来说 , 确诊 MS还需具备以下的其中 2点 (于疾 病进展 1年时回顾性或前瞻性 ) : ①头颅磁共振检 查结果阳性 (9个 T2 病灶或 4个或 4个以上的 T2 病灶加上视诱发电位阳性 ) ; ②脊髓磁共振检查结 果阳性 (2个局灶性的 T2 病灶 ) ; ③脑脊液检查阳 性 [ 4, 5 ]。 3　治　疗 MS的治疗包括疾病修饰药物 ( disease modif2 ying agents, DMA) 治疗、急性加重期的治疗与对 症治疗。DMA治疗包括非特异性的下调免疫功能 治疗与免疫调节剂治疗。目前主要的治疗手段有以 下几种。 311　药物治疗 经美国食品药品监督管理局批准可用于 MS治 疗的药物如下 : ACTH、肾上腺皮质激素 (激素 ) , 干扰素 2β1a ( avonex和 rebif)、干扰素 2β1b ( beta2 seron) 和 glatiramer acetate ( copaxone, 合成的髓 鞘碱性蛋白类似物 ) , 单克隆抗体 (monoclonal an2 tibody, MA ) 那他珠单抗 ( natalizumab) , 上述药 物主要用于治疗复发 2缓解型 MS。米托蒽醌有免疫 调节和免疫抑制双重作用 , 用于治疗进展型 MS, 具有延缓病程进展的作用。 31111　促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质激素 　高 于生理水平的 ACTH具有消除水肿、抗炎和抑制免 疫反应等作用 , 可以调节或抑制细胞因子的产生 , 影响体内自身免疫反应的过程 , 对于迅速控制急性 发作的 MS有较好效果 , 能缩短复发持续时间 , 但 对于减轻病残程度及减少恶化率并无作用。随着甲 泼尼龙、地塞米松等的出现 , 后者因其高效性和安 全性而逐渐在临床上取代前者 [ 6 ]。采用激素的治 疗因人而异 , 应注意激素依赖性及其不良反应 的发生。现多数学者主张大剂量短程治疗 , 即甲泼 尼龙 500～1 000 mg/d静脉滴注 , 3～4小时滴完 , 视病情连用 3日或 5～7日 , 病情控制不满意者可 隔 1个月再接受上述治疗 , 必要时可使用多个疗 582新医学 2007年 5月第 38卷第 5期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 程。每个疗程结束后需继续口服泼尼松 , 病情控制 后逐渐减量至停用。也可用地塞米松 20～40 mg/d 静脉滴注 , 连用 7日后减量为 10～20 mg/d, 病情 控制后逐渐改用口服泼尼松维持。 31112　干扰素 2β　干扰素 2β能通过调节机体的免 疫功能而达到治疗目的 , 包括可抑制 T细胞活化 , 减弱白细胞的增殖和抗原呈递 , 下调黏附分子的表 达 ; 促进抑制免疫反应的细胞因子产生 ; 抑制一氧 化氮合酶而减轻一氧化氮对神经元的破坏作用 等 [ 7 ]。目前有干扰素 2β1a和干扰素 2β1b 2种。研 究显示 , 干扰素 2β能减少复发 2缓解型 MS患者的 复发次数 , 减轻病残程度 , 减少病灶的数目及缩小 病灶的体积。但对继发进展型 MS的疗效还有待进 一步探讨。CHAMPS和 ETOMS报道 , 应早期使用 干扰素 2β1a, 可取得较好的疗效 , 但其长期维持治 疗疗效还需进一步的临床研究证实。目前 , 尚缺乏 关于干扰素 2β1a与干扰素 2β1b治疗 MS的疗效对 照研究。干扰素 2β1a与干扰素 2β1b的不良反应均 较轻微 , 主要表现为类似流行性感冒症状、注射部 位局部反应和 ALT升高等 , 大多不需要停药 , 但 需定期复查肝功能。 31113　glatiramer acetate ( copaxone) 　此药是合 成的髓鞘碱性蛋白 (myelin basic p rotein, MBP) 类似物 , 其免疫化学特性与 MS的抗原 MBP相似 , 可作为一种 “分子诱饵 ”争夺 MBP与主要组织相 容性复合物 Ⅱ类 (major histocompability comp lex2 Ⅱ, MHC2Ⅱ) 分子的结合位点 , 临床实践证明其 治疗实验性变态反应性脑脊髓炎有效。也有研究证 明 , glatiramer acetate治疗复发 2缓解型 MS具有与 干扰素 2β相当的效果 , 但治疗继发进展型 MS未获 得同样有效结果。目前尚无该药物剂量与疗效的相 关性研究报道。 31114　免疫抑制剂 　目前并不推荐使用免疫抑制 剂治疗复发 2缓解型 MS, 但是对于继发进展型 MS 可以尝试使用。用于治疗 MS的免疫抑制剂包括 : ①甲氨蝶呤 , 临床试验显示小剂量的甲氨蝶呤对继 发进展型 MS有一定作用 , 且毒性较小 ; ②硫唑嘌 呤 , 经过两年或更长时间的治疗研究发现 , 硫唑嘌 呤对降低 MS复发率和防止病情恶化起到一定的作 用 , 不良反应轻到中度 , 但其禁用于急性进展型的 MS患者 ; ③环磷酰胺 , 由于治疗作用有限而且不 良反应大 , 所以用于复发 2缓解型 MS的急性期或 慢性进展型 MS, 或在使用其他治疗失败后作为保 留药物使用 ; ④米托蒽醌 , 近年来证实米托蒽醌治 疗继发进展型和复发 2缓解型 MS有效 , 本品是美 国食品药品监督管理局推荐的唯一用于进展型或恶 化型 MS的治疗药物 , 其主要不良反应是会导致严 重的骨髓抑制和心脏毒性。 31115　免疫球蛋白 　免疫球蛋白能改变辅助 T细 胞 1型和 2型细胞因子的平衡 , 下调炎性因子的释 放 , 其非特异性抗体成分能中和循环中攻击髓鞘蛋 白的自身抗体 , 也可结合 B细胞表面抗体并抑制 抗体产生。研究表明 , 静脉注射免疫球蛋白对于复 发 2缓解型 MS有效 , 能减少复发率和病灶数目 , 但对于继发进展型 MS无明显效果。关于本品的最 佳剂量和用法仍有待进一步研究。 31116　单克隆抗体 　理论上 , MA可在多个环节阻 断 MS的病程进展。鼠抗人 CD40 MA可阻断 T细 胞、B细胞、抗原提呈细胞间的相互作用及信号传 递 , 经治疗猴变态反应性脑脊髓炎实验证实 , 此抗 体可明显减低疾病的严重程度 [ 8 ]。抗肿瘤坏死因 子 2a MA在一定程度上可减轻中枢神经系统炎症反 应 , 但也可明显增加感染机会 , 不良反应较大。多 个动物试验证实 MA可阻断炎症细胞与内皮细胞黏 附 , 减轻自身免疫性疾病的血管损伤。但亦有报道 显示 MA的效果非常令人失望 , 原因可能与 MA作 为异种抗原会引起免疫排斥有关 [ 9 ]。其中那他珠 单抗为获美国食品药品监督管理局批准的唯一一个 治疗 MS的 MA, 但是此药在 2005年 2月撤出市 场 , 主要是该药可导致患者发生进行性多灶性白质 脑病。 31117　他汀类药物 　他汀类药物通过抑制羟甲戊 二酰辅酶 A还原酶而起作用 , 可减少某些炎性因 子的表达和分泌 , 此外 , 还可直接与淋巴细胞上的 功能性抗原 21结合 , 抑制淋巴细胞与细胞间黏附 分子 21的相互作用。新近一项研究结果提示 , 他 汀类药物治疗 MS可能有效。 31118　雌激素 　近年发现 , 雌激素治疗 MS有效 , 很多患有 MS的女性在怀孕期间症状都有所缓解 , 而产后有症状加重的现象 , 这可能与雌三醇水平有 关。雌激素可能通过抑制 T细胞、活化促炎症因 子的释放和抑制间质金属蛋白酶的表达 , 从而改善 MS症状。但其有导致肿瘤和血栓发生的不良反 应 , 临床应用必须权衡利弊。 312　血浆置换 血浆置换主要是把血浆中某些与疾病发生有关 682 新医学 2007年 5月第 38卷第 5期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 的有害成分如免疫复合物等尽量清除 , 从而使疾病 的症状得到改善。血浆置换对 MS的急性发作和进 展性发作有一定疗效。但长期的血浆置换会产生低 血压、深静脉血栓形成、带状疱疹等不良反应 , 且 费用较大 , 应用需要专门的技术支持 , 这使其临床 应用受到了限制。 313　T细胞疫苗 MS中髓鞘的破坏与自身免疫细胞即 T细胞有 关。故其最理想的治疗方法是在不引起全面免疫抑 制的基础上去除引起自身免疫的 T细胞克隆。接 种经灭活的反应性 T细胞可以诱导特定 T细胞应 答 , 该应答可抑制并溶解 MBP反应性 T细胞克隆 , 导致循环中 MBP反应性 T细胞的清除。国外相关 的 Ⅰ和 (或 ) Ⅱ期临床试验结果显示 , 这种 T细 胞疫苗能降低复发 2缓解型 MS的复发率。但 T细 胞疫苗的临床治疗例数尚少 , 仍有许多问题尚未解 决。 314　造血干细胞移植 近年研究发现 , 造血干细胞移植在治疗血液病 的同时 , 也可使其合并的自身免疫性疾病得到缓 解 , 因此有学者提出采用该方法治疗 MS。BURR 等 [ 10 ]用造血干细胞移植治疗 3例继发进展型 MS 患者 , 随访 6～10个月 , 结果显示 , 3例患者临床 神经系统症状明显改善 , 行磁共振检查证实原有脑 白质内病灶范围缩小 , 无新病灶出现 , 且钆强化现 象消失 , 随访期间均无 MS复发和恶化。但 FAS2 SAS (1997年 ) 采用同样的方法治疗则是以失败 告终。而国内的资料则显示 , 造血干细胞移植对继 发进展型 MS有较好疗效 , 但远期疗效仍有待进一 步观察。另外 , 该方法的广泛推行仍有许多存在问 题有待解决。 315　对症治疗 对 MS治疗的主要目的在于减少复发 , 减缓疾 病进程 , 提高生活质量。对症治疗是一项必不可少 的手段。MS患者有以下突出症状严重影响日常生 活的 , 可给予相应的症状治疗 : ①疲倦感 : 可用金 刚烷胺、匹莫林治疗 , 并在专业理疗师的指导下进 行功能锻炼 ; ②膀胱、直肠、性功能障碍 : 可用相 应的药物对症治疗 ; ③痉挛 : 常用力奥来素 (巴 氯芬 ) 治疗 , 在国外 , 于监护下可根据病情严重 程度定期在鞘内释放力奥来素治疗 ; ④姿势性震 颤 : 可用 β受体阻断药或地西泮 (安定 ) 治疗 ; ⑤对温度的敏感性降低 : 可使用钾拮抗药 , 且应预 防感染 , 避免长期处于高温环境下。针对症状的治 疗及物理治疗以及对 MS患者自我保健教育是 MS 治疗措施中重要的组成部分。 以上就 MS近期的诊断及治疗情况进行了简 述 , 以供临床医师作一参考 , 及时更新观念。 [参考文献 ] [ 1 ] 胡学强 , 麦卫华 , 王敦敬. 多发性硬化 413例患者的临床表 现特点 [ J ]1中华神经科杂志 , 2004, 37 (1) : 72101 [ 2 ] POSER C M, BR INAR V V1B rinar D iagnostic criteria for multi2 p le sclerosis: an historical review [ J ] 1 Clin Neurol Neurosurg, 2004, 106 (3) : 14721581 [ 3 ] MCDONALD W I, COMPSTON A, EDAN G, et al1 Recommen2 ded diagnostic criteria formultip le scleraosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multip le scleraosis [ J ]1 Ann Neurol, 2001, 50 (1) : 12121271 [ 4 ] 王敦敬 , 胡学强 1多发性硬化脑脊液检查的研究进展 [ J ] 1 临床神经病学杂志 , 2005, 18 (2) : 15721581 [ 5 ] 邱伟 , 胡学强 1脑脊液寡克隆区带检测在神经系统疾病诊 断中的意义 [ J ]1新医学 , 2006, 37 (10) : 63826401 [ 6 ] 马琦 , 王彤歌 1甲泼尼龙治疗多发性硬化症的研究现状及 进展 [ J ]1新医学 , 2003, 34 (8) : 52125221 [ 7 ] KIESE IER B C, HARTUNG H P1Current disease2modifying therap ies in multip le sclerosis [ J ] 1 Sem in Neurol, 2003, 23 (2) : 13321461 [ 8 ] LAMAN J D, T’HART B A, BROK H, et a11Protection of marmoset monkeys against EAE by treatment with a murine anti2 body blocking CD40 (mu5D12 ) [ J ] 1Eur J Immunol, 2002, 32 (8) : 2218222281 [ 9 ] HARLAN J M. 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