单克隆抗体综述

单克隆抗体综述 目录： 1． 抗体的定义和第一代单克隆抗体（经杂交瘤细胞生产） 2． 第二代单克隆抗体：经过基因重组的嵌合或人源化单克隆抗体 3． 噬菌体展示抗体和全人抗体 4． 世界上现有单克隆抗体种类以及治癌药品 5． 抗皮生长因子受体单克隆抗体和其他小分子情况 6． 7． 附录（国内的单抗同行或竞争对手） 一、抗体的定义和第一代单克隆抗体（经杂交瘤细胞生产） 抗体是在对抗原刺激的免疫应答中，B淋巴细胞产生的一类糖蛋白。它是能与相应抗原特异的结合、产生各种免疫效应（生理效应）的球蛋白。国际卫生组织将具有抗体活性及化学结构与抗体相似的一类蛋白统一命名为免疫球蛋白，它与抗体都是指同一类蛋白质。 抗体的基本结构如图所示，由四条肽链组成，其中两条相对分子质量较低的肽链约含210个氨基酸残基，相对分子质量约24000，称为“轻链”（L链）；另两条相对分子量较高的肽链约含450(550个氨基酸残基，相对分子质量在55000(70000之间，称为“重链”（H链）。轻、重链之间和两重链之间由二硫桥连接，这样的四链结构（L2H2）组成一个免疫球蛋白分子。 N 轻链 重链 C 抗体4条肽链结构示意图 以重链抗原性差异来进行抗体的血清学分类：用分离纯化的各种重链免疫动物获得相应的抗血清，再通过免疫交叉反应等血清学方法，分析其结构的异同，反复的验证，最后发现人类有5类不同的重链，分别为(、(、(、(、(，其相应的抗体分别命名为IgG、IgM、IgA、IgE和IgD。 IgG占成人血清中抗体总量的75%以上，是人类血清中主要的一类抗体，由B细胞产生，其功能结构也是研究最清楚的。它主要的生理功能有：(1)中和毒素和病毒，(2)凝集和沉淀抗原，(3)激活补体，(4)通过特异的膜受体（Fc(）与多种细胞结合，(5)可能造成免疫损伤。 单克隆抗体技术的应用是现代生物科学领域中的重要进展之一。单克隆抗体（Monoclonal antibody，简称McAb）具有广泛的应用价值，它为生物学和医学等自然科学的研究开辟了新的途经。 1975年Köhler和Milstein将小鼠骨髓瘤细胞与用绵羊红细胞免疫小鼠后的小鼠脾细胞进行融合，形成的杂交瘤细胞既能产生抗绵羊红细胞抗体，又能进行分裂繁殖，创立了单克隆抗体杂交瘤技术。单克隆抗体指在一株B淋巴细胞系中的每个细胞只能产生一种它所专有的、针对一种它识别的抗原决定簇的抗体，从这样一株B细胞系产生的抗体即为单克隆抗体。 融合 HAT B淋巴细胞（脾） 培养液 瘤细胞（细胞培养） 未融合的B细胞 未融合的瘤细胞 （死亡） 融合的杂交细胞 （死亡） （存活） 2、 第二代单克隆抗体：经过基因重组的嵌合或人源化单克隆抗体 嵌合抗体：指用人的恒定区取代小鼠的恒定区，保留鼠单抗的可变区序列，形成一个人-鼠杂合的抗体。其研制程序快，可大幅度降低异源抗体的免疫原性，却几乎保持亲本鼠单抗全部的特异性和亲和力。另外，它还具有人抗体的效应功能，如补体固定、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）等。嵌合抗体成功的例子有： Rituxan：Idec Pharmaceutical/Genentech的小鼠抗CD20抗体，含人IgG1κ恒定区，用于治疗B淋巴瘤。它的抗淋巴瘤作用主要可能来自于补体作用、ADCC和诱导肿瘤细胞凋亡。 Remicade：Centocor公司的抗TNF-α抗体，用于治疗风湿性关节炎和节段性回肠炎。 Simulect: Novartis公司的抗CD25抗体，用于抗移植排斥。 Erbitux：美国Imclone公司的抗EGFR（Her-1）单克隆抗体，目前FDA已批准其用于治疗结直肠癌。 人源化抗体：利用现有的无数已详细分析过的小鼠抗体，取其与抗原直接接触的那段抗体片段（互补决定区，CDR）与人的抗体框架嫁接，经亲和力重塑，可维持其特异性和大部分的亲和力，同时几乎去除免疫原性和毒副作用。 成功的例子： Herceptin：Genentech公司的抗HER2/neu抗体，用于治疗乳腺癌。 Synsgis：Medimmune公司的抗F抗体，用于治疗呼吸道病毒感染。 Zenapax：Protein Design Labs（PDL）/Roche的抗CD25抗体，用于抗移植排斥。 h-R3：古巴分子免疫学中心的抗EGFR（Her-1）单克隆抗体，用于治疗头颈癌。 3、 噬菌体展示抗体和全人抗体 人源性抗体：虽然人源化抗体解决了最重要的问题--鼠抗体的免疫原性，但它有本身难以克服的困难：人源化过程繁复、昂贵，需大量的电脑模拟，有很大一部分工作是摸着石子过河（因需取代不同的氨基酸以恢复选择性和亲和力）；而且它总还含有少量鼠源性成分。目前最热门的是完全的人源性抗体，它主要通过两种途径来研制。这两种主要的人抗体制备技术竞争至今，孰优孰劣尚未可知。 （1）噬菌体显示技术制备人源性抗体 基于噬菌体可把抗体片段表达在外膜的能力而建立一系列的抗体文库，然后用目的抗原来筛选文库中相应的抗体片段，再经体外加工可形成有功能的完全人抗体。用此方法可制备针对简单或复杂抗原的单抗，并得到中等亲和力的抗体，但该方法需用高通量筛选。现有一些已进入临床II/III期研究，如Cambridge Antibody Technology（CAT）的D2E7和CAT-152，分别用于治疗风湿性关节炎和青光眼。D2E7是抗TNF-α单抗，现正由Abbott Laboratories开发。从其2002年6月份提供的临床III期数据看，有望于近期进入市场。 （2）转基因动物制备人源性抗体 该技术于1994年由Abgenix 和Medarex同时发明。简单而言，即用人的抗体基因取代小鼠体内自身的抗体基因，然后应用常规的淋巴细胞杂交瘤技术制备单抗细胞。后者能大量产生完全的人抗体。由于这种抗体是在体内产生的，有正常的组装和成熟过程，常能得到高亲和力的（1011-12 M-1）、完整的人抗体。但作为体内用药，它在纯化中涉及到去除动物源性致病因子。现有一些已进入临床II/III期研究，如Abgenix的ABX-CBL用于移植物抗宿主反应，Medarex的MDX-33用于治疗自身免疫性血液病。 另外还有两项制备人源性抗体的技术值得一提：一是XTL Biopharmaceuticals的非转基因方法。他们用人的免疫成分，如病人的B细胞取代小鼠成分，由此可产生合适的抗体[11]。用该方法他们已开发了一个HBV的抗体，现在临床I期试验，用于治疗慢性HBV感染。另一种技术是转染色体小鼠。它使小鼠带有人的整条染色体，从而可包含所有的抗体产生基因。而转基因鼠可能并未包含所有的人抗体基因，限制了抗体种类。 抗体衍生物：有的研究者正在开发更容易生产和使用的单抗衍生物，最成功者当属宾夕法尼亚大学的Mark Greene。他在寻找抗体互补决定区CDR衍生的多肽小分子[16]，并成立了CDR Therapeutics（现属Xcyte Therapies）以加速其多肽生产的商业化。他的多肽有亲本单抗的亲和力和选择性，但作为小分子，多肽应无免疫原性，且更稳定，甚至可口服。 4、 世界上现有单克隆抗体种类以及治癌药品 单克隆抗体（MAB）是近年来复合年增长率最大的一蛋白类药物，2001年全球销售额增长了57.3%，接近30亿美元。在这类产品中开发主要集中在癌症治疗药物方面。预计到2010年用于癌症治疗的单克隆抗体将占其销售总额的54.7%。据预测，单克隆抗体将会以复合年增长率16.3%的速度增长，到2010年达到121.39亿美元的市场规模。其中，治疗癌症的单克隆抗体市场规模将达66.36亿美元。2003年单克隆抗体药物Herceptin（赫赛汀）销售11.77亿瑞士法郎，增长27％。目前单抗产品主要有：ReoPro（第一个FDA批准的单抗，礼来公司生产的一种糖蛋白IIb/IIIa 抑制剂，主要用于预防进行冠脉血管成形术的患者发生缺血性心脏病并发症的高危险性）、Rituxan（美罗华）、Hercetpin（赫赛汀）、Remicade（Centocor公司的抗TNF-α抗体，用于治疗风湿性关节炎和节段性回肠炎）、Enbrel、Synagis（Medimmune公司的抗F抗体，用于治疗呼吸道病毒感染）、Humira（原D2E7，雅培生产的治疗类风湿关节炎的单抗）、Zevalin（带放射性物质的抗CD20单抗，用来治疗非何杰金式初级滤泡性淋巴肿瘤，2002.2经FDA批准）、Xolair（基因泰克和诺华生产的治疗哮喘的单抗）、Zenapax（Protein Design Labs（PDL）/Roche的抗CD25抗体，用于抗移植排斥）、Simulect（Novartis公司的抗CD25抗体，用于抗移植排斥）以及最新的Erbitux、h-R3和Avastin（美国遗传技术研究公司开发和生产的抗癌新药“Avastin”是一种基因工程单克隆抗体药物，主要通过抑制能够刺激新血管形成的所谓“血管内皮生长因子”，使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，以达到抗癌功效。FDA在2004.2.26批准该药）。 2002年3月5日古巴分子免疫学中心（CIM，古巴哈瓦那）和它的商业分支机构CIMAB SA（www.cim.sld.cu）的人源化单克隆抗体TheraCIM h-R3（作为与放疗联合使用的药物，治疗晚期头颈癌）获得了古巴国家药品权威部门即古巴政府药品质量控制中心（CECMED，古巴哈瓦那）的癌症快速通道审批通过。2004年2月12日FDA批准英克隆（Imclone）公司Erbitux用于治疗结直肠癌。 Antibodies on the Attack Company Drug/Target Disease Stage Ortho Biotech (Raritan, NJ) Orthoclone/Heart, liver and kidney transplant rejection Approved June 1986 Centocor (Malvern, PA)/Eli Lilly (Indianapolis,IN) ReoPro/Post-cardiovascular-surgery clotting Approved December 1994 Genentech (South San Francisco, CA)/Idec Pharmaceuticals (San Diego, CA) Rituxan/Non-Hodgkin’s lymphoma Approved November 1997 Centocor Remicade/Crohn’s disease, rheumatoid arthritis Approved August 1998 Genentech Herceptin/Metastatic breast cancer Approved September 1998 Millennium Pharmaceuticals (Cambridge, MA) Campath/Chronic lymphocytic leukemia Campath/Multiple sclerosis Approved May 2001 Phase II clinical trials ImClone Systems (New York, NY) Erbitux/Various cancers Phase II and III clinical trials Abgenix (Fremont, CA) ABX-CBL/Transplant rejection Phase II/III clinical trials Tanox (Houston, TX) AD-439/HIV, AIDS Phase II clinical trials GlaxoSmithKline (Middlesex, U.K.) SB-240563/Asthma, allergy Phase II clinical trials Medarex (Princeton, NJ) MDX-010/Malignant melanoma, prostate cancer Phase I clinical trials BioTransplant (Charlestown, MA) AlloMune/Non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin's disease Phase I clinical trials Monoclonal Antibodies on the Market Type Product Marketer Approved Murine Orthoclone OKT3 Allograft rejection Johnson & Johnson June 1986 Chimeric ReoPro PTCA adjunct Lilly December 1994 Chimeric Rituxan Non-Hodgkin's lymphoma Genentech November 1997 Chimeric Simulect Organ rejection prophylaxis Novartis May 1998 Chimeric Remicade Rheumatoid arthritis,Crohn's disease Johnson&Johnson August 1998 CDR-grafted Zenapax Organ rejection prophylaxis Roche December 1997 CDR-grafted Synagis Respiratory syncytial virus (RSV) Medimmune June 1998 CDR-grafted Herceptin Metastatic breast cancer Genentech September 1998 CDR-grafted Mylotarg Acute myeloid leukemia American Home Products May 2000 CDR-grafted Campath Chronic lymphocytic leukemia Millennium July 2001 　　These monoclonal antibody products are marketed by the companies listed and are not in any way connected with Medarex except as may be disclosed from time to time in the public filings of Medarex with the SEC. 抗CD20单抗的情况： （1） 美罗华(rituximab)是一种抗CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，CD20是B淋巴细胞的标志，单抗通过识别细胞表面标志与其结合，达到杀伤肿瘤细胞的目的。美罗华是第一个获得美国FDA批准用于治疗的单克隆抗体。在国内用于临床后，对于CD20阳性的低、中度恶性的B细胞性淋巴瘤有较好疗效，对于老年体弱患者，复发或化疗耐药患者，美罗华联合化疗可以获得较高的缓解率。在治疗中副作用小，安全性高。总的治疗反应较好。美罗华的临床应用，为生物制剂，特别是单克隆抗体治疗肿瘤开辟了新的途径。 （2） 德国制药企业先灵公司开发出一种治疗中低恶度B细胞淋巴瘤的新药，能有效杀死肿瘤细胞，副作用较小。这种名为ZEVALIN的新药是一种放射免疫制剂，使用了专门攻击B细胞表面的CD20蛋白质分子的单克隆抗体，同时携带有放射性元素钇-90。由于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，钇-90所释放的射线可以与单克隆抗体联合，形成“交叉火力”，深入肿瘤内部杀死细胞，比仅仅使用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效。单独使用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。该药正在进行针对治疗B细胞淋巴瘤临床试验。 （3） 2002年被FDA批准的新药Zevalin很具历史意义，它是用于治疗NHL 的FDA批准的第一个放射性免疫治疗的单抗药物，放射免疫疗法是一个很有前景的治疗癌症的方法，利用单抗的专一性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞。在经历了二十多年的研究摸索IDEC公司终于在这个领域获的了成功。Zevalin是一个鼠源性抗CD20的单抗，偶联了yttrium-90，和另一个单抗药物Rituxan共同用来治疗B细胞NHL。 （4） 国内尚无独立研制出来的针对CD20的单克隆抗体进行的临床试验。 抗CD6单抗情况： 目前该单抗是属于抗CD6的IgG1亚型的单克隆抗体。该单抗是针对淋巴瘤细胞，可治疗牛皮癣、类风湿关节炎。 古巴分子免疫学中心（CIM）开发的人源化抗CD6单抗正在进行针对类风湿关节炎的I期临床试验。原来CIM开发过鼠源抗CD6单抗，并进行过治疗牛皮癣、类风湿关节炎等疾病的II期临床试验，除了因鼠源导致HAMA反应外疗效较好。 抗CD3单抗情况： 抗CD3单抗是免疫抑制剂，主要用于器官移植的抗排斥反应，最主要用于肾移植中的抗排斥反应。目前古巴CIM的鼠源抗CD3单抗正在中国销售，并且CIM也正在开发人源化的抗CD3单抗，不久也将上市。国内有武汉生物制品研究所的鼠源抗CD3单抗也在国内销售。 据发表于2003年5月30号《新英格兰医学杂志》上的一篇报道称，用CD3单克隆抗体治疗可以改善新发病I型糖尿病患者胰岛素的产生和代谢控制。 抗肿瘤坏死因子单抗（抗TNF-(，tumor necrosis factor alpha） Humira是Abbott Laboratories 公司研制的第三代治疗类风湿性关节炎的抗TNF的全人的单抗药物，它的前身是D2E7，该抗体是Abbott Laboratories和CAT(cambridge antibody technology)用phage display的技术研制的。经过对2000例病人的共四期临床试验验证了该药物的安全性和有效性，Humira的获得FDA批准（2002.12）为全球五百万RA患者带来了福音。 抗人CD11a(1)人源化单抗（治疗牛皮藓的单抗新药） Genetech公司和XOMA公司的联合开发的新药Raptiva(Efalizumab)在2003年获得FDA批准，该药是一类治疗中度和重症斑状牛皮藓的重组人源化单抗。牛皮藓是慢性皮肤病，在美国有四百五十万患者，目前有一些药物可以控制该病的症状，但没有能完全治愈的药物。Raptiva 主要结合LFA-1和ICAM-1，能有效抑制T淋巴细胞和其他相关细胞的结合，在临床三期中Raptiva采用每星期皮下注射一次的方式。 抗VEGF单克隆抗体 2003年5月，美国Duke大学教授宣布，由美国Genetech公司研制的血管表皮生长因子(VEGF)抗体，成功将千余例结肠癌濒死患者的生命延长了4个月。这一结果为中国科学家的最新研究提供了佐证。耿建国表示，只要资金充足，他所在的实验室将就Robo抗体进一步开展动物及临床试验，为更多病人带来战胜肿瘤的希望。 Avastin（美国遗传技术研究公司开发和生产的抗癌新药“Avastin”是一种基因工程单克隆抗体药物，主要通过抑制能够刺激新血管形成的所谓“血管内皮生长因子”，使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，以达到抗癌功效。FDA在2004.2.26批准该药） Avastin is the first U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved therapy designed to inhibit angiogenesis, the process by which new blood vessels develop and carry vital nutrients to a tumor. Status The FDA approved Avastin in February 2004. Avastin is approved for use in combination with intravenous 5-Fluorouracil-based chemotherapy as a treatment for patients with first-line — or previously untreated — metastatic cancer of the colon or rectum. The Avastin FDA approval is based on data from a large, placebo controlled, randomized study demonstrating prolongation in the median survival of patients treated with Avastin plus the IFL(5-FU/Leucovorin/CPT-11) chemotherapy regimen by approximately five months, compared to patients treated with the IFL chemotherapy regimen alone (20.3 months versus 15.6 months). This is one of the largest improvements in survival ever reported in a randomized, Phase III study of patients with metastatic colorectal cancer. Safety The most serious adverse events associated with Avastin were: Gastrointestinal Perforations/Wound Healing Complications, Hemorrhage; Hypertensive Crises; Nephrotic Syndrome; Congestive Heart Failure (see WARNINGS). The most common severe (NCI CTC Grade 3-4) adverse events among 1032 patients receiving Avastin in Genentech sponsored studies were asthenia, pain, hypertension, diarrhea, and leukopenia. The most common adverse events of any severity among the 742 patients receiving Avastin in Genentech sponsored studies were asthenia, pain, abdominal pain, headache, hypertension, diarrhea, nausea, vomiting, anorexia, stomatitis, constipation, upper respiratory infection, epistaxis, dyspnea, exfoliative dermatitis, and proteinuria. Proposed Mechanism of Action Avastin is designed to inhibit Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), a protein that plays an important role in tumor angiogenesis and maintenance of existing tumor vessels. By inhibiting VEGF, Avastin is designed to interfere with the blood supply to tumors, a process that is critical to tumor growth and metastasis. Colorectal Cancer Colorectal cancer begins in either the colon or the rectum. The colon and rectum form part of the body's digestive system, which separates nutrients and waste from food and stores the latter until it can be passed out of the body. The colon has four sections: the ascending colon, the transverse colon, the descending colon and the sigmoid colon. Cancer can start in any portion of the colon or the rectum. About 95 percent of colorectal cancers are adenocarcinomas, which are cancers of the cells lining the inside of the colon and rectum. Clinical Trials Based on preclinical and clinical studies showing that VEGF plays a broad role in a range of cancers, Genentech is pursuing a late-stage clinical development program with Avastin evaluating its potential use in metastatic colorectal, renal cell (kidney), breast and non-small cell lung cancers. Avastin is also being evaluated in earlier stage trials as a potential therapy in prostate, ovarian, melanoma and several types of solid tumor cancers and hematologic malignancies. 我国单克隆抗体药物研发进展情况： 近年来中国的单抗技术已经受到越来越多的关注和重视，单克隆抗体药物研究已被列入863计划和国家重点攻关项目。目前，中国已有2个治疗性单抗产品获准生产，3个治疗性产品处在临床试验阶段，多个抗体药物处于临床前研究阶段，已批准的诊断性单抗有31个。武汉生物制品研究所抗肾移植单抗OKT3（注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体）最早批准上市，具有免疫抑制作用，可逆转对移植器官的排斥反应。东莞宏远逸士生物技术药业开发的生物制品国家一类新药：粤宏远（0573）下属之东莞宏远逸士生物技术药业开发的生物制品国家一类新药“恩博克乳膏”（抗人白细胞介素-8单克隆抗体），用于银屑病（俗称牛皮癣），已于2001年6月获准生产。上海华晨治癌药业有限公司与美国南加大合作开发的碘［131I］人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液（131I-chTNT），用于多种实体瘤，该药物为国家一类新药，目前已进入三期临床阶段。第四军医大学基础部的国家一类新药碘［131I］肝癌单抗放免诊断剂和治疗剂，用于原发性肝癌的体内定向诊断及体内导向治疗，也处于临床研究中。该抗体药物的中试生产下游工艺经不断优化，通过使用SREAMLINE扩张柱床吸附技术再配合疏水层析，取得了比传统工艺更为理想的结果。北京百泰生物药业公司的人源化单克隆抗体药物 H-R3也已经进入二期临床，有望于2004年投产，该产品具有大批量发酵和规模生产的特点。h-R3是继用于治疗结肠癌淋巴转移患者的 PANOREX和用于治疗转移性乳腺癌的 HERCTPTIN之后，第三个面世的单克隆抗体实体瘤治疗药物，比美国的同类药物 Erbitux人源化程度更高。目前国内正在进行临床前研究的抗体药物有：抗CEA嵌合抗体（北京赛科药业），用于治疗结肠癌；抗破伤风抗体（军科院），用于预防破伤风；抗乙型脑炎单抗（中科院遗传所），用于乙型脑炎；抗FabC1027（医科院医生所），用于治疗肝癌。 5、 抗表皮生长因子受体单克隆抗体和其他小分子情况 （1） 相同的抗表皮生长因子（EGFR-1、Her-1）受体药物 a． 古巴分子免疫学中心（CIM）的抗EGFR人源化单克隆抗体h-R3 重组人源化单克隆抗体h-R3是采用基因工程、单细胞克隆等现代生物技术研制的高科技生物药品，是一种专门治疗表皮生长因子受体(EGF-R)高表达肿瘤的人源化单克隆抗体，也就是人们常说的“生物导弹”。可用来治疗头颈部、胃、肺、乳腺、结肠、直肠、食道、宫颈等器官的上皮源性肿瘤。该产品的人源化程度高达98％，人源化的技术水平超出美国英克隆（ImClone）开发的同类药物 C225，重组人源化单抗h-R3具有更好的治疗效果。癌症在我国是仅次于心血管疾病的高发病症，每年癌症新发病人200万人，死亡人数超过130万人，“基因重组人源化单克隆抗体h-R3”的上述适应症绝大多数是我国的多发病种。 这种药物是世界上第一个被批准用于治疗EGF-R过度表达的晚期头颈癌的人源化单克隆抗体，且是生物疗法中全世界第三个被批准用于治疗实体瘤的癌症药物。h-R3是由古巴分子免疫学中心自主开发的药物，于2002年2月19日获得古巴卫生部的新药批准证。另外，人源化单克隆抗体h-R3已在古巴完成了二期临床实验，在加拿大正在进行二期临床实验，效果良好。在中国也正在进行二期临床试验，效果非常好。 国际医药界对这种药物给予了很高的评价。英国BBC援引权威评价，认为在未来的4～5年内，这种药物很可能成为欧洲一个标准的癌症治疗方法。德国的一家医药公司前不久得到古巴的授权，负责开发欧洲市场。美国加利福尼亚的CancerVax公司， 已向美国政府提出申请，迫使希望和古巴合作将这种新药推向美国市场。 b． 美国Imclone公司的抗EGFR的嵌合Erbitux(cetuximab)单克隆抗体 Erbitux已经得到瑞士（2003.11）、美国FDA（2004.2）等国家的批准，用于治疗结直肠癌（FDA批准其通过静脉给药的方式与依立替康联用或在患者无法耐受依立替康时单独用药）。该单抗同时还在进行多个II期和III期临床试验，如头颈癌等。 单抗h-R3与Erbitux（原C225）属于针对同一靶位点的药物，Erbitux的功效我们的h-R3都会有；Erbitux因为属于嵌合单抗，人源化程度底，易引起HAMA（人抗鼠抗体）反应，且其拮抗EGFR的特异性因为太高，所以综合其上两点该单抗治疗时毒性较大，而h-R3是人源化单抗，人源化程度较高，基本不会引起HAMA反应，而且其拮抗EGFR的特异性适中，能针对癌组织中的细胞的EGFR反应，而不会对正常组织的细胞造成毒害作用。综上所述， h-R3的应用前途将非常光明。 c． 欧洲第二大制药厂阿斯利康（AstraZeneca）公司抗EGFR药物Iressa Iressa是一种获准用于治疗肺癌的抗EGFR的小分子新药，已经得到日本（2002）、FDA（2002.5）、欧洲等多国的批准。但因为其在日本治疗肺癌时会引起小部分病人出现比较严重的不良反应——间质性肺病(ILD)，这是一种可引起肺部感染、瘢痕和组织损伤的疾病，其中一些患者还因此死亡。所以FDA仅仅批准其用于治疗那些采用标准化疗(铂剂和多西他奇)后病情依旧进展的病人。综上所述，该药品因为毒性较大，所以前景不是很好，应用范围比较狭窄。 d． Abgenix公司与Immunex公司合作开发的人单克隆抗体ABX-EGF ABX-EGF的作用机理与Erbitux类似，由於完全由人类的抗体构成，ABX-EGF的安全性更高，剂量安排也更富灵活性。目前该药品正处于多个II期临床试验阶段（适应症为转移性结直肠癌患者、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌），未来有可能是较强的竞争对手。（Immunex公司是全球最大的生物技术公司Amgen的全资子公司） （2） 针对表皮生长因子（EGF）的受体（同样阻断EGF-EGFR传导途径） a． 美国的EGF癌症疫苗 美国贝勒大学医学院的科学家最近（2004.2）研制出一种新型疫苗，据悉，这种疫苗对于治疗肺癌或抑制癌细胞扩散非常有效。目前这种疫苗仍处于试验阶段。美国研制人员曾对４３名肺癌患者进行了为期３个月的疫苗注射试验，并连续３年对这些患者进行跟踪观察测试。结果发现其中３名病情比较严重的患者已经康复，其他处于癌症中期的患者的病情基本趋于稳定，个别患者的癌细胞停止扩散长达两年之久。在美国，由于吸烟人口众多，因此肺癌发病率也比较高。据统计，每年约有15万左右的非小细胞肺癌患者死亡，占当地癌症死亡患者的绝大多数。而非小细胞肺癌治疗起来十分困难，患者往往要长期忍受痛苦的化学治疗，却又收效甚小。因此，对于他们来说，这种疫苗的出现无疑是个好消息。 该疫苗由于尚处于试验阶段，如要上市还需要经历II期临床、III期临床等临床试验阶段，且适应症与h-R3目前尚无冲突，而且将来还可以与h-R3联合用药，所以这对h-R3来说不是威胁，而是好消息。 b． 古巴的EGF癌症疫苗 古巴也有类似的EGF癌症疫苗，是将EGF通过化学法（戊二醛）与蛋白P64K连接起来，可促使人体产生针对EGF的抗体，从而阻断癌症细胞的EGF-EGFR系统使癌症细胞不再生长。其起初的适应症也为非小细胞肺癌（NSCLC），古巴正在进行II期临床，中国的精益泰翔技术有限公司也正在准备报批文件，准备引进中国。 同样地，该疫苗由于尚处于试验阶段，如要上市还需要经历II期临床、III期临床等临床试验阶段，且适应症与h-R3目前尚无冲突，而且将来还可以与h-R3联合用药，所以这对h-R3来说不是威胁，而是好消息。 （3） 针对表皮生长因子其他类型的药物 a． 罗氏公司的抗Her-2人源化单克隆抗体Herceptin 赫赛汀®（Herceptin）已经得到FDA和中国药监局（SFDA）等多国的批准，用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌。由于该单抗针对的是Her-2，而h-R3和Erbitux针对的是EGFR-1（即Her-1），所以竞争交织点不多。但未来h-R3和Erbitux仍可寻求针对Her-1高度表达的乳腺癌患者进行治疗。而且Herceptin的成功可从另一方面证明h-R3与Erbitux也会成功，因为Hercetpin针对Her-2过度表达的癌症患者，h-R3与Erbitux针对Her-1过度表达的癌症患者，治癌机理是类似的。 价格：6支一个疗程，1支零售价25800元，1支440 mg单抗。 6、 总结 近年来，单抗治癌药物市场不断扩大，今年2月份（2004年）FDA又批准Imclone公司的Erbitux用于治疗结直肠癌，表明单克隆抗体市场将进入一个扩大化的发展时期。 2003年中国整个肿瘤治疗药物（含免疫调节剂）的销售总额超过消化系统及代谢药物的市场销售额，跃居各大类药物销售额的第三位。肿瘤治疗药物（不含免疫调节剂）包括：烷化剂类、抗代谢药、天然抗肿瘤药、抗肿瘤抗生素及相关物质以及其他抗肿瘤药物共五个亚类。该类药物中的大多数是通过临床化疗使用，其市场情况呈部分销售额排名居前的药品带动整个市场增长的特点，而且，该类药品中新品种和新剂型的研发，一直是国际上的热点。 从国外医药信息来看，目前肿瘤治疗类药物仍是各国制药企业研发的热点，2003年国际上处于上市阶段的本类药物新产品有53个（创新药物及创新剂型），其中引人注目的一线药物占一半以上。由于肿瘤药物生产与推广的专业性较强，市场规模较大，虽然在一段时间内不会有太多的企业进入此类药品的竞争，但有产品独特优势的企业仍会加入竞争的行列。 生物医药产业已经成为当前世界医药市场上新的增长点。目前，中国股市上生物医药板块强势崛起，整个生物医药板块行情将被引发，生物医药题材是引发上市公司股票上涨的有力支撑。如果百泰生物药业有限公司（重点有h-R3项目）能让一个上市公司以合理价格入股，将是一个双赢的局面；而若要让非上市公司接手，一系列的风险将得不到完全分担，且在近期无法从股市圈钱，将是一个艰难局面。 7、 附录（国内的单抗同行或竞争对手） 1． 军科院沈倍奋院士实验室 正处于各种单抗的实验室阶段，未来可以是合作的一方。 抗破伤风抗体（军科院），用于预防破伤风 2． 医科院肿瘤研究所杨治华实验室 正处于人源化单抗的实验室阶段，未来可以是合作者。 3． 云大单克隆抗体工程技术有限公司 云南大学以马岚博士为首的科技人员在单克隆抗体技术方面经过10年的研究开发，运用中空纤维反应器技术、抗体纯化技术、免疫层析胶体金显色技术、试纸膜材纸材筛选搭配技术等成功地突破了多个技术“瓶颈”，已掌握了从单克隆抗体规模化生产到自主开发生产单抗快速诊断试纸的全套技术，在国内单克隆抗体规模生产和应用方面取得重大进展。目前云南已具备了年产单克隆抗体20克和日产试纸8万条的能力。云南大学还和昆明市五华区人民政府合作成立了云大单克隆抗体工程技术有限公司，专门从事单克隆抗体规模化生产及快速单抗诊断试纸的研究和开发，近期将主要开发前列腺癌、乙肝、丙肝、性病、艾滋病、重大胎儿缺陷等疾病的快速诊断试纸。 4． 医科院医生所 抗FabC1027用于治疗肝癌 5． 中科院遗传所 抗乙型脑炎单抗用于乙型脑炎 6． 北京赛科药业 抗CEA嵌合抗体用于治疗结肠癌 7． 第四军医大学基础部 第四军医大学基础部的国家一类新药碘［131I］肝癌单抗放免诊断剂和治疗剂，用于原发性肝癌的体内定向诊断及体内导向治疗，也处于临床研究中。 8． 上海华晨治癌药业有限公司 上海华晨治癌药业有限公司与美国南加大合作开发的碘［131I］人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液（131I-chTNT），用于多种实体瘤，该药物为国家一类新药，目前已进入三期临床阶段。 9． 武汉生物制品研究所 武汉生物制品研究所抗肾移植单抗OKT3（注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体）最早批准上市，具有免疫抑制作用，可逆转对移植器官的排斥反应。该所也正在进行该单抗的人源化。 10． 中国科学院属下生龙达集团 研制的单克隆抗体是针对肝癌的。原发性肝癌是一种非常凶险的疾病，未经治疗的病人平均生存期仅4个月左右，目前除外科手术外，尚无明显有效的药物。经过生化细胞所与集团科技人员的努力，拥有自主知识产权的国家一类抗肝癌药物，俗称生物导弹的肝癌单克隆抗体的研究取得了重大进展。该抗体无内源性蛋白，对人体肝癌细胞有高度选择性，适用於中晚期肝细胞肝癌患者。现该新药已被上海列入"工业新高地计画"并已取得国家药品监督管理局颁发的临床批文，正在进行二期临床试验。目前该专案一、二期临床试验已取得比较满意的结果，已允许在特许的医院使用，治疗。而MGC，香港医学分子诊断中心有限公司已获中科院属下生龙达集团授权为该药品在中华人民共和国香港特别行政区，广东，海南和云南四省区的独家代理。 Erlotinib对支气管肺泡癌有效 (2003-09-27 09:01:05) Ｍｉｌｌｅｒ等在ＡＳＣＯ ２００３年会上，抗表皮生长因子受体酪氨酸激酶的单克隆抗体ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ对支气管肺泡癌有效，且患者可以耐受（Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３，２２∶６１９）。 支气管肺泡癌是肺腺癌的一种重要亚型，生长速度较慢、发生转移较晚，且常见于非吸烟者。该研究共纳入９８例患者，其中，２８例经检查排除支气管肺泡癌，７０例患者符合入选标准，结果可供评价的有５０例。 在本组患者中，女性占６６％，２６％患者从不吸烟。Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ单药治疗的总体有效率是２６％，对从不吸烟者的有效率是４６％，与ＡＳＣＯ ２００１年会上报道一项研究结果相比，该研究结果中，接受ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ单药治疗患者的有效率提高了２倍。 在本届年会上，吴一龙等也报告，采用另一类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ治疗５例难治性非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者，使患者得到缓解（Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３，２２∶２７７０）。５例患者双肺存在弥漫性病变，癌胚抗原水平升高，病理检查均为肺泡腺癌。美国西南肿瘤研究组?ＳＷＯＧ?在支气管肺泡癌患者中已完成ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ的疗效观察，结果即将公布。