痤疮治疗指南08

1. 病理生理学因素 主要与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管的堵塞、细菌感染和炎症反应等因素密切相关。 痤疮发生的基本病理生理基础是皮脂腺的快速发育和皮脂的过量分泌，而皮脂腺的发育是直接受雄性激素支配的。进入青春期后雄性激素特别是睾酮的水平快速上升，睾酮在皮肤中经5-α还原酶的作用转化为二氢睾酮，后者与皮脂腺细胞的雄激素受体结合发挥作用。雄性激素水平的升高可促进皮脂腺发育并产生大量皮脂。部分痤疮患者血浆中睾酮水平较无痤疮者为高。此外孕酮和肾上腺皮质中的脱氢表雄酮也有一定的促进皮脂分泌作用。皮脂主要由角沙烯、蜡酯、甘油三酯和少量固醇及胆固醇组成，痤疮患者的皮脂中，蜡酯含量较高，亚油酸含量较低，而亚油酸含量的降低可使毛囊周围的必需脂肪酸减少，并促使毛囊上皮的角化。 毛囊皮脂腺导管的异常角化是另一个重要因素。粉刺的形成始于皮脂腺毛囊的扩大，这种扩张继发于异常角化的角层细胞。在毛囊漏斗下部，角质形成细胞细胞中板层颗粒减少，代之以大量张力细丝、桥粒和脂质包含体，这种角质细胞不易脱落，导致角层增厚和角质物堆积，使得毛囊皮脂腺导管堵塞、皮脂排出障碍，最终形成角质栓即微粉刺。 大量皮脂的分泌和排出障碍继发细菌感染。毛囊中存在多种微生物如痤疮丙酸杆菌、白色葡萄球菌和糠秕马拉色菌，其中以痤疮丙酸杆菌为最重要，该菌为厌氧菌，皮脂的排出受阻正好为其创造了良好的局部厌氧环境，使得痤疮丙酸杆菌大量繁殖，痤疮丙酸杆菌产生的脂酶可分解皮脂中的甘油三酯，产生游离脂肪酸，后者是导致痤疮炎症性损害形成的主要因素。此外，痤疮丙酸杆菌还可产生多肽类物质，趋化嗜中性白细胞、活化补体和使白细胞释放各种酶类，诱发或加重炎症。 除上述因素外，部分患者痤疮的发生还与机体的免疫状况等有关，特别是在一些特殊类型的痤疮如聚合性痤疮和爆发性痤疮，免疫反应发挥重要作用。 2. 痤疮的分级 根据痤疮皮损性质及严重程度可将痤疮分为三度、四度： 1级（轻度）：仅有粉刺 2级（中度）：除粉刺外还有炎性丘疹 3级（中度）：除有粉刺、炎性丘疹外还有脓疱 4级（重度）：除有粉刺、炎性丘疹、脓疱外还有结节、囊肿或瘢痕 3. 痤疮的局部治疗 局部清洗：应注意清水洗脸，除去皮肤表面的油脂及皮屑和细菌的混合物，但不能过分清洗。忌用手挤压、搔抓粉刺，此外，忌用油脂类、粉类护肤美容化妆品及含有激素成分的软膏和霜剂。 1) 维A酸类 a) 0.025%~0.1%维A酸霜或凝胶：此剂可以调节表皮角质形成细胞的分化，使粉刺溶解和排出。开始用药5-12d时皮肤有轻度刺激反应，如局部潮红、脱屑绷紧或烧灼感，但逐渐可以消失。故应从低浓度开始，每日晚上应用一次，避免光照后增加刺激性，症状改善后每周外用1次。 b) 13-顺维A酸凝胶：调节表皮角质形成细胞的分化，减少皮脂分泌，每日1-2次 c) 第三代维A酸类药：0.1%阿达怕林凝胶，每晚一次，治疗轻、中度痤疮有较好治疗。0.1%他扎罗丁乳膏或凝胶，隔天晚上使用一次，以减少局部刺激。 2) 过氧化苯甲酰：此药为过氧化物，外用后缓慢释放出新生态和苯甲酸，可杀灭痤疮丙酸杆菌、溶解粉刺及收敛作用。可配成2.5%、5%和10%不同浓度洗剂、乳剂或凝胶，应从低浓度开始应用。含5%过氧化苯甲酰及3%红霉素的凝胶可提高疗效。 3) 抗生素：红霉素、氯霉素或氯洁霉素，用酒精或丙二醇配制，浓度为1%-2%，疗效较好。1%氯林可霉素磷酸酯溶液系不含油脂和酒精的水溶性乳液，适用于皮肤干燥和敏感的痤疮患者。1%盐酸氯林可霉素溶液也同样有效。 4) 壬二酸：能减少皮肤表面、毛囊及皮脂腺内的菌群，尤其是对痤疮丙酸杆菌有抑制作用及粉刺溶解作用，对不同类型的痤疮均有效。可配制成15%-20%霜外用，其副作用为局部红斑与刺痛。 5) 二硫化硒：2.5%二硫化硒洗剂具有抑制真菌、寄生虫及细菌的作用，可降低皮肤游离脂肪酸含量。用法为洁净皮肤后，将药液略加稀释，均匀地涂布于脂溢明显的部位，约20分钟后再用清水洗涤。 6) 5%~10%硫磺洗剂：具有调节角质形成细胞的分化、降低皮肤游离脂肪酸等作用，对痤疮丙酸杆菌亦有一定的抑制作用。 4. 痤疮的抗生素治疗 口服抗生素是治疗痤疮特别是中重度痤疮重要的方法之一。在众多定植的微生物中，只有活的痤疮丙酸杆菌明确与痤疮炎症反应加重密切关联，故选择针对痤疮丙酸杆菌敏感的抗生素是重要的出发点。除感染引起的炎症外，免疫和非特异性炎症反应也参与痤疮炎症性损害的形成过程中，因此既能抑制痤疮丙酸杆菌繁殖又兼顾非特异性抗炎症作用的抗生素要优先考虑。 综合以上因素，结合抗生素药代动力学特别是选择性分布于皮脂溢出部位，首选四环素类，其次大环内酯类，其他如复方新诺明和甲硝唑也可酌情使用，但β-内酰胺类抗生素不宜选择。四环素类中第一代四环素类药物如四环素口服吸收差，对痤疮丙酸杆菌的敏感性低，第二代四环素类药物如米诺环素、多西环素和赖甲四环素应优先选择，两者不宜互相替代。对系统性感染目前主要或常用的抗生素如克拉霉素、罗红霉素、左氧氟沙星等应注意避免选择。 由于抗生素治疗痤疮有效的重要基础是抑制痤疮丙酸杆菌繁殖，而不是以非特异性抗炎作用为主，故防止或减慢痤疮丙酸杆菌产生耐药十分重要，这就要求规范药物的剂量和疗程。通常米诺环素和多西环素每日剂量为100-200mg，可以一次或分2次口服；四环素每日1.0g，分2次空腹口服；红霉素1.0g，分2次口服。疗程不少于6周，但不宜超过12周。 抗生素治疗痤疮应注意如何避免或减少耐药性的产生。包括：①避免单独使用治疗痤疮，特别是长期局部外用；②治疗开始要足量，一旦有效后不宜减量维持；③治疗后2-3周无疗效时要及时停用或换用抗生素，并注意患者的依从性和区别革兰阴性杆菌毛囊炎；④要保证足够的疗程，并避免间断使用；⑤痤疮丙酸杆菌是正常皮肤的寄生菌，治疗以有效抑制其繁殖为目的，而不是达到完全的消灭，因此不可无原则地加大剂量或延长疗程，更不可以作为维持治疗甚至预防复发的；⑥有条件可监测痤疮丙酸杆菌的耐药性，指导临床合理应用。治疗中要注意药物的不良反应，包括较常见的胃肠道反应、药疹、肝损害、光敏反应、前庭受累（如头晕、眩晕）和良性颅内压增高症（如头痛等），罕见的有狼疮样综合征，特别是米诺环素。对长期饮酒、乙肝、光敏性皮炎等患者宜慎用或禁用。四环素类药物不宜用于孕妇和16岁以下的儿童。将米诺环素每日剂量分次口服，或使用缓释剂型每晚1次服用，可部分减轻不良反应。出现严重不良反应或患者不能耐受时要及时停药并对症治疗。大环内酯类和四环素类药物均易产生药物的相互作用，联合其他系统药物治疗时要注意。 5. 痤疮的系统维A酸治疗 口服异维A酸是严重痤疮的标准治疗方法，也是目前治疗痤疮最有效的方法。异维A酸作用于痤疮发病的所有病理生理环节，治疗效果虽然显著，但考虑到它的副作用，故尽量不作为轻型痤疮的首选治疗。 口服异维A酸的指征： 1) 严重的结节性囊肿性痤疮及其变异形式 2) 伴有瘢痕形成的炎性痤疮 3) 对以下治疗没有效果的中度至重度的痤疮，采用联合疗法3个月，包括全身应用四环素者 4) 伴有严重心理压力的痤疮患者（毁容恐惧症） 5) 革兰阴性菌毛囊炎 6) 频繁复发的需要重复和长程全身应用抗生素者 7) 由于某种原因想迅速痊愈的少数患者 使用剂量：常用剂量为0.25-0.5/kg/d，为了减少副作用，剂量不应超过0.5/kg/d。疗程决定于患者的体重和每日所用的剂量。最小累积剂量是以60mg/kg为目标，但如果累积剂量达到60mg/kg尚未取得满意疗效时，可以增加至75mg/kg，。然而即使一度痤疮完全清楚，在尚未达到60mg/kg时就停止使用异维A酸，则永久性治愈的几率会显著降低。也有所谓的冲击疗法，就是每月的最初7天，每天使用0.5mg/kg，这种方法曾经完成全疗程后仍然复发者、慢性、病程迁延和治疗抵抗的痤疮患者中有较好的疗效。 在某些条件下，如患有严重粉刺的青少年，可以采用连续低剂量的异维A酸进行治疗，在最初阶段这些患者粉刺溶解的效果很差，但4-6个月疗程的10-20mg/d的异维A酸能够较快清除皮疹，然后外用维A酸以维持疗效。不提倡大剂量维A酸疗法，因为疗效并无明显提高，但潜在的毒性可能很严重。 系统使用维A酸前，对患者的辅导和说明是很重要的，应向患者说明维A酸能引起很多副作用，特别是致畸胎作用。患者在治疗前一个月应严格避孕，直至治疗结束后3个月内妊娠试验阴性。如果在治疗中怀孕的话，必须进行流产。 少数患者使用维A酸后会产生抑郁症状。有抑郁病史或家族史的患者用药要谨慎。一旦发生情绪波动或出现任何抑郁症状，应马上停药。异维A酸的其他副作用，主要是皮肤粘膜干燥。开始阶段会有暂时的痤疮加重。5%的病例会有光敏感，关节肌肉疼痛，在夜间行驶时会发生严重夜盲，重度脱发，血甘油三酯可能升高。治疗开始前进行肝功能和血脂检查，并在治疗一个月后复查。如果均正常，就不需要进一步的血液学检查。长期大剂量应用可能引起骨骺畸形，如骨质增生、脊髓韧带钙化、骨质疏松。 异维A酸不要和四环素类药物同时应用，也不要系统应用皮质激素，因为两者有协同诱发颅内压升高的可能。 维胺脂也可以替代异维A酸，但口服吸收稍差，起效慢，副作用相对较轻。 6. 痤疮的激素治疗 雌性激素和抗雄激素类药的作用 雌性激素：包括雌激素和孕激素两大类 目前认为雄激素在痤疮发病中起一定作用，女性中重度痤疮患者，如果同时伴有雄激素水平过高、雄激素活动旺盛的表现（皮脂溢出、痤疮、多毛、雄激素源性脱发：缩写为SAHA）或存在多囊卵巢综合症（PCO），应及早应用雌孕激素治疗。对于迟发型痤疮及在月经期前痤疮明显加重的女性患者也可以考虑联合使用避孕药。美国FDA批准避孕药用于治疗15岁以上女性痤疮。 口服雌孕激素治疗痤疮的作用机理： 1) 雌激素： a) 通过减少卵巢和肾上腺皮质功能亢进引起的雄激素分泌过多，同时刺激肝脏的性激素结合球蛋白合成（SAHA），降低血清中活性雄激素的浓度，起到抗皮脂分泌作用。 b) 雌激素可以增加SHBG的量，减少游离睾酮的量 c) 雌激素有缩小皮脂腺的体积并抑制皮脂腺细胞内脂质合成的作用 2) 孕激素 a) 为5α还原酶抑制剂，它可以通过负反馈抑制作用，使血浆中的睾酮和脱氢睾酮量降低 b) 可以抑制皮脂腺细胞和角质形成细胞转化睾酮的能力 c) 醋酸环丙孕酮还可以阻断雄激素与其受体结合 3) 雌激素和孕激素还可以直接作用在毛囊皮脂腺，减少皮脂分泌和抑制粉刺生成。 口服避孕药是雌激素和孕激素的复方制剂，其种类选择也非常重要。有的避孕药中含有雄激素成分，某些人工合成的孕激素与雌激素受体有交叉反应，可降低SHBG，增加游离睾酮的量，从而加重或导致痤疮。目前选择的药物：达英-35（每片含醋酸环丙孕酮2mg+炔雌酚35ug），在月经的第1天开始每天服用1粒，连用21天，停药7天，再次月经后重复用药21天，连用2-3个月后有效，疗程3-4月。对于皮脂溢出特别多的患者，常规避孕药治疗效果往往不好，可以在口服达英-35的基础上，在月经周期的5-14天额外服用50-100mg的醋酸环丙氯地孕酮，疗效可以明显提高。不良反应有少量子宫出血、乳房胀痛、上腹部不适及面部发红、体重增加、深静脉血栓、出现黄褐斑等。 其他抗雄激素治疗 安体舒通：又称螺内酯，是醛固酮类化合物。作用机理： 1) 竞争性抑制二氢睾酮与皮肤靶器官的受体结合，从而影响其作用，抑制皮脂腺的生长和皮脂分泌 2) 抑制5α还原酶，减少睾酮向二氢睾酮转换。推荐剂量是1-2mg/kg/d，疗程是3-6月。副作用是月经不调（发生几率与剂量呈正相关）、恶心、嗜睡、疲劳、头昏或头痛和高钙血症。孕妇禁用。不推荐男性患者使用，用后可能出现乳房发育。乳房胀痛等症状。 甲氰咪胍（西咪替丁）：有弱的抗雄激素作用，能竞争性阻断二氢睾酮与其受体结合，但不影响血清雄激素水平，从而抑制皮脂分泌。推荐剂量200mg/次，tid，疗程4-6周。 糖皮质激素的应用 糖皮质激素具有抑制肾上腺皮质功能亢进引起雄激素分泌、抗炎及免疫抑制作用。 口服糖皮质激素主要用于暴发性痤疮或聚合性痤疮。因为这些类型的痤疮往往和过度的免疫、炎症反应有关，短暂使用糖皮质激素可以起到免疫抑制及抗炎的作用。但应注意，糖皮质激素本身可以诱发痤疮。口服仅用于炎症较严重的患者，而且是小剂量、短期使用。 推荐剂量：①暴发性痤疮，泼尼松20-30mg/d，维持4-6周，之后2周内逐渐减量，之后开始口服维A酸。②聚合性痤疮或暴发性痤疮在口服维A酸治疗时出现病情加重，泼尼松20-30mg/d，持续2-3周，之后6周内逐渐减量；同时停用口服维A酸或减量至0.25mg/kg/d，然后根据病情变化增加或减少剂量。③泼尼松5mg/d或地塞米松0.375-0.75mg/d，每晚服用，可以抑制促肾上腺激素清晨的高分泌，抑制肾上腺和卵巢产生雄激素，好转后逐渐减量。对于在月经前加重的痤疮患者，可以在月经前10天开始用泼尼松5mg/d至月经来潮为止。Fisher等认为大剂量的糖皮质激素有抗炎作用，小剂量则有抗雄激素作用。 7. 痤疮的中药治疗 中药疗法应分型论治，随症加减。红色丘疱疹型痤疮治宜清泄肺胃，脓疱性痤疮治宜解毒散结，月经前痤疮治宜调理冲任法，对聚合性痤疮、愈后色素沉着或瘢痕者，治宜活血散瘀法。 8. 痤疮的物理治疗 对于不同耐受药物治疗或不愿接受药物治疗的痤疮患者，物理治疗是最好的选择。目前，常用的有效治疗痤疮的物理疗法有光动力疗法、激光治疗和果酸疗法等。 光动力疗法（PDT）：通过使用特定波长的光激活痤疮丙酸杆菌代谢的卟啉，通过光毒性反应、诱导细胞死亡以及刺激巨噬细胞释放细胞因子、促进皮损自愈来达到治疗痤疮的目的。目前临床上使用单纯蓝光（415nm）、蓝光与红光（630nm）联合疗法以及红光+5-ALA疗法治疗各种寻常性痤疮。治疗：每周治疗1-2次，蓝光能量为48J/cm2，红光为126 J/cm2，治疗4-8次为一个疗程。治疗过程中有轻微的瘙痒，治疗后部分患者出现轻微脱屑，未发现有明显的副作用。实验证明光动力疗法可不同程度地抑制皮脂腺分泌、减少粉刺和炎性皮损数量、促进组织修复。 果酸疗法：果酸在自然界中广泛存在于水果、甘蔗、酸乳酪中，分子结构简单，分子量小，无毒无臭，渗透性强，作用安全，不破坏表皮屏障功能。果酸的的作用机理是通过干扰细胞表面的结合力来降低角质形成细胞粘着性，加速表皮细胞脱落与更新，同时刺激真皮胶原合成，增强保湿功能。果酸浓度越高，作用时间越长，其效果越好，但相对不良反应也越大。治疗方案：应用浓度20%、35%、50%、70%的果酸（羟基乙酸）治疗痤疮每2-4周一次，4次为一疗程。炎性皮损和非炎性皮损具有不同程度减退，消退率20-61%。增加治疗次数可提高疗效。 激光疗法：1450nm激光、强脉冲光（IPL）、脉冲染料激光和点阵激光是目前治疗痤疮及痤疮疤痕的有效方法之一，也可与药物联合治疗。1450nm激光是FDA批准用于痤疮治疗的激光。强脉冲光可以帮助炎症性痤疮后期红色印痕消退。点阵激光对于痤疮疤痕有一定程度的改善。 其他治疗： 1) 粉刺挑除：这是目前粉刺治疗的有效方法之一，但必需同时使用药物治疗，从根本上抑制粉刺的产生和发展 2) 结节/囊肿内皮质激素注射：有助于炎症的迅速消除，是治疗较大的结节和囊肿非常有效的办法 3) 囊肿切开引流：对于非常大的囊肿，切开引流是避免日后皮损机化并形成疤痕的有效方法 9. 痤疮的分级治疗 痤疮的分级体现了痤疮的严重程度和皮损的性质，故痤疮的治疗应根据其分级选择相应的治疗药物和手段。 无论是按照根据皮损数目进行分级的国际改良分类法还是按照强调皮损性质的痤疮分级法对痤疮进行分级，其治疗方案的选择基本上是相同的。 当然，痤疮的治疗方案并不是一成不变的，应该根据患者的实际情况灵活改变，以充分体现个体化的治疗原则。 1级：一般采用局部治疗。如果仅有粉刺，外用维A酸类制剂是最佳的选择。一些具有角质剥脱、溶解粉刺、抑制皮脂分泌、抗菌等作用的医学护肤品也可以作为辅助治疗的手段来使用。 2级：通常采用1级痤疮的治疗方法，但对炎症性丘疹和脓疱较多，局部治疗效果不佳者可使用口服抗生素治疗。此类痤疮也可采用联合治疗，如口服抗生素加外用维A酸类制剂，加上蓝光、光动力、果酸疗法等物理治疗方法。 3级：这类病人常要采用联合治疗的方法，其中系统使用抗生素是其基础治疗的方法之一，且要保证足够的疗程。最常使用的联合治疗方法是口服抗生素加上外用维A酸类制剂，也可同时外用过氧化苯甲酰。对要求避孕的或有其他妇科指针的女性病人激素疗法的应用也有很好的效果。指南中介绍的其他联合治疗方法也可以应该（如红蓝光、光动力疗法等），但要注意四环素类和异维A酸药物间的相互作用和配伍禁忌以及光敏感的产生。效果不佳者可单独口服异维A酸治疗，也可同时外用过氧化苯甲酰。对系统应用抗生素需要3个月以上者，加用过氧化苯甲酰这类不引起细菌耐药的抗菌制剂很有必要，可防止和减少耐药性的产生。 4级：口服异维A酸是这类患者最有效的治疗方法，可用作一线治疗。对炎症性丘疹和脓疱较多者，也可以先采用系统应用抗生素和外用过氧化苯甲酰联合治疗，待这些皮损明显改善后改用口服异维A酸治疗余下的囊肿和结节等皮损。也可试用上述第3级痤疮所使用的方法和本指南中介绍的联合治疗方法。 无论哪一级的痤疮，症状改善后的维持治疗都很重要的。维持治疗一般单独外用维A酸类制剂。 10. 痤疮的联合治疗 口服抗生素与外用维A酸通过不同的独立的作用途径具有协同作用，这两种方法联合治疗对炎症性损害和粉刺比单用抗生素清除皮损快。同时使用外用维A酸可以缩短抗生素的治疗时间、增加抗生素的穿透和增加毛囊细胞的更替从而使更多的抗生素进入皮脂腺单位，并降低耐药的发生率。 联合治疗目前是轻到中度痤疮的标准治疗，联合治疗的优势： 1) 抗生素联合外用维A酸临床疗效显著好于抗生素单独使用 2) 对炎症性损害和粉刺更快 3) 联用能针对不同的病理生理因素 4) 局部使用维A酸能增加抗生素的穿透性和加快抗生素的作用 联合治疗的原则： 1) 口服抗生素应与局部外用维A酸联用应用，能作用于3种发病因素 2) 口服抗生素不应与局部抗生素联用（增加细菌耐药而不增加疗效） 3) 过氧化苯甲酰或局部用维A酸与口服抗生素联合使用，可降低耐药的发生率 4) 当需要长时间使用抗生素时应联合外用过氧化苯甲酰 5) 外用维A酸与过氧化苯甲酰联合应用时可以每隔日用一种药物或两种药物早晚交替使用。 11. 痤疮的维持治疗 维持治疗的重要性： 在系统应用异维A酸和系统应用抗生素疗程结束后，在急性期痤疮症状得到改善的情况下（改善率>90%），应该尽可能考虑维持治疗以防复发；因目前所有针对痤疮的治疗方法仅仅是抑制其发病过程，而不是治愈痤疮。因此，有必要在所有的治疗后进行维持治疗。在最初的系统治疗完成后，局部使用维A酸是维持治疗的主要方法，在伴有炎症性损害时，可考虑联合应用过氧化苯甲酰。 维持治疗的必要性： 1) 微粉刺是所有痤疮损害的早期病理过程 2) 痤疮清除后微粉刺的形成过程是永久和持续的 3) 避免微粉刺的形成具有预防效果 4) 维A酸的主要作用机制是干预微粉刺的病理过程 维持治疗方案 1) 局部外用维A酸：维持治疗的主要选择 2) 维持治疗的时间：6-12个月 3) 过氧化苯甲酰：与局部维A酸联合应用可降低抗生素治疗后的耐药 4) 第二线选择：壬二酸和水杨酸。