廖校贤_抗肿瘤药物

抗肿瘤药物第一课件网（www.1kejian.com）*肿瘤概述肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。与受累器官的生理需要无关不按正常器官的规律生长丧失正常细胞的功能破坏了原来器官结构有的可以转移到其它部位，危及生命。分类：良性（瘤）和恶性（癌）*致癌因素化学因素物理因素生物因素致癌因素 病毒 细菌 霉菌*治疗方法手术治疗放射治疗药物治疗（化学治疗）抗肿瘤药的应用趋势1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物*抗肿瘤药物的分类1、以DNA为作用靶点的药物直接作用于DNA的药物干扰DNA和核酸合成的药物2、以有丝分裂过程为作用靶点的药物抗有丝分裂的药物根据作用靶点*抗肿瘤药物的分类根据作用机制和来源3.抗生素2.抗代谢物4.植物药1.烷化剂氮芥类、亚硝脲类等丝裂霉素、博来霉素等长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等5.金属化合物顺铂等** 生物烷化剂（又称烷化剂）：利用分子中的亲电中心，与生物大分子的亲核中心共价结合。 生物大分子的富电子基团：氨基、巯基、羟基、羧基和磷酸基。 烷化剂以烷基取代上述基团中的氢原子，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱基配对错码，DNA链断裂。* 由于该类药物对其它增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，又称细胞毒类药物。---副反应：如恶心，呕吐，骨髓抑制，脱发等---耐药性 细胞周期非特异性药物*氮芥类亚硝基脲类乙撑亚胺类金属铂类配合物烷化剂磺酸酯及多元醇类按结构分类*发现 该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气。 动物实验明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。*基本结构R烷基化部分抗肿瘤的功能基载体部分可改善药物在体内的药代动力学性质脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾类氮芥盐酸氮芥N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。*作用机制*作用机制*结构修饰—氧氮芥通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。氧氮芥*结构修饰—芳香氮芥引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应*苯丁酸氮芥美法仑氮甲瘤可宁溶肉瘤素用其钠盐引入氨基酸氨基酰化水溶性好以期达到靶向作用降低毒性易吸收提高作用选择性结构修饰—芳香氮芥*嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体结构修饰—杂环氮芥乌拉莫司汀多潘* 运用前药概念设计化合物---引入环状磷酰胺内酯 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力，使毒性降低。结构修饰—杂环氮芥*代表药物：环磷酰胺（cyclophosphamide)又名：癌得星应用：抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等。毒性比其他氮芥小。水溶液不稳定，遇热更易分解--溶解后短期内使用*环磷酰胺—体内代谢环磷酰胺4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺（无毒）开环醛基化合物羧酸代谢物（无毒）磷酰氮芥丙烯醛膀胱毒性强烷化剂为何环磷酰胺毒副作用较小？去甲氮芥*环磷酰胺—合成（掌握）*代表药物：异环磷酰胺作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。*结构修饰—甾类氮芥设计思路：某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体以甾体为载体烷化剂和激素双重作用磷酸雌莫司汀前列腺癌、胰腺癌泼尼莫司汀淋巴瘤选择性好*1.氮芥类产生活性的过程是先生成乙撑亚胺2.为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上引入吸电子基团，降低毒性。设计思想噻替哌代表药物P450替哌前药是治疗膀胱癌的首选药直接注入膀胱效果佳。*3.苯醌类化合物亚胺醌三亚胺醌卡波醌干扰酶系统的氧化-还原过程，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，N上的电子云密度降低所致。*丝裂霉素C放线菌抗生素功能：与DNA的鸟嘌呤和胞嘧啶结合——DNA交联；能抑制DNA的合成和功能。对各种腺癌有效。* 特点：易通过血脑屏障，可治疗脑瘤和中枢神经系统肿瘤，对骨髓有抑制 性质：对酸、碱均不稳定，易分解释放出N2、CO2◆β-氯乙基亚硝基脲结构通式*3.作用机制：亚硝基使N原子与邻近羰基之间的键不稳定，易分解成亲电性基团，使DNA烷基化亚硝基脲的作用机制*典型药物卡莫司汀（carmustine）*对脑瘤疗效略低能缓解脑瘤、恶性淋巴瘤和对何杰金病、肺癌等慢性白血病疗效优于卡莫司汀骨髓抑制和胃肠道反应较轻*引入糖基作为载体，提高水溶性；糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取在胰岛中有较高的浓度对胰小岛细胞癌有独特疗效。引入糖基载体链佐星氯尿霉素作用于链佐星相似毒副作用更小*作用机制双功能烷化剂： 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子含有1～8个次甲基的化合物具有抗肿瘤活性，4个最佳*代表药物：白消安（busulfan） 又名：马利兰 化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。*二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇R=-H双乙酰产物R=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成疗效更强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用脑屏障双乙酰产物毒性更低*1961年密西根州立大学物理学家Rosenberg1969年首次报道顺铂对动物肿瘤的强烈的抑制作用合成了大量金属化合物（铂、铑、钌、锗、锡）顺-二氯二氨合铂（顺铂cisplatin）发现*代表药物--顺铂化学名：(Z)-二氨二氯铂 第一代铂类抗肿瘤药 反式异构体无效 1971年进入Ⅰ期临床试验 1978年批准为睾丸癌和卵巢癌的治疗药物 全球最为广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为$5亿*顺铂—理化性质1、溶解性差：易溶于二甲基亚砜2、室温条件下稳定----室温可长期保存加热至170℃转化为反式（无活性）溶解度降低加热至270℃熔融，分解成金属铂3、水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式无抗肿瘤活性且有剧毒的在0.9%NaCl溶液中不稳定，可转化为顺铂*顺铂—作用机制使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。65%25%1%螯合物破环了两条DNA链间氢键的形成扰乱了DNA的双螺旋结构，使其局部变性失活丧失复制能力*顺铂—合成缺点水溶性小胃肠道、肾毒性、耳毒性、神经毒性耐受性*卡铂第二代铂类抗癌药1，1-环丁二羧酸与铂络合抗瘤谱同顺铂毒性低，改善水溶性全球结构改造奥沙利铂第一个手性(R,R)异构体应用于临床第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂欧洲*学习要求 掌握烷化剂类药物的结构类型及其代表药物。 熟悉烷化剂类药物的作用机理 掌握药物：盐酸氮芥环磷酰胺（合成）卡莫司汀顺铂 熟悉药物：塞替派白消安 了解金属铂配合物的发展及构效关系*******************************************