达格列净的疗效与安全

CORE-*糖尿病治疗的新靶点---SGLT-2抑制剂安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江CORE-*糖尿病患者肾糖调节的改变及SGLT-2对肾的影响CORE-*DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.糖尿病病理生理机制——八重奏CORE-*肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8;LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;BrownGK.JInheritMetabDis2000;23:237–246.特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收SGLT110%近端小管S1肾小球远端小管亨利袢集合管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收S3~10%的葡萄糖是从S3段重吸收高达~90%的葡萄糖是从S1/S2段重吸收S2SGLT290%肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调节的重要一环*肾脏在维持和调节葡萄糖稳态中发挥了至关重要的作用。大约180g葡萄糖每日通过肾脏过滤。正常情况下，基本所有过滤的葡萄糖通过主动转运过程从近端肾小管重吸收回血液循环。1葡萄糖的次要主动转运也在肠内发生，确保了饮食葡萄糖的有效摄取和尿糖损失最小化。2该主动转运由主要位于肠道的名为SGLT1的葡萄糖主动转运体和负责近端肾小管90%的葡萄糖重吸收的低亲和力、高载量的协同转运体SGLT2介导。任何剩余的葡萄糖(~10%,基于动物实验数据)都由近端肾小管的S3段的重吸收。1,2参考文献:1.WrightEM.RenalNa(+)-glucosecotransporters.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10-8.2.LeeYJ,etal.RegulatorymechanismsofNa(+)/glucosecotransportersinrenalproximaltubulecells.KidneyIntSuppl2007;(106):S27-35.CORE-*SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用BaysH.CurrMedResOpin2009;25:671–81.CharlesSH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2010. 转运蛋白 主要作用部位 功能 SGLT1 小肠、心脏、气管和肾脏近段小管（S3段） 通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖 SGLT2 肾脏（近端小管S1和S2段） 在肾脏近曲小管的S1段的共转运钠和葡萄糖 SGLT3 小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸 转运钠（不转运葡萄糖） SGLT4 小肠、肾脏、肝脏、胃和肺 转运葡萄糖和甘露糖 SGLT5 肾皮质 未知 SGLT6 脊髓、肾脏、大脑和小肠 转运肌醇和葡萄糖* SGLT1和SGLT2是特征研究得最明确的共转运蛋白； SGLT1是一种高亲和力、低容量的葡萄糖共转运蛋白，主要位于肠道，但也同时在肾脏表达，以2：1的比例主动转运钠和葡萄糖。剩余的葡萄糖由位于肾脏近曲小管S3段的腔面细胞上的SGLT1重吸收1 SGLT2是一种低亲和力、高容量的钠离子-葡萄糖共转运蛋白，主要位于肾脏近曲小管S1和S2段，主动偶联转运钠和葡萄糖1 然而，令人惊讶的是，一项近期研究表明，这两种共转运蛋白在生理条件下的D-葡萄糖表观亲和力相似（hSGLT25mM，hSGLT12mM）2参考文献:BaysH.《当代医学研究观点》（CurrMedResOpin）2009;25:671–81.CharlesSH,etal..《美国生理学杂志：细胞生理学》（AmJPhysiolCellPhysiol）2010.*CORE-* 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L（160-190mg/dL）血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈此图代表了人的肾脏对葡萄糖的重吸收的典型滴定曲线。在正常的生理条件下，葡萄糖的重吸收几乎是彻底的，没有葡萄糖从尿液中排出。由于血浆葡萄糖浓度增加，肾葡萄糖滤过率和重吸收率呈线性进行性增加。在血浆葡萄糖浓度<200mg/dl时,所有过滤的葡萄糖都将重吸收，没有葡萄糖从尿液中排出。当血浆葡萄糖浓度达到200–250mg/dL(11-13.8mmol/L)时,上述关系不再是线性关系，因为肾葡萄糖转运体(主要是SGLT2)的重吸收能力达到饱和，多余的葡萄糖则从尿中排出(糖尿)。健康受试者中的最大转运能力(TmG)的范围是260-350mg/分/1.73m2(1.4-1.9mmol/分/1.73m2)，相应的血浆葡萄糖水平约为200-250mg/dL。健康受试者的TmG的范围1.4-1.9mmol/分/1.73m2(260-350mg/分/1.73m2),相应的血浆葡萄糖水平为~11-13.8mmol/L。参考文献:1.ChaoEC,etal.SGLT2inhibition-anovelstrategyfordiabetestreatment.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559.2.MarsenicO.Glucosecontrolbythekidney:anemergingtargetindiabetes.AmJKidneyDis2009;53:875-883.*CORE-**p<0.05RahmouneH,etal.Diabetes2005;54:3427–34.肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加 研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能CORE-*2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高2型糖尿病患者 肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% 葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*DefronzoRA,etal.DiabetesCare.publishedonline2013July26.*P<0.001肾糖阈2型糖尿病患者较健康受试者升高15%无P值Duringthebaselinestudy,thethreshold,whichrepresentstheplasmaglucoseconcentrationatwhichglucosefirstappearsintheurine,wasslightly(15%)higherintype2diabeticsubjects(10.9+/-3.5mmol/L[196+/-63mg/dL])versushealthycontrolsubjects(9.5+/-3.7mmol/L[171+/-57mg/dL]),butthedifferencewasnotsignificant.ThecalculatedbaselineTmGindiabeticsubjects(Fig.2AandB)was32%higher(90%CIofratio1.059–1.650)thaninhealthysubjects(420vs.317mg/min,excludingoutlier;P,0.001).*CORE-*达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高2型糖尿病患者健康对照组基线达格列净基线达格列净TmG:最大重吸收率CORE-*CherneyCirculation2014基线肾小球滤过率SGLT2抑制2型糖尿病患者肾小球高滤过2型糖尿病肾功能正常组2型糖尿病肾高滤过组依帕列净研究设计DEKohan,etal.KidneyInt.2013Sep25.doi:10.1038/ki.2013.356.2型糖尿病患者合并中度肾脏损害的长期研究DEKohan,etal.KidneyInt.2013Sep25.doi:10.1038/ki.2013.356.安慰剂达格列净达格列净数值数值数值基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化24小时尿中葡萄糖、肌氨酸酐率（g/g）体重基线6周变化52周变化102周变化疗效和肾脏参数自基线的变化DEKohan,etal.KidneyInt.2013Sep25.doi:10.1038/ki.2013.356.蛋白尿转归分析 52周 安慰剂 达格列净5mg 达格列净10mg 正常或微量→大量 10% 2% 5% 大量→正常或微量 14% 38% 35% 104周 安慰剂 达格列净5mg 达格列净10mg 正常或微量→大量 27% 4% 15% 大量→正常或微量 17% 40% 36%1226364452基线(mL/min/1.73m2)647888104平均变化(mL/min/1.73m2)–2.088.690.193.54–3.8–6.260657090758085平均eGFR(mL/min/1.73m2)0时点(周)95100AdaptedfromCefaluWT,etal.Lancet2013;382(9896):941–50.AdaptedfromCefaluetal,PosterpresentedatADA2013.SGLT2抑制剂+二甲双胍或磺脲类降糖药+二甲双胍治疗104周对eGFR影响格列美脲SGLT2抑制:对肾脏功能的长期影响Chart1 88.6 90.1 93.5 � � � � � � 87.37 87.08 87.75 � � � � � � 85.82 87.98 90.07 � � � � � � 84.45 88.54 90.93 � � � � � � 83.47 87.5 89.36 � � � � � � 82.52 86.6 89.03 � � � � � � 83.76 88.35 90.39 � � � � � � 81.92 87.11 88.22 � � � � � � 80.96 87.41 88.68 � � � � � � 82.33 87.69 88.24 � � � � � � 82.55 88.47 89.99 � � � � � �GlimepirideCana100mgCana300mgSheet1 Week Glimepiride Cana100mg Cana300mg 0 88.6 90.1 93.5 4 87.37 87.08 87.75 12 85.82 87.98 90.07 26 84.45 88.54 90.93 36 83.47 87.5 89.36 44 82.52 86.6 89.03 52 83.76 88.35 90.39 64 81.92 87.11 88.22 78 80.96 87.41 88.68 88 82.33 87.69 88.24 104 82.55 88.47 89.99 GLIM CANA100mg CANA300mg Week SD N SD N SD N 0 17.477 481 19.28 483 19.362 485 4 17.736 459 20.396 463 18.37 458 12 17.555 446 18.65 447 18.608 439 26 16.51 419 18.272 424 19.785 419 36 16.394 405 18.552 415 19.36 405 44 16.451 387 18.793 402 20.86 386 52 16.659 386 18.88 394 19.402 377 64 16.42 368 18.24 385 18.778 367 78 17.015 344 18.599 369 18.431 346 88 16.456 329 19.227 359 19.044 334 104 16.256 312 18.663 339 21.334 319肾脏在血糖调节中起重要的作用：糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的高血糖状态SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏的葡萄糖重吸收，改善肾脏的高吸收状态；SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且减少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用小结CORE-*达格列净疗效与安全CORE-*达格列净上市前临床研究项目总计24项临床研究，纳入超过11000例患者单药治疗联合口服药联合胰岛素活性对照研究超重/肥胖心血管疾病达格列净研发项目总览92-012JapanOpenLabelN=728009Add-ontoInsulinN=75045InsulinSensitivityN=44035RenalFunctionN=75054ChinaMonoTxN=39392-006JapanMonoTxN=261008MonoTxN=389018PtswithCVD+HTNN=922019PtswithCVDN=965013MonoTxN=558032LowdoseN=282014Add-ontoMetforminN=54690-005Add-ontoSUN=596030Add-ontoTZDN=420010Add-ontoDPP4iN=45190-006Add-ontoInsulinN=80792-005JapanMonoTxN=279降糖疗效机制研究2b期/剂量研究相关合并症区域研究073HTNACEi/ARBN=944077HTNACEi/ARB+add’lanti-HTNN=582034Dapa10mgInitCombwithMetandvsMetN=638021Dapa5mgInitCombwithMetN=598004Add-ontoMetvsSUN=814肾功能不全029ModerateRenalImpairmentN=25290-012DXA/BodyCompositionN=182高血压CORE-*达格列净10mg疗效相当于二甲双胍缓释剂2000mg-1.45-1.44*非劣效范围为0.35%.Dapa：达格列净METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)R:CSR-034final达格列净10mgvs二甲双胍缓释剂-0.01(-0.22,0.20)*Dapa10mg联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究,-034HbA1c95%CI N 216 203 BLHbA1c(%) 9.03 9.03 N 216 203 基线HbA1c(%) 9.03 9.03Chart1 0 0 -2.5 0 0 0 0 -0.82 -0.66 -2.5 -0.09 -0.09 0.09 0.09 -1.27 -1.17 -2.5 -0.12 -0.12 0.12 0.12 -1.39 -1.33 -2.5 -0.14 -0.13 0.14 0.14 -1.39 -1.42 -2.5 -0.14 -0.15 0.15 0.14 -1.42 -1.43 -2.5 -0.15 -0.14 0.15 0.15 -1.45 -1.44 -2.5 -0.14 -0.14 0.15 0.15 -2.5Dapa10mgMETXR2000mgBL∆HbA1cwith95%CISheet1 WEIGHT x-axis Dapa10mg CIlo1 dn1 CIhi1 up1 METXR2000mg CIlo2 dn2 CIhi2 up2 Dapa10mg+METXR CIlo3 dn3 CIhi3 up3 -1 -2.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0 -2.5 0 0.00 0.00 0 0.00 0.00 0 0.00 0.00 4 -2.5 -0.82 -0.73 -0.09 -0.91 -0.09 -0.66 -0.75 0.09 -0.57 0.09 -1.05 -1.15 0.10 -0.96 0.09 8 -2.5 -1.27 -1.15 -0.12 -1.39 -0.12 -1.17 -1.29 0.12 -1.05 0.12 -1.69 -1.82 0.13 -1.58 0.11 12 -2.5 -1.39 -1.26 -0.13 -1.53 -0.14 -1.33 -1.47 0.14 -1.19 0.14 -1.92 -2.06 0.14 -1.78 0.14 16 -2.5 -1.39 -1.24 -0.15 -1.53 -0.14 -1.42 -1.56 0.14 -1.27 0.15 -1.96 -2.11 0.15 -1.81 0.15 20 -2.5 -1.42 -1.28 -0.14 -1.57 -0.15 -1.43 -1.58 0.15 -1.28 0.15 -1.96 -2.11 0.15 -1.82 0.14 24 -2.5 -1.45 -1.31 -0.1 -1.59 -0.1 -1.44 -1.59 0.2 -1.29 0.2 -1.98 -2.13 0.15 -1.83 0.15Chart1 0 0 -2.5 0 0 0 0 0 0 0 -0.82 -0.66 -2.5 4 -0.09 -0.09 0.09 0.09 0 0 -1.27 -1.17 -2.5 8 -0.12 -0.12 0.12 0.12 0 0 -1.39 -1.33 -2.5 12 -0.14 -0.13 0.14 0.14 0 0 -1.39 -1.42 -2.5 16 -0.14 -0.15 0.15 0.14 0 0 -1.42 -1.43 -2.5 20 -0.15 -0.14 0.15 0.15 0 0 -1.45 -1.44 -2.5 24 -0.14 -0.14 0.15 0.15 0 0 -2.5Dapa10mgMETXR2000mgBLDapa10mg+METXR研究周Sheet1 WEIGHT x-axis Dapa10mg CIlo1 dn1 CIhi1 up1 METXR2000mg CIlo2 dn2 CIhi2 up2 Dapa10mg+METXR CIlo3 dn3 CIhi3 up3 -1 -2.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0 -2.5 0 0.00 0.00 0 0.00 0.00 0.00 0.00 4 -2.5 -0.82 -0.73 -0.09 -0.91 -0.09 -0.66 -0.75 0.09 -0.57 0.09 0.00 0.00 8 -2.5 -1.27 -1.15 -0.12 -1.39 -0.12 -1.17 -1.29 0.12 -1.05 0.12 0.00 0.00 12 -2.5 -1.39 -1.26 -0.13 -1.53 -0.14 -1.33 -1.47 0.14 -1.19 0.14 0.00 0.00 16 -2.5 -1.39 -1.24 -0.15 -1.53 -0.14 -1.42 -1.56 0.14 -1.27 0.15 0.00 0.00 20 -2.5 -1.42 -1.28 -0.14 -1.57 -0.15 -1.43 -1.58 0.15 -1.28 0.15 0.00 0.00 24 -2.5 -1.45 -1.31 -0.1 -1.59 -0.1 -1.44 -1.59 0.2 -1.29 0.2 0.00 0.00CORE-*达格列净联合二甲双胍优于两药单用Dapa10mg联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究,-034-1.98-1.45-1.44联合用药与单药比较HbA1catWeek24–vsMetformin*显著优于单药研究Dapa：达格列净METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)R:CSR-034final N 216 203 202 基线HbA1c(%) 9.03 9.03 9.10Chart1 0 0 -2.5 0 0 0 0 0 0 0 -0.82 -0.66 -2.5 -1.05 -0.09 -0.09 0.09 0.09 0.09 0.1 -1.27 -1.17 -2.5 -1.69 -0.12 -0.12 0.12 0.12 0.11 0.13 -1.39 -1.33 -2.5 -1.92 -0.14 -0.13 0.14 0.14 0.14 0.14 -1.39 -1.42 -2.5 -1.96 -0.14 -0.15 0.15 0.14 0.15 0.15 -1.42 -1.43 -2.5 -1.96 -0.15 -0.14 0.15 0.15 0.14 0.15 -1.45 -1.44 -2.5 -1.98 -0.14 -0.14 0.15 0.15 0.15 0.15 -2.5Dapa10mgMETXR2000mgBLDapa10mg+METXR研究周∆HbA1c95%CISheet1 WEIGHT x-axis Dapa10mg CIlo1 dn1 CIhi1 up1 METXR2000mg CIlo2 dn2 CIhi2 up2 Dapa10mg+METXR CIlo3 dn3 CIhi3 up3 -1 -2.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0 -2.5 0 0.00 0.00 0 0.00 0.00 0 0.00 0.00 4 -2.5 -0.82 -0.73 -0.09 -0.91 -0.09 -0.66 -0.75 0.09 -0.57 0.09 -1.05 -1.15 0.10 -0.96 0.09 8 -2.5 -1.27 -1.15 -0.12 -1.39 -0.12 -1.17 -1.29 0.12 -1.05 0.12 -1.69 -1.82 0.13 -1.58 0.11 12 -2.5 -1.39 -1.26 -0.13 -1.53 -0.14 -1.33 -1.47 0.14 -1.19 0.14 -1.92 -2.06 0.14 -1.78 0.14 16 -2.5 -1.39 -1.24 -0.15 -1.53 -0.14 -1.42 -1.56 0.14 -1.27 0.15 -1.96 -2.11 0.15 -1.81 0.15 20 -2.5 -1.42 -1.28 -0.14 -1.57 -0.15 -1.43 -1.58 0.15 -1.28 0.15 -1.96 -2.11 0.15 -1.82 0.14 24 -2.5 -1.45 -1.31 -0.1 -1.59 -0.1 -1.44 -1.59 0.2 -1.29 0.2 -1.98 -2.13 0.15 -1.83 0.15Chart1 0 0 -2.5 0 0 0 0 0 0 0 -0.82 -0.66 -2.5 4 -0.09 -0.09 0.09 0.09 0 0 -1.27 -1.17 -2.5 8 -0.12 -0.12 0.12 0.12 0 0 -1.39 -1.33 -2.5 12 -0.14 -0.13 0.14 0.14 0 0 -1.39 -1.42 -2.5 16 -0.14 -0.15 0.15 0.14 0 0 -1.42 -1.43 -2.5 20 -0.15 -0.14 0.15 0.15 0 0 -1.45 -1.44 -2.5 24 -0.14 -0.14 0.15 0.15 0 0 -2.5Dapa10mgMETXR2000mgBLDapa10mg+METXRSheet1 WEIGHT x-axis Dapa10mg CIlo1 dn1 CIhi1 up1 METXR2000mg CIlo2 dn2 CIhi2 up2 Dapa10mg+METXR CIlo3 dn3 CIhi3 up3 -1 -2.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0 -2.5 0 0.00 0.00 0 0.00 0.00 0.00 0.00 4 -2.5 -0.82 -0.73 -0.09 -0.91 -0.09 -0.66 -0.75 0.09 -0.57 0.09 0.00 0.00 8 -2.5 -1.27 -1.15 -0.12 -1.39 -0.12 -1.17 -1.29 0.12 -1.05 0.12 0.00 0.00 12 -2.5 -1.39 -1.26 -0.13 -1.53 -0.14 -1.33 -1.47 0.14 -1.19 0.14 0.00 0.00 16 -2.5 -1.39 -1.24 -0.15 -1.53 -0.14 -1.42 -1.56 0.14 -1.27 0.15 0.00 0.00 20 -2.5 -1.42 -1.28 -0.14 -1.57 -0.15 -1.43 -1.58 0.15 -1.28 0.15 0.00 0.00 24 -2.5 -1.45 -1.31 -0.1 -1.59 -0.1 -1.44 -1.59 0.2 -1.29 0.2 0.00 0.00CORE-*52周研究发现达格列净降HbA1c疗效与磺脲类相当，但低血糖发生率低二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）,-004#用回归方程统计校正患者百分比**按分级检验法则统计显著性p<0.0001**校正的患者百分比≥1 次低血糖事件#剂量调整期Dapa+METGlipizide+MET-0.52-0.52差值0.00(95%CI−0.11to0.11)†百分比95%CISource:CSR-004,Table20;Table24*非劣效范围为0.35%.Dapa：达格列净MET：二甲双胍采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF) N(LOCF) 400 401 基线值(%) 7.69 7.74 各时间节点患者数 Dapa+MET 400 379 364 361 354 342 331 315 Glip+MET 401 385 367 369 354 339 334 321 SampleSizePerTimePoint Dapa+MET 400 395 379 370 364 368 361 354 342 331 315 Glip+MET 401 395 385 378 367 360 369 354 339 334 321Chart1 0 0 -1 0 0 0 0 -0.16 -0.23 -1 0.04 0.04 0.04 0.04 -0.31 -0.44 -1 0.05 0.04 0.05 0.05 -0.4 -0.63 -1 0.06 0.05 0.06 0.05 -0.45 -0.73 -1 0.06 0.06 0.06 0.06 -0.46 -0.78 -1 0.06 0.06 0.06 0.06 -0.45 -0.81 -1 0.06 0.06 0.06 0.06 -0.51 -0.73 -1 0.07 0.06 0.06 0.07 -0.51 -0.66 -1 0.08 0.07 0.07 0.08 -0.49 -0.56 -1 0.08 0.08 0.08 0.08 -0.52 -0.52 -1 0.08 0.08 0.08 0.08 -1Dapa+METGlipizide+METBL研究周∆HbA1c95%CISheet1 HbA1c x-axis Dapa+MET CIlo1 dn1 CIhi1 up1 Glipizide+MET CIlo2 dn2 CIhi2 up2 CIlo3 dn3 CIhi3 up3 -1 -1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0 -1 0 0.00 0.00 0 0.00 0.00 0.00 0.00 3 -1 -0.16 -0.2 0.04 -0.12 0.04 -0.23 -0.27 0.04 -0.19 0.04 0.00 0.00 6 -1 -0.31 -0.35 0.04 -0.26 0.05 -0.44 -0.49 0.05 -0.39 0.05 0.00 0.00 9 -1 -0.4 -0.45 0.05 -0.34 0.06 -0.63 -0.68 0.05 -0.57 0.06 0.00 0.00 12 -1 -0.45 -0.51 0.06 -0.39 0.06 -0.73 -0.79 0.06 -0.67 0.06 0.00 0.00 15 -1 -0.46 -0.52 0.06 -0.4 0.06 -0.78 -0.84 0.06 -0.72 0.06 0.00 0.00 18 -1 -0.45 -0.51 0.1 -0.39 0.1 -0.81 -0.87 0.1 -0.75 0.1 26 -1 -0.51 -0.57 0.1 -0.44 0.1 -0.73 -0.8 0.1 -0.67 0.1 34 -1 -0.51 -0.58 0.1 -0.43 0.1 -0.66 -0.74 0.1 -0.59 0.1 42 -1 -0.49 -0.57 0.1 -0.41 0.1 -0.56 -0.64 0.1 -0.48 0.1 52 -1 -0.52 -0.6 0.1 -0.44 0.1 -0.52 -0.6 0.1 -0.44 0.1Chart1 3.5 10mg+Met 10mg+Met 10mg+Met 10mg+Met 1.7 5.3 Glipizide+Met Glipizide+Met 40.8 Glipizide+Met Glipizide+Met 36.1 45.5UpperCILowerCI3.53.5%40.8Sheet1 10mg+Met Glipizide+Met 0.5mg 2.5mg 5mg 3.5 40.8 -0.25 -0.57 -1.18 UpperCI 1.7 36.1 LowerCI 5.3 45.5CORE-***按分级检验法则统计显著性.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)52周减重疗效，达格列净优于格列吡嗪-3.2kg+1.4kg剂量调整期Dapa+METGlipizide+METp<0.0001**校正患者百分比减重≥5%#4.6kg**Source:CSR-004,Table11.2.4.2,Table23;Table25BodyWeightReductionatWeek52–vs.Glipizide二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）,-004#用回归方程统计校正患者百分比**按分级检验法则统计显著性 各时间节点患者人数 Dapa+MET 400 396 386 379 368 365 369 355 340 335 323 Glip+MET 401 394 380 371 367 369 361 355 343 332 315 N(LOCF) 400 401 基线值(kg) 88.4 87.6 LOCFSampleSizeperTimePoint Dapa+MET 400 396 400 400 400 400 400 400 400 400 400 Glip+MET 401 394 401 401 401 401 401 401 401 401 401Chart1 0 0 -5 0 0 0 0 -0.69 0.39 -5 0.15 0.15 0.15 0.14 -1.23 0.53 -5 0.16 0.15 0.16 0.15 -1.73 0.67 -5 0.19 0.19 0.19 0.19 -2.06 1.03 -5 0.23 0.2 0.2 0.21 -2.42 0.97 -5 0.28 0.27 0.27 0.27 -2.55 1.12 -5 0.24 0.24 0.24 0.24 -3.17 1.36 -5 0.29 0.28 0.28 0.28 -3.28 1.5 -5 0.31 0.31 0.32 0.31 -3.32 1.61 -5 0.32 0.32 0.32 0.32 -3.22 1.44 -5 0.35 0.34 0.34 0.35 -5Dapa+METGlipizide+METBL研究周∆体重(kg)95%CISheet1 HbA1c x-axis Dapa+MET CIlo1 dn1 CIhi1 up1 Glipizide+MET CIlo2 dn2 CIhi2 up2 CIlo3 dn3 CIhi3 up3 -1 -5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0 -5 0 0.00 0.00 0 0.00 0.00 0.00 0.00 3 -5 -0.69 -0.84 0.15 -0.54 0.15 0.39 0.25 0.14 0.54 0.15 0.00 0.00 6 -5 -1.23 -1.38 0.15 -1.07 0.16 0.53 0.38 0.15 0.69 0.16 0.00 0.00 9 -5 -1.73 -1.92 0.19 -1.54 0.19 0.67 0.48 0.19 0.86 0.19 0.00 0.00 12 -5 -2.06 -2.26 0.20 -1.83 0.23 1.03 0.82 0.21 1.23 0.20 0.00 0.00 15 -5 -2.42 -2.69 0.27 -2.14 0.28 0.97 0.7 0.27 1.24 0.27 0.00 0.00 18 -5 -2.55 -2.79 0.2 -2.31 0.2 1.12 0.88 0.2 1.36 0.2 26 -5 -3.17 -3.45 0.3 -2.88 0.3 1.36 1.08 0.3 1.64 0.3 34 -5 -3.28 -3.59 0.3 -2.97 0.3 1.5 1.19 0.3 1.82 0.3 42 -5 -3.32 -3.64 0.3 -3 0.3 1.61 1.29 0.3 1.93 0.3 52 -5 -3.22 -3.56 0.3 -2.87 0.4 1.44 1.09 0.4 1.78 0.3Chart1 33.3 10mg+Met 10mg+Met 10mg+Met 10mg+Met 28.7 37.9 Glipizide+Met Glipizide+Met 2.5 Glipizide+Met Glipizide+Met 1 4UpperCILowerCI患者百分比95%CI33.3%3.5%2.5%Sheet1 10mg+Met Glipizide+Met 0.5mg 2.5mg 5mg 33.3 2.5 UpperCI 28.7 1 LowerCI 37.9 4CORE-*24周各项研究均观察到HbA1c显著降低*与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF).降糖疗效,3期安慰剂对照研究Study032fromTableS.5.26;************HbA1cReductionatWeek24ClinicallyRelevantHbA1cReductionAcrossStudiesatWeek24 Add-on +MET +DPP4i(± MET) +SU +TZD +INS(± OAD) 8.06 7.93 8.11 8.38 8.53 LowDoseMonoTx MonoTx 基线值(%) 7.92 7.92 n= 66 68 61 65 72 133 132 134 223 223 142 150 143 140 140 138 210 192 188Chart1 -0.82 Study-032 0.02 -0.24 -0.24 0 0 0.23 0.24 -0.77 -0.89 -0.23 -0.22 -0.22 -0.21 -0.22 -0.2 -0.21 -0.7 -0.84 -0.3 -0.15 -0.14 -0.14 -0.14 -0.14 -0.14 Add-ontoSITA -0.45 0.04 0 0 0.1 0.1 0.1 0.1 -0.63 -0.82 -0.13 -0.12 -0.13 -0.12 -0.12 -0.13 -0.12 -0.82 -0.97 -0.42 -0.17 -0.16 -0.16 -0.17 -0.17 -0.16 -0.82 -0.9 -0.3 -0.1 -0.09 -0.1 -0.1 -0.1 -0.1Dapa5mgDapa10mgPlaceboHbA1c∆自基线(%),95%CISheet1 Dapa5mg CIlo1 dn1 CIhi1 up1 Dapa10mg CIlo2 dn2 CIhi2 up2 Placebo CIlo3 dn3 CIhi3 up3 Study-032 -0.82 -0.58 -0.24 -1.06 -0.24 0.00 0.00 0.02 -0.22 0.24 0.25 0.23 Monotherapy -0.77 -0.55 -0.22 -0.99 -0.22 -0.89 -0.67 -0.22 -1.10 -0.21 -0.23 -0.02 -0.21 -0.43 -0.20 Add-ontoMET -0.7 -0.56 -0.14 -0.85 -0.15 -0.84 -0.7 -0.14 -0.98 -0.14 -0.3 -0.16 -0.14 -0.44 -0.14 Add-ontoSITA 0.00 0.00 -0.45 -0.55 0.10 -0.35 0.10 0.04 -0.06 0.10 0.14 0.10 Add-ontoSU -0.63 -0.5 -0.13 -0.75 -0.12 -0.82 -0.7 -0.12 -0.94 -0.12 -0.13 -0.01 -0.12 -0.26 -0.13 Add-ontoPIO -0.82 -0.66 -0.16 -0.99 -0.17 -0.97 -0.8 -0.17 -1.13 -0.16 -0.42 -0.26 -0.16 -0.59 -0.17 Add-ontoINS -0.82 -0.73 -0.09 -0.92 -0.10 -0.9 -0.80 -0.10 -1.00 -0.10 -0.3 -0.2 -0.10 -0.4 -0.10 DMwithCVD/HBP 0.00 0.00 -0.38 -0.30 -0.08 -0.46 -0.08 0.08 0.01 0.07 0.16 0.08 DMwithCVD 0.00 0.00 -0.33 -0.25 -0.08 -0.42 -0.09 0.07 -0.02 0.09 0.15 0.08CORE-*CSR-032TableS.5.26**********BodyWeightReductionatWeek2424周各项研究均观察到体重显著降低降糖疗效,3期安慰剂对照研究*与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF). Add-on LowDoseMonoTx MonoTx +MET +DPP4i(± MET) +SU +TZD +INS(± OAD) BL(kg) 86.9 90.2 85.9 90.1 81.1 86.3 93.8 7.3.224wk mono 7.3.224wk T2324wk 7.3.224wk T2224 T2148wk T22104w 018 T22104w 019 5 10 p p p 10 p n 62 69 75 137 133 136 142 151 145 140 140 139 210 192 188 223 224 401 400 437 426 n= 67 68 62 69 75 137 133 136 223 224 142 151 145 140 140 139 210 192 188Chart1 -2.69 -0.96 0.78 0.78 0 0 0.77 0.78 -2.8 -3.2 -2.2 -0.96 -0.9 -0.84 -0.93 -0.83 -0.86 -3 -2.9 -0.9 -0.51 -0.42 -0.43 -0.51 -0.45 -0.48 Add-ontoSITA -2.14 -0.26 0 0 0.34 0.34 0.35 0.34 -1.6 -2.3 -0.7 -0.41 -0.49 -0.4 -0.47 -0.46 -0.42 0.1 -0.1 1.6 -0.56 -0.53 -0.58 -0.5 -0.5 -0.58 -1 -1.7 0 -0.32 -0.36 -0.32 -0.39 -0.34 -0.38Dapa5mgDapa10mgPlacebo体重∆自基线(kg),95%CISheet1 Dapa5mg CIlo1 dn1 CIhi1 up1 Dapa10mg CIlo2 dn2