头孢曲松

PUMCHospital急诊科抗生素的合理应用PUMCHospital内容 感染的有关概念 抗生素的分类 时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数 临床常见抗生素的药动学/药效学参数 目前临床上抗生素的给药方式 不的给药方式所导致的后果 急诊科抗生素的合理应用今天我要讲的主要内容包括：照读幻灯片PUMCHospital合理使用抗生素的概念合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。首先要掌握抗生素的抗菌谱根据致病菌的敏感度选择抗生素根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素严格掌握适应症PUMCHospital全身性感染的概述 　　按传统习惯，全身性感染指“弥 散性感染”（disseminated infection) 　全身性感染是感染引起的全身炎　　症反应综合征(1992年)PUMCHospital　全身性感染是多脏器功能障碍综合征 (MODS)的重要原因。 　1982至1999年间，北京协和医院ICU收 治3760名危重病患者，其中MODS　 800余名，由严重感染诱发者占 60%。PUMCHospital　流行病学调查 　非心脏ICU患者的首要死亡原因 　年死亡率与心肌梗塞相同 　在美国人口的所有死因中居第11位　　每年约750,000例严重感染　　发病率：3/1000　　每年死亡者超过225,000例　　死亡率：约30％ 常见的致死率高的临床综合征PUMCHospital全身性感染--发展趋势人口老龄化（不仅限于西方国家）医疗水平提高，生命支持治疗发展免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植）介入性技术和装置推广应用细菌耐药性与院内感染增多PUMCHospital全身性感染:与其它主要疾病相比†NationalCenterforHealthStatistics,2001.§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.‡AngusDCetal.CritCareMed.2001AIDS*ColonBreastCancer§CHF†SevereSepsis‡Cases/100,000严重感染的发病率严重感染的死亡率AIDS*SevereSepsis‡AMI†BreastCancer§ Angusetalstudiedtheincidence,cost,andoutcomeofseveresepsisintheUnitedStates.Inastudybasedon1995statehospitaldischargerecordsfrom7largestateswithpopulationandhospitaldatafromtheUSCensus,CentersforDiseaseControl,HCFA,andtheAmericanHospitalAssociation,theinvestigatorsgeneratednationalsepsisdata.Inthisstudy,theyreportthattheincidenceofseveresepsisis300cases/100,000population.Asshownontheslide,thisissignificantlygreaterthantheincidenceofotherwellrecognizeddiseasesasreportedbytheAmericanHeartAssociation. Similarly,Angusetalreportedthattheannualmortalityofseveresepsisin1995was215,000.AccordingtotheAmericanHeartAssociation,thisisvirtuallyidenticaltothenumberofpeopleintheUSwhodiesuddenlyofcoronaryheartdiseasewithoutbeinghospitalized.AmericanCancerSociety.2000Statistics.Availableat:www.cancer.orgon3/19/01.AmericanHeartAssociation.2001HeartandStrokeStatisticalUpdate.Dallas,Tex:AmericanHeartAssociation,2000.AngusDC,Linde-ZwirbleWT,LidickerJ,etal.Incidence,cost,outcomeofseveresepsisintheUnitedStates.CritCareMed.2001(InPress).NationalCenterforHealthStatistics.FastStats(AIDS/HIV).Availableat:www.cdc.gov/nchs/fastats/aids-hiv.htmon3/19/01.PUMCHospital严重感染：临床的重大挑战*AngusDC.CritCareMed.2001目前 InthestudybyAngusetaldescribedonthepreviousslide,thenationalestimateofseveresepsiswas750,000cases.Sincethisfigurewasbasedon1995data,itisestimatedthattherewillbemorethan750,000casesthisyear. BasedondatafromtheUScensus,Angusetalestimatethatthenumberofcasesofseveresepsiswillincreasesteadilyat1.5%perannum.Thisincreaseintheincidenceofseveresepsisisgreaterthantheanticipatedpopulationgrowth.ThedisproportionategrowthisduetothehighincidenceofsepsisinolderpatientsandadisproportionateincreaseinthenumberofelderlyAmericans(“graying”ofAmerica).AngusDC,Linde-ZwirbleWT,LidickerJ,etal.Incidence,cost,outcomeofseveresepsisintheUnitedStates.CritCareMed.2001(InPress).PUMCHospital全身性感染的相关概念进展PUMCHospitalACCP/SCCM联席会议定议感染 对微生物的炎症反应,或 微生物对正常无菌组织的入侵全身炎症反应综合症(SIRS) 体温、呼吸、脉搏及血像全身性感染(sepsis) 感染加 2SIRS诊断严重感染(severesepsis) 全身性感染 器官功能不全感染性休克 全身性感染 扩容后仍低血压多器官功能不全综合症(MODS) BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55. TheAmericanCollegeofChestPhysicians(ACCP)andSocietyofCriticalCareMedicine(SCCM)heldaconsensusconferenceinAugust1991toagreeonasetofdefinitionsthatcouldbeappliedtopatientswithsepsisandorgandysfunction.Theconsensuspanelalsorecommendedtheuseofseverityscoringmethodstocharacterizethediseaseanddevelopacomprehensivemodelforthesyndrome. Thisslideprovidesabriefdefinitionofthevariouscomponentsofthesepsissyndrome.Notably,thisisanon-linearprocessratherthanacontinuumandthepresenceoforgandysfunctionidentifiesapopulationwithasignificantriskofmortality.BoneRC,BalkRA,CerraFB,etal.Definitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.Chest.1992;101:1644-55.PUMCHospital全身性感染：一个复杂的疾病Chest.1992;101:1644-55.CritCareMed.2000;28:S81-2. Thisconceptualframeworkshowstheinterrelationshipsbetweeninfection,non-infectiousdisorders,SIRS,sepsis,andseveresepsis.Componentsoftheprocessnotdiscussedonthefollowingslidesinclude: Infection:amicrobialphenomenoncharacterizedbyaninflammatoryresponsetothepresenceofmicroorganismsortheinvasionofnormallysterilehosttissuebythoseorganisms Bacteremia:thepresenceofviablebacteriainthebloodstream Septicshock:sepsis-inducedhypotensiondespiteadequatefluidresuscitationalongwiththepresenceofperfusionabnormalitiesthatmayinclude,butarenotlimitedto,lacticacidosis,oliguria,oranacutealterationinmentalstatus Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS):presenceofalteredorganfunctioninanacutelyillpatientsuchthathomeostasiscannotbemaintainedwithoutintervention Inflammationandhemostasisaretightlylinked.Therefore,althoughnotshownonthisslide,sepsisandseveresepsislieonabackgroundofdisturbedhemostasis.BoneRC,BalkRA,CerraFB,etal.Definitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.Chest.1992;101:1644-55.OpalSM,ThijsL,CavaillonJM,etal.Relationshipsbetweencoagulationandinflammatoryprocesses.CritCareMed.2000;28:S81-2.PUMCHospitalSIRSSIRS:2个以上下述条件 体温38°C或36°C HR90 呼吸20/min WBC数12,000/mLor4,000/mLor>10%未成熟中性粒细胞BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55. Thesystemicinflammatoryresponsesyndrome(SIRS)isaclinicalresponsearisingfromanonspecificinsultmanifestedbytwoormoreofthefollowing: Feverorhypothermia Tachycardia Tachypnea Leukocytosis,leukopenia,oraleft-shift(increaseinimmatureneutrophilicleukocytesintheblood) RecentevidenceindicatesthathemostaticchangesplayasignificantroleinmanySIRS-linkeddisorders.BoneRC,BalkRA,CerraFB,etal.Definitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.Chest.1992;101:1644-55.OpalSM,ThijsL,CavaillonJM,etal.Relationshipsbetweencoagulationandinflammatoryprocesses.CritCareMed.2000;28:S81-2.PUMCHospital全身性感染：不仅仅是炎症反应 全身性感染: 确认或怀疑有感染 2个或多个SIRS标准BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55. TheoriginalACCP/SCCMcriteriaforthediagnosisofsepsisrequiredthepresenceofknownorsuspectedinfectionplustwoormoreSIRScriteria. ClimbingaflightofstairscanproducetwoSIRScriteria(tachypnea,tachycardia)inanormalsedentaryindividual.Thus,clinicalstudiesofsepsisgenerallyrequireatleastthreeSIRScriteriaplusknownorsuspectedinfectionforentry.BoneRC,BalkRA,CerraFB,etal.Definitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.Chest.1992;101:1644-55.PUMCHospital严重感染严重感染:全身性感染伴有1个以上器官功能不全 心血管 肾脏 呼吸 肝 血液 CNS 无法解释的代谢性酸中毒BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55. Severesepsisissepsisplussignsandsymptomsofacuteorgandysfunction,hypoperfusion,orhypotension.Hypoperfusionandperfusionabnormalitiesmayinclude,butarenotlimitedto,lacticacidosis,oliguria,oranacutealterationinmentalstatus. Asshownonthenextslide,organdysfunctionmayinvolveanyofthefollowingaloneorincombination: Cardiovascularsystem Kidney Respiratorysystem Liver Hematologic(blood,coagulation) Centralnervoussystem PresenceofanotherwiseunexplainedmetabolicacidosisBoneRC,BalkRA,CerraFB,etal.Definitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.Chest.1992;101:1644-55.PUMCHospital感染/创伤SIRS全身性感染严重感染MODS感染引起的SIRS全身性感染的演变过程具有二项以上下列临床表现： 体温≥38oCor≤36oC 心率≥90次/分 呼吸频率≥20次/分 白细胞计数≥12,000/mm3或≤4,000/mm3或幼粒细胞>10%PUMCHospital器官功能不全的表现心动过速低血压CVPPAOP黄疸肝酶白蛋白PT神志改变昏迷精神异常呼吸急促PaO2<70mmHgSaO2<90%PaO2/FiO2300少尿无尿血肌酐血小板PT/APTTD-dimer Followingidentificationofapatientwithsepsis,theclinicianmustassessthepatientforthepresenceofacuteorgandysfunction(severesepsis).Thepresenceofacuteorgandysfunctionisoftenrecognizedclinicallybythepatient’spresentingsignsandsymptoms.However,insomeinstanceslaboratorydataorresultsofinvasivemonitoringwillconfirmthediagnosisoforgandysfunction. Theillustrationofthepatientonthisslidehasarrowspointingtovariousorgansthatmightprovidecluestothepresenceoforgandysfunction.Indicationsoforgandysfunctioninclude: Centralnervoussystem:alteredconsciousness,confusion,psychosis,delirium Respiratorysystem:tachypnea,hypoxemia,oxygensaturation<90%,decreasedratioofarterialoxygenvsinspiredoxygen Liver:jaundice,increasedliverenzymes,hypoalbuminemia,increasedprothrombintime Cardiovascular:tachycardia,hypotension,increasedcentralvenouspressure,increasedpulmonaryarteryocclusivepressure Kidney:oliguria,anuria,increasedcreatinine Hematological:thrombocytopenia,abnormalcoagulationtests,decreasedlevelsofProteinC,increasedD-dimersPUMCHospital严重感染的常规治疗感染源的控制抗菌素循环支持机械通气肾脏替代治疗镇静/止痛营养支持血制品其它WheelerAP,BernardGR.NEnglJMed.1999;340:207-14. Standardcareofthepatientwithseveresepsisconsistsofanumberofmedical(andsometimessurgical)interventionsintendedtonormalizephysiologyandeliminateinfection.Thesearedividedinto: Sourcecontrol:Thistermreferstomanagementofthesourceoftheinfection.Itcanconsistofsurgerytodrainanabscessorremovalofaninfectedcatheter. Antibiotics:Whiletheinitialtherapymaybebroad-basedandempiric,identificationofthespecificpathogenbymicrobiologicstudiesmayresultinaswitchoftheantibiotictothosethatarethemostspecificandbacteriocidal. Hemodynamicsupport:Thistermreferstovolumereplenishmenttherapyfollowed,whennecessary,byappropriateuseofdrugssuchasnorepinephrinetomaintainbloodpressureandorganperfusion. Mechanicalventilation:Respiratoryfailureisacommonmanifestationofpulmonaryorgandysfunctioninpatientswithseveresepsis.Mechanicalventilationisinstitutedtoincreaseoxygenationandimprovegasexchange. Renalreplacementtherapy:Impairedrenalfunctionisasignoforgandysfunctioninpatientswithseveresepsis.Renalreplacementtherapyconsistsoftemporaryhemodialysisorultrafiltration. Sedationandanalgesia:Sedationisoftenrequiredtotreatanxietyandagitationinpatientswithseveresepsis.Becausethesepatientsareatriskforpainandphysicaldiscomfort,analgesicsalsoarecommonlyemployed. Ensureadequatenutrition:Sepsisisahypercatabolicstate.Therefore,caloricandnitrogenrequirementsshouldbemetandenteralnutritionprovidedinatimelyfashion. Providehematologicalsupport:Criticallyillpatientsmayrequirepackedredbloodcells,platelets,andcoagulationfactors. Othersupportivemeasures:Theseincludemeasurestopreventdeepvenousthrombosis,stressulcerprophylaxis,etc.WheelerAP,BernardGR.Treatingpatientswithseveresepsis.NEnglJMed.1999;340:207-14.PUMCHospital抗生素使用理想目标1.有效控制感染，达到最佳疗效；2.有效预防和减少抗生素的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；避免导致病人体内正常菌群失调；选药、给药途径、给药方式合理。PUMCHospital目前临床抗生素使用情况 普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大 不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害PUMCHospital抗菌药物－按杀菌活性分类 时间依赖型抗生素 浓度依赖型抗生素抗生素按杀菌活性可分成二类： 时间依赖型 浓度依赖型PUMCHospital抗菌药物－按杀菌活性分类 第一大类：时间依赖杀菌作用 持续后效应-无或轻、中度 b-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相关的主要参数PAE(post-antibioticeffect)：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间时间依赖型的抗生素主要的一大类就是b-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克、阿奇)、四环、链、万古，是目前临床上应用最多的一些抗生素它有以下特点： 持续后效应-无或轻、中度 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数PUMCHospital抗菌药物－按杀菌活性分类 第二大类：浓度依赖杀菌作用药物 持续后效应 氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数浓度依赖型的抗生素包括氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑它有以下几个特点 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC（浓度时间曲线下面积）/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数PUMCHospital抗菌药物在体内起效的过程 溶解 吸收 分布 代谢 排泄 时间依赖杀菌 浓度依赖杀菌 抗生素后效应 细菌数量 死亡率 症状和体征的识别抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和MIC.时间浓度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.药动学药效学起效剂量Thissliderepresentskeyfactorsinvolvedinantimicrobialtherapy.Oncethedoseisadministered,pharmacokineticparametersthendescribewhathappenstothedrugonceitentersthebody.AbsorptionfromtheGItractisessentialfororaltherapy.Onceinthebloodstreamcriticalfactorsforsuccessincludedistributionofthedrugintotheinfectedtissues.Howlongadrugremainsinthebloodstreamisdeterminedbyhalf-life(metabolismorexcretion)Thedistributionandmetabolismofthedrugcanhaveanimpactonsafety(hepaticmetabolites)orefficacy(urineexcretionunchangedforUTI).ThedegreeofproteinbindingcanimpactthemicrobiologicactivityPharmacodynamicsrepresentstherelationshipbetweenthepharmacologicactivity(MIC)andpharmacokinetics(AUCorpeakconcentrations).Thepharmacologicactivityofanantibioticcanbedefinedbywhethertheyaretime-dependent,(effectcanbepredictedbytimeabovetheMIC,orconcentrationdependent-highertheconcentrationthegreaterthebacterialkilling)asdefinedbypeak:MICorAUC:MICratios.Inaddition,postantibioticeffect(PAE)orthecontinuedbacterialkillingwhentheantibioticbloodlevelfallbelowtheMICcanalsoimpactefficacy.Pharmacologiceffectcanbedeterminedbyadeclineinbacterialcolonycountswhichistypicallyobservedininvitromodels.Mortalityratesinanimalstudiesisanotherendpointandfinallyinhumantrials,resolutionofsignsandsymptomsofaninfectiontypicallydeterminesclinicalsuccessrates.PUMCHospital抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学/药效学参数与抗菌效力(动物模型) T>MIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值 峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值参数药物高于MIC时(T>MIC)青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林24hrAUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇峰值/MIC四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮不同的抗生素的抗菌效力参照的药动学/药效学参数不一样。 青、头孢、碳青烯、氨曲、大环，克林，参照(T>MIC) 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇，参照24hrAUC/MIC 四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮，参照峰值/MIC 名词解释： T>MIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值PUMCHospital药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素 T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间 T>MIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即MIC90时间浓度名词解释： T>MIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 T>MIC%：血浆浓度高于细菌MIC值的时间与该药给药间隔（时间）的比值PUMCHospital -内酰胺类： 血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不需要都超过MIC T>MIC>30~40%－起效 T>MIC>40~50%—保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素照幻灯片读。强调以往一直认为T>MIC，但目前认为T>MIC>40-50%就能保证有效的细菌清除为什么会把T>MIC定在40-50%，请下面的两个实验结果PUMCHospital100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)BacteriologicCure(%)药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：T>MIC%>40%头孢菌素：T>MIC%>50%图示横轴表示T>MIC%,纵轴表示细菌清除率。大家可以看到当T>MIC%>40-50%以后细菌清除率达到80%，随着T>MIC%的增加，细菌清除率仍在增加，但增加的速度比前面减缓。PUMCHospital100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)Mortalityafter4daysoftherapy(%)药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：T>MIC%>40%头孢菌素：T>MIC%>50%反过来看，图示横轴表示T>MIC%，纵轴表示治疗4天后病人的死亡率。大家可以看到随着T>MIC%增加，病人的死亡率在不断减少，当T>MIC%>40-50%，病人的死亡率降到底线，再增加T>MIC%的数值，死亡率不再下降。所以，综述以上二个图，说明了T>MIC%>40-50%是一个重要的界点。PUMCHospital临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要药效学参数PUMCHospital临床常见头孢菌素的半衰期0123456789头孢西丁头孢甲肟头孢孟多头孢噻肟头孢呋辛头孢磺啶头孢唑肟头孢唑啉头孢他啶头孢派酮拉他头孢头孢替坦头孢曲松1克静脉注射小时T½Knotheetal.,1984头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素： 6~10小时 平均8小时罗氏芬是半衰期最长的头孢菌素：6~10小时，平均8小时。临床常用头孢菌素给予静注1克后，只有罗氏芬半衰期长达8小时，其他头孢菌素半衰期大多数在1-2小时之间PUMCHospital头孢曲松PD/PK特点 半衰期长(8h) 蛋白结合率高(90%)，但容易饱和，随着剂量增加，游离浓度增加，单次给药可产生相对较高的游离浓度照读幻灯片。需要澄清的是罗氏芬的蛋白结合率高，但蛋白结合力并不强，罗氏芬与蛋白结合是可逆的。并且随着剂量增加，容易饱和，所以有相对较高的游离浓度。PUMCHospital头孢曲松—半衰期最长的头孢菌素头孢曲松半衰期长的机理 一、由于含三嗪环，罗氏芬与血浆蛋白的结合率高达60~96％1 二、罗氏芬体内不代谢2、不通过肾小管主动分泌31.Dudley,1985;Kowalskyetal.,1988;Stoeckeletal.,1982a2.L黷hy,19833.Richardsetal.,1984;Bergan,19864.Bergan,1986;Fraschinietal.,1984;Nakashimaetal.,1984;Richardsetal.,1984罗氏芬长半衰期的主要由其三嗪环上烯醇式阴离子基团所决定。同时罗氏芬体内不代谢，也不通过肾小管主动分泌也使其半衰期延长。PUMCHospital头孢曲松1.0静脉单次给药70公斤体重成年人注射1g药物后，总的药物浓度和游离药物浓度超过MIC90的时间(T>MIC90)与MIC90AA:MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：药代动力学资料取自Vozeh等1980。C：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。Pfaller等（1993）测得头孢曲松对苯甲异恶唑青霉素敏感的金黄色葡萄球菌的MIC是4.0头孢曲松(罗氏芬)和头孢噻肟1.0静脉单次给药，对于临床常见的致病菌，罗氏芬T>MIC都在24小时以上，所以罗氏芬T>MIC%>100%。而头孢噻肟T>MIC基本在8小时左右，头孢噻肟必须每8小时给药一次。PUMCHospital主要抗菌药物的药效学参数Sheet1 半衰期 药物 方案 肺炎球菌（中介） 肺炎球菌（高耐） MIC50-90 T>MIC% MIC50-90 T>MIC% <1小时 青霉素 2Muq6H 0.5—1 66-55 2—4 50—41 1—2小时 头孢噻肟 1.0q8h 0.25—1 87-63 1—2 63—52 8小时 头孢曲松 1.0q24h 0.25—1 76-100 1—2 76—48Sheet2 Sheet3 对于耐药的肺炎链球菌来说，要达到T>MIC%>40-50%： 对于半衰期<1小时的抗生素来说，例如青霉素，它的给药方案必需是2Mu,q6h。 对于半衰期在1-2小时之间的抗生素来说，例如头孢噻肟，它的给药方案必需是1.0,q8h。 对于半衰期>8小时的抗生素来说，例如头孢曲松（罗氏芬），它的给药方案是1.0,q24h。 反过来说，要达到T>MIC%>40-50%，只有罗氏芬的给药方式可以一天一次，其他短半衰期的抗生素如果它也按一天一次这样给药，它的T>MIC%不能达到40-50%，也就是说不能保证有效的细菌清除。PUMCHospital目前临床使用抗生素的现状PUMCHospital青霉素400万u,bid青霉素200万u,q6h西力欣1.5g,Bid/3.0g,qd西力欣1.5g,q8h凯福隆2.0g,Bid凯福隆2.0g,q8h头孢拉定6.0g,qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g,q6hBid=q12hTid=q8h医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性如果医生完全规范给药，实际上有阻力： 造成护士的工作量增加 门急诊的病人顺应性差一天一剂使用的药物---方便，有效，经济请看右边绿色的圈，蓝色的字代表目前我们临床上常见抗生素的用法，红色的字代表准确的给药方式：青霉素……正确的给药方式应该是……凯福隆……正确的给药方式应该是……头孢拉定……正确的给药方式应该是……西力欣…….正确的给药方式应该是……另外，大家也看到：BID并不代表Q12H，有时护士只是中间间隔一瓶补液，就算是BID了。TID也不代表Q8H。造成这个结果的最主要原因：医护人员对各种药物特性及规范用药的重要性认知不足。但是如果医生完全规范给药，实际上有阻力： 造成护士的工作量增加 门急诊的病人顺应性差 一天一剂使用的药物体现出方便，有效，经济的优越性。 PUMCHospital不规范的给药方式给临床带来的危害PUMCHospital临床不规范的给药方式将导致 药物浓度长时间低于细菌MIC值 细菌不能彻底清除1 可能有助于耐药细菌的产生21.CraigWAetal,PediatrInfectJ.1996;15;2562.CraigWARespirMed,95SupplA:S12-19;discussionS26-272001照读幻灯片PUMCHospital以喹诺酮为例：横坐标代表治疗天数，纵坐标代表细菌维持对该抗生素的敏感性。大家可以看到：如果24hAUC：MIC>100,虽然细菌没有清除，随着治疗天数的增加，这些细菌对该喹诺酮的敏感性仍保持在90%以上。如果24hAUC：MIC<100,虽然细菌没有清除，但随着治疗天数的增加，这些细菌对该喹诺酮的敏感性急剧下降，导致临床疗效下降。PUMCHospital从感染部位彻底清除细菌减少病人个体携带耐药菌数治愈病人减少耐药菌的选择性减少耐药菌的传播抗生素的作用ProfessorDaganwillendhispresentationbycommentingthatantibioticsshouldtreatthewholepatient,ietheyshouldexertapositiveinfluenceatthesiteofinfectionandontheflorainthenasopharynx抗生素的作用包括二个方面：最主要的是从感染部位彻底清除细菌，临床治疗病人，同时减少耐药菌产生。另一方面，每个个体都不同程度携带菌株，有些是耐药菌株。运用抗生素后能够减少耐药菌传播PUMCHospital规范的给药方式--足量抗生素治疗的结果细菌学治愈: 97%临床治愈 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗敏感菌耐药菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%5ProfessorDaganwillendhispresentationbycommentingthatantibioticsshouldtreatthewholepatient,ietheyshouldexertapositiveinfluenceatthesiteofinfectionandontheflorainthenasopharynx规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗，保证T>MIC>40-50%,假如某种细菌感染了宿主，黄色的代表MIC值低的敏感菌，绿色的代表MIC值较高的耐药菌，规范的给药方式导致细菌学清除。细菌学清除意味着： 97%临床治愈 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药菌的传播PUMCHospital不规范的给药方式--不足量抗生素治疗的结果细菌学治疗失败： 63%临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌的产生 耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC<30-40%临床显效不等于细菌学治愈ProfessorDaganwillendhispresentationbycommentingthatantibioticsshouldtreatthewholepatient,ietheyshouldexertapositiveinfluenceatthesiteofinfectionandontheflorainthenasopharynx不规范的给药方式意味着不足量的抗生素治疗，T>MIC<30-40%,假如某种细菌感染了宿主，黄色的代表MIC值低的敏感菌，绿色的代表MIC值较高的耐药菌，不规范的给药方式导致敏感菌被清除，耐药菌持续存在并传播。细菌学治疗失败： 63%临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌的产生 耐药菌的传播虽然有部分的病人也能临床治愈，但是临床治愈并不等于细菌学治愈，这些病人很可能是耐药菌的携带者。PUMCHospital不规范的给药方式--不足量抗生素治疗的结果 对于临床医生的潜在威胁： 病人治疗失败的可能性明显增加 病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦。 病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。 整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降 实施医师法及“新条例”后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷必须严格按照各产品说明处方，并督促护士严格执行医嘱强调对医生利益的损害。照读幻灯片。PUMCHospital急诊科抗生素的合理应用PUMCHospital我国抗菌药物应用现状 医院住院病人抗生素应用情况85家医院抗菌药物使用率调查使用率% 二联% 三联% 按药敏%79 31 10 14(67~80) (21~50) (5~21) (4~35)1995年中华医院感染管理专业委员会调查（美国使用率20%，WHO调查为30%）PUMCHospital某医院01年6月27日医院感染横断面调查 当天住院病人1138 458例使用抗菌药物 使用率39.5% 使用药物605种次PUMCHospital合理使用抗生素理论要求 合理：绝对适应证；细菌对药物敏感；剂量、给药方法正确、无配伍禁忌，疗程3～7天；预防用药为术前<2h，术后<3天 基本合理：相对适应证；细菌对药物敏感或中度敏感；剂量、给药方法正确，无配伍禁忌，疗程2～10天；预防用药为手术当天术后7天。 不合理：无适应证；细菌对药物不敏感；剂量、给药方法不妥，有不合理配伍；疗程<1天或>10天；预防用药为术前>1天或术后>8天。PUMCHospital合理使用抗生素理论要求 “经得起时间考验的”抗生素应该经受5年以上时间的考验有足够的时间广泛了解药物（尤其副作用）对患者而言，价格相对便宜没有一个患者愿意一天用3次药以上；没有一个患者愿意进行5天以上的连续治疗；没有一个患者愿意用使他们感到病情加重的药物；没有一个患者愿意为一昂贵的处方付钱。PUMCHospital急诊抗生素治疗特点 往往需要先治疗再诊断（shootfirst,askquestionslater.)在某些患者（如怀疑脑膜炎、G-菌败血症）早期经验性治疗是急诊抢救重要组成部分。一般在抗生素治疗前先做血或其他体液培养。对怀疑脑膜炎患者，诊断性腰穿取得脑脊液前或同时进行应立即开始抗生素治疗。PUMCHospital急诊抗生素选用时应考虑 选择的抗生素应覆盖常见病原菌 不同部位的常见病原差别 不同地区与不同年代的耐药性变迁 患者具体情况（年龄、既往病史、经济能力等） 价格低,毒性小 良好大的药代动力学特性 青霉素和头孢菌素过敏病人的替代方案PUMCHospital抗生素应用过程中的某些误区发热患者肯定存在感染，应使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素只要有炎症，就应使用抗生素某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素使用激素患者，应使用抗生素PUMCHospital抗生素滥用的现状 各种药店可以随意购买抗生素 饲料中加用抗生素很常见 医疗处方中抗生素最常见 家庭中常备抗生素 感冒发烧常用抗生素PUMCHospital临床上抗生素不合理应用情况 预防用药偏多　 抗生素剂量不当 联合用药不当 给药方法不当 用药起点高　 频繁更换抗生素，不断升级PUMCHospital抗生素滥用后果 细菌耐药 延误治疗 增加医疗费用 破坏机体正常菌群 对肝肾等脏器的毒性反应增加 感染性疾病的发病率及死亡率增加PUMCHospital细菌耐药--全球性难1920～1960年G+菌葡萄球菌链球菌1960～1970年G-菌铜绿假单胞等70年代末～今G+G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌PRP 耐青霉素肺炎链球菌ESBLs 超广谱β-内酰胺酶（G-）IB诱导性β-内酰胺酶（G-）PUMCHospital滥用抗生素的原因 临床医生对抗生素的基本知识缺乏 病人对细菌耐药和抗生素应用常识缺乏 病人常在无抗生素指征的情况下要求