肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识解读

肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识解读滕月娥中国医科大学第一医院药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道1：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴发性肝衰竭的25%-50%我国2：占住院肝病患者的1%～5%占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的12.2%临床医师新的执业风险之一[1]BernalW,etal.Lancet,2010,376:190-201.[2]LeeWM.NEnglJMed,2003,349:474-485.肿瘤药物性肝损伤诊断及类型药物性肝损伤诊断DILI（Drug-InducedLiverInjury）：药物或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤。急性90%以上，3个月为界。慢性不足10%多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（>1年）。急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%-10%药物性肝损伤诊断DILI的临床表现：　　少数有非特异性症状，症状明显者多为重症DILI的生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：HC主要指标用于监测和调整药物用量谷草转氨酶（AST）：ALT的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标药物性肝损伤诊断①时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期初次用药后5-90天发病，HC≤15天，CS/MIXED≤30天(特异质反应和慢代谢药物除外)停药后肝脏生化指标恢复：HC:8天内下降≥50％(高度提示)，30天内下降≥50％(提示)；CS/MIXED:180天内下降≥50％(提示)②有肝损伤的：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告③排除其它药物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等④再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高符合①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊DILIDILI的诊断流程①肝功能指标异常见图3；②：DILI分型见图3；③停药期间可以使用保肝药物使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常①<5天或>90天临床随访，寻找其他肝损伤的原因5—90天疑似DILI排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标③8天内肝功能指标下降≥50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降≥50%淤胆型②肝功能指标180天下降≥50%疑似DILI诊断DILIDILI鉴别诊断排除性诊断否否排除排除肝炎，肝硬化，遗传性肝病，自身免疫性肝炎，寄生虫病，肿瘤使用抗肿瘤药物5-90天或停药15天内发生肝损伤病史回顾询问相关肝病史饮酒史、肝炎及肝炎接触史、家族性遗传病史、疫水接触史、自身免疫性疾病史等肝炎病毒血清学检查（乙肝病毒载量检测）、免疫球蛋白、自身抗体检测、抗核抗体（ANA）-M2、铁蛋白、血清α1抗胰蛋白酶、血浆酮蓝蛋白、嗜酸性粒细胞检测、病原微生物检测、肿瘤标志物（AFP、CEA、PSA等）5详细询问其他用药史抗结核药物、抗生素、非甾体类解热镇痛药、中草药排除非肿瘤、药物性损伤DILI体格检查黄疸、腹型肥胖、肝脾肿大、腹水、下肢水肿血尿常规、肝功能血脂、血糖检测上腹部B超、CT、MRI、ERCP、MRCP、心电图、心超、下肢血管彩超阻塞性黄疸、脂肪性肝病、肝胆胰肿瘤、肝缺血缺氧、Budd-Chiari综合症、门静脉栓塞、右心功能不全、下肢静脉血栓排除诊断不符合DILI的诊断时序：停药后>15d，CS/MIXED停药后>30d发现肝损伤停药后异常肝功能指标不能迅速恢复：HC：ALT峰值30d内下降<50%;CS/MIXED：ALP或TB峰值180d下降<50%发现其他导致肝功能损伤的临床依据如果具备第3项，且有前2项中任何一项基本可以排除DILIDILI的常见类型HussainiSH,etal.ExpertOpinDrugSaf.2007Nov;6(6):673-84.肝损伤类型（ALT/ULN）：（ALP/ULN）肝细胞型＞5淤胆型＜2混合型2—5肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2；3、混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间。DILI的严重度分级HEPATOLOGY2010;52:730-742序号严重分级定义1轻度ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.52中度ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或INR≥1.53中重度ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住院时间4重度ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随以下之一情况发生：肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病）因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）5严重致死因DILI引起的死亡或肝移植肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素DILI的高危人群年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%KPS评分的高低与肝毒性密切相关：柔红霉素：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等合并基础疾病病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素，乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65%乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBVDNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等药物相互作用药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗、止吐药等辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、解热镇痛药等药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加CYP4503A4与多种化疗药物代谢相关抗微生物药多为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性基因多态性药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多态性是DILI主要易感因素NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164.HussainZ,IndianJExpBiol.2003Nov;41(11):1226-32.HBV阳性患者的化疗CD20抗体或/和皮质激素治疗易于激活HBV，导致患者死亡拟行免疫化疗检测HBsAg,HBcAb全部阴性应用免疫化疗同时检测HBV任一项阳性每月定量检测乙肝病毒载量HBVDNA拷贝水平升高咨询肝病医生，抗病毒治疗或同时抗肿瘤化疗HBVDNA测不出抗肿瘤治疗结束后抗肿瘤治疗同时，每月检测HBVDNA1.基线HBVDNA<104/ml拷贝患者，预防性抗病毒维持6个月2.基线HBVDNA>104/ml拷贝者，与肝病医师制定抗病毒药物使用终止时间HCV阳性患者目标人群筛选的阳性率不高，一旦有感染，预后等同于乙肝，应及时抗病毒治疗肿瘤药物性肝损伤的防治抗肿瘤治疗前的预防了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估和治疗建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（无肝转移),但若有肝转移，AKP、AST和/或ALT≤5×N除外敏感肿瘤肝脏转移所致的肝功能损伤抗肿瘤治疗期间的预防化疗期间密切监测肝功能变化不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？有肝脏基础疾病患者，使用高剂量有肝损报告的药物化疗后随访监测停药指征 HymanZimmerman提出的Hy‘S定律： ALT>3×ULN，TB>2×ULN由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式标准。Ⅰ类推荐停药指征2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。再用药指征（无肝脏基础疾病）脉冲式给药1.前次治疗出现酶≤3级、TB≤1级毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该；2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案；3.如果符合Hy‘s定律者，均需永久停药。ⅡB类推荐再用药指征（无肝脏基础疾病）口服或持续给药1.出现1-2级转氨酶升高（<5×ULN），TB水平正常范围，可在减量使用的同时开始保肝治疗（DILI的适应）；2.出现3-4级转氨酶升高（>5×ULN），即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至≤1级，TB水平正常，可减量后重新给药；3.若调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。ⅡB类推荐保肝治疗用药还原型谷胱苷肽硫普罗宁膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂降酶药联苯双酯及其衍生物五味子、垂盆草制剂解毒剂甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱DILI的治疗原则及时停药可疑的药物正确使用抗炎、保肝、解毒的药物同时治疗肝基础疾病和感染性疾病积极改变饮食结构保肝疗效不佳或肝衰时，请肝科医师会诊DILI的治疗流程确诊或高度疑似DILI患者大剂量、肝毒性大药物或达到停药标准（见停药指征）1、停用可疑的抗肿瘤药物2、使用抗炎、保肝、解毒药物3、积极治疗肝脏基础疾病1、适当使用糖皮质激素2、请肝科医师会诊3、必要时人工肝/肝移植治疗常规剂量、肝毒性小药物或未达到停药标准1、减量使用可疑药物2、同时使用抗炎、保肝、解毒药物肝生化指标进行性上升或出现阻黄症状使用非特异性解毒剂或/和透析病情进展保肝药物的选用根据肝损伤的不同时间选用不同药物选择作用机理不同的保肝药物原则上尽量不使用3种或以上的保肝药物异甘草酸镁III期临床结果试验组显效、有效和无效的百分比分别为54.73%、21.49%和23.78%；对照组分别为24.35%、24.35%和51.30%（P＜0.0001）。预防性使用保肝药物？合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群初治时有肝损伤者或/和HBV阳性者必须联合使用多种药物者联用其他慢性病药物治疗中药物过敏或DILI史者，预防性保肝？有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后出现肝损伤的患者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步报告予以肯定。目前，由解放军第八一医院秦叔逵教授牵头，全国37家分中心共同参与的“异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤随机对照、多中心临床协作研究——MAGIC-301研究”正在进行中。THANKYOU!疑似DILI的诊断临床证据收集不全或很困难者，经上述标准判断仍无法明确诊断的疑似DILI患者，临床上常常使用以下两种量表RUCAM量表或DDWJ量表，根据积分来判别RUCAM量表DILI的分型分级流程图确诊或高度提示DILI1、肝细胞型：ALT>2ULN、ALP正常或同期检测ALT/ALP>52、胆汁淤积型：ALP>2ULN、ALT正常或同期检测ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同时升高，ALT>2ULN，ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出现以下情况之一：肝功能失代偿：INR≥1.5，腹水或肝性脑病与DILI相关的其他器官功能衰竭5、严重致死：因DILI死亡或需要肝移植有症状（S）无症状（N）