最全治疗前列腺癌新药

前列腺癌治疗药物进展前列腺是男性特有的性腺器官。前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌为常见的前列腺疾病，而前列腺癌是当今威胁全球男性健康的主要癌症之一。在欧美国家，前列腺癌发病率连续多年居男性恶性肿瘤首位，死亡率居第2位[1]。随着人口老龄化、饮食结构改变和医疗体检的普及，中国前列腺癌发病率近年来呈上升趋势。2015年我国前列腺癌新发病例约60300例，死亡病例约26600例[2]。前列腺癌症状前列腺癌早期没有明显症状。由于前列腺位于膀胱下方和直肠前方（图1），体中间有尿道穿过，因此前列腺癌直接影响泌尿功能，偶见与良性前列腺增生等疾病类似的症状，如尿频、血尿、排尿困难等。图1前列腺癌生理解剖图此外，前列腺向外分泌的前列腺液是精液的主要组成成分，输精管将精液沉积到前列腺尿道中，前列腺癌也可能导致性功能方面的问，如难以勃起或射精困难。转移的前列腺癌扩散到身体的其他部位会引起额外的症状，常见骨盆或肋骨痛；若癌症扩散到脊柱压迫脊髓可引起刺痛，腿部虚弱和大小便失禁。前列腺癌诱因前列腺癌发病机理目前尚不完全明确，主要危险因素有年龄、种族、家族史及饮食习惯。45岁以下男性很少发病，前列腺癌初诊的平均年龄为70岁。多个国家包括中国在内的尸检研究发现因其他疾病死亡的男性在50岁年龄组有30%患有前列腺癌，而70岁年龄组有70%患有前列腺癌[3]。前列腺癌在种族人群发病率有明显差异：以西欧及美国发病率为最高，亚洲人群发病率较低；在美国，非洲族裔的发病率最高，而亚洲人移居到美国后前列腺癌的发病率也增加[4]。前列腺癌的家族史是前列腺癌的重要危险因素，家族成员中如果有1个、2个或3个诊断为前列腺癌，其他成员前列腺癌的发病危险因子分别为2、5和11[5]。有研究明有42%的前列腺癌患者与遗传有关，然而与前列腺癌易感的相关遗传基因尚未发现。生活习惯也与前列腺癌发病率密切相关：总脂肪的摄入，特别是饱和脂肪酸的摄入量与前列腺癌的发病率呈正相关；而蔬菜水果的食用，特别是抗氧化剂（如硒、维生素E、β-胡萝卜素）的摄入能显著降低前列腺癌的发病率。一项为期6年的研究表明长期服用β-胡萝卜素其前列腺癌的发病率降低了41%[6]。前列腺癌发病的分子机理亦不完全清楚，目前认为雄激素受体（AR）信号通路持续活化对前列腺癌发生、发展起重要作用[7]。由于AR的突变或表达增加等从而增强AR信号的传递，导致前列腺癌尤其是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生发展。前列腺癌诊断目前，前列腺穿刺活检仍是确诊前列腺癌的金。然而，最初可疑前列腺癌通常由前列腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原（PSA）检查后再确定是否进行前列腺活检。直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛[8]。影像学检查如经直肠超声检查可清晰显示前列腺大小、包膜完整性、是否凸向膀胱、结节大小数目等情况，且可以引导前列腺穿刺活检。电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）对早期前列腺癌诊断有很大限制，特别是对I和II期包膜内小结节癌灶的发现率低，但可以检测前列腺轮廓、周围脂肪间隙、盆腔淋巴结肿大、骨及远处脏器转移，因此CT和MRI检查主要用于确定病变范围、分期、估计手术疗效和预后等[9]。大多数男性在早期临床阶段就被诊断为前列腺癌,但没有检测到存在转移。因此通常不需要进行分期测试,如骨扫描、CT或MRI。但是,一旦怀疑存在转移,则必须进行分期研究：如出现骨痛，在前列腺囊外存在局部肿瘤扩散，或相当大的转移风险（PSA>20ng/Ml以及格里森评分>7）。前列腺癌分期通常，前列腺癌的分期有两种系统。早在1975年，Jewett系统将前列腺癌从A期到D期进行分级，但这个分期系统不再常用,仅在较早的研究和出版物中可能提及。1997年,美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟通过了一项修订的肿瘤，淋巴结，转移（TNM）系统，该分期系统采用与Jewett系统一致的T-级分类标准，但新增了亚分类，如在特定分期中详细描述患者的PSA筛查诊断。这项修订的TNM系统更准确地对新诊断患者进行分期。2010年,AJCC更新了前列腺癌TNM分期（图2）。图2前列腺癌分期[10]前列腺癌治疗目前，各大指南根据前列腺癌分期及患者状态均有不同的治疗推荐，主要包括局限性前列腺癌的根治性治疗（手术、放疗）及局部治疗（粒子植入、消融）。多数患者在明确诊断时已经发生转移或者发展为局部晚期前列腺癌，且绝大部分患者后期均转变为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。mCRPC的药物治疗主要分为化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗等（图3）。图3前列腺癌治疗策略[11]1.化疗多西他赛（Docetaxel）是首个可以提高CRPC患者生存率的化疗药物，其通过结合β-微管蛋白结合，促进微管组装，阻碍细胞进入有丝分裂而抑制肿瘤细胞增殖，还能诱导肿瘤细胞凋亡。2004年一项随机、多中心Ⅲ期临床研究——TAX327研究证实，多西他赛每3周给药联合泼尼松方案不仅可以更好的缓解转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者疼痛，提高患者生活质量，而且可以延长患者生存时间[12]。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准多西他赛+泼尼松3周方案成为成为治疗mCRPC患者的一线疗法。卡巴他赛（Cabazitaxel）是第三代紫杉烷类药物，作用机制与多西他赛类似，但其对紫杉类耐药的患者仍然有效。临床前研究表明卡巴他赛具有强效细胞毒活性，且能穿透血脑屏障。卡巴他赛是首个可改善多西他赛化疗失败的mCRPC患者生存期的化疗药物；在一项已经发表的随机、多中心Ⅲ期临床研究结果证实，卡巴他赛+泼尼松可以延长应用多西他赛为基础方案治疗期间和治疗后出现疾病进展的mCRPC患者的生存期[13]。基于这项研究结果，2010年6月该药也被美国FDA批准用于多西紫杉醇治疗后疾病仍有进展的mCRPC患者。2.免疫治疗近年来大量可信度较高的证据显示前列腺癌是免疫性相关的，前列腺内存在一些肿瘤相关性抗原，且前列腺肿瘤进展可能与细胞介导的细胞应答缺陷有关，因此前列腺癌细胞可以刺激免疫应答。Sipuleucel-T是活性的自体同源性细胞免疫治疗的产物，它针对的细胞一般分泌一种前列腺酸性磷酸酶（PAP），有近95%的前列腺组织和前列腺癌表达该酶。因此Sipuleucel-T以前列腺内的PAP作为靶抗原，刺激T细胞抗肿瘤的免疫应答，杀灭前列腺肿瘤细胞，可用于治疗症状轻微或无症状的mCRPC患者（图4）。图4Sipuleucel-T自体免疫治疗作用机制[14]II期/III期临床试验都显示Sipuleucel-T耐受性好，治疗后或者可以产生相当可观的特异性T细胞应答抗原和针对融合蛋白的抗体，该药物可降低CRPC患者死亡风险，但对PSA、放射反应率及无进展生存期没有显著影响[15]。这是第一个经临床Ⅲ期试验验证可以延长mCRPC患者生存期的药物，也是首个通过FDA批准的针对mCRPC的免疫调节剂。但对于Sipuleucel-T的应用还有许多未解决的问题，包括与化疗结合的最佳时机及患者的选择等，目前仅适用于无症状或症状轻微的mCRPC患者。3.内分泌治疗前列腺癌细胞的生长需要雄性激素的供给。雄激素的生物合成有三个来源：睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞。常规去势治疗药物只能抑制睾丸产生雄激素，对肾上腺和前列腺癌细胞无抑制作用。虽然已接收去势治疗的患者睾丸产生的睾酮非常少，但其肾上腺和肿瘤内依旧可以持续合成雄激素，进而促进CRPC的发生。因此，抑制雄激素受体或雄激素产生过程中的关键酶类是CRPC重要选择。阿比特龙（Abiraterone）是口服的孕烯醇酮类似物，是17α-羟化酶/C17，20-裂解酶（CYP17A）抑制剂，其抑制作用是不可逆的（图5）。CYP17A是雄激素生物合成过程中的限速酶，不仅存在于睾丸中，也存在于肾上腺及前列腺癌细胞中。因此，阿比特龙能阻断睾丸、肾上腺、前列腺内雄激素的合成，将血清中的睾酮水平降至1~2ng/dL，从而造成一种“超去势”状态，此外阿比特龙可以降低前列腺癌细胞肿瘤微环境中的睾酮合成。在一项Ⅲ期临床试验对比研究阿比特龙+强的松vs安慰剂+强的松对1195例接受过多西他赛化疗的mCRPC患者的作用，结果显示与对照组相比，阿比特龙明显延长患者的中位生存期（14.8月vs10.9月），降低死亡风险[16]。在另一项Ⅲ期临床研究中，1088例未接受过化疗的mCRPC患者按1:1随机分为阿比特龙+泼尼松组和安慰剂+泼尼松组，主要观察终点为影像学无进展生存（rPFS）和中位生存期，结果发现阿比特龙治疗可以延长患者的rPFS（16.5月vs8.3月），中位生存期也有延长的趋势，而次要终点也是阿比特龙组明显占优[17]。基于上述研究结果，美国FDA批准阿比特龙+泼尼松用于未经化疗的以及使用多西他赛后疾病进展的mCRPC患者。但值得注意的是，有部分mCRPC患者表现出对阿比特龙的原发性药物抵抗。因此，寻找可以识别对阿比特龙治疗敏感与否的生物标记物具有重要的临床价值。图5CYP17靶点抑制剂作用机制[18]4.骨靶向治疗在去势抵抗的前列腺癌（CRPC）中，骨转移的总发生率为65-75%左右。而超过90%的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）存在骨转移的放射学证据。骨转移患者常常会发生骨相关事件（SREs）。研究表明，发生SREs可增加前列腺癌患者28%的死亡风险，骨转移是患者死亡、致残、生活质量下降以及治疗成本上升的主要原因。因此，骨靶向治疗治疗前列腺癌骨转移患者是十分重要的，治疗主要的目标为改善生活质量、减轻控制骨痛和控制肿瘤进展，改善生存期。地诺单抗（Denosumab）是一种特异性靶向核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的完全人源化单克隆抗体（IgG2单抗）。RANKL是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性的蛋白。地诺单抗与RANKL有很高的亲和力，阻止RANKL活化破骨细胞表面的RANK，抑制破骨细胞活化和发展，其能抑制破骨细胞活化和发展。在一项随机、双盲、平行、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，1432例无转移但有较高骨转移风险的CRPC患者按1:1比例分为地诺单抗组或安慰剂组，该研究主要终点为无骨转移生存期或任何原因导致的死亡。结果发现：与接受安慰剂相比，接受地诺单抗治疗的患者骨转移开始的时间延迟了4.2个月[19]，但总生存期没有改善。镭-223（RadiumRa223）是新型放射治疗药物，不同于其他发射β粒子的放射性同位素（如锶-89和钐-153），镭-223发射的α粒子可以造成肿瘤细胞DNA断裂，在极小空间内（2~10个细胞距离）对肿瘤组织释放较高的能量，通过选择性靶向作用于骨转移灶周围的新生骨发挥作用，对周围正常组织造成的伤害极小。同时，镭-223半衰期长达11天，可长效抑制肿瘤细胞增殖。一项双盲、随机、多剂量、多中心的III期临床研究结果表明，镭-223可显著改善CRPC患者的总生存期，并明显延迟出现症状性骨骼事件的时间[20]。美国FDA已于2013年5月批准其用于治疗有骨转移症状但无内脏转移的CRPC患者。5.新治疗药物我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移，目前晚期转移性前列腺癌患者的一线治疗方案仍为内分泌药物治疗。但经过中位时间为18~24个月的内分泌治疗，几乎所有患者都将进展为CRPC。患者一旦进入CRPC阶段，预后较差。实现最佳疗效的关键在于明确不同治疗药物的选用时机以及给药方案的及时调整，而实际临床上的药物选择并不多。全球上市的内分泌治疗药物有比卡鲁胺、阿比特龙等，由于患者在CRPC治疗过程中出现耐药，临床需要新的特异、高效的治疗药物，但一款新药从研发到上市的时间一般超过5年，很多患者或许来不及获得新的治疗药物，介于这种现状，中国药品食品监督管理局（CFDA）已在努力寻求解决，其中最有效的手段就是，鼓励新药在中国同步进行临床研究，提供更多的治疗手段。进入临床研究的AR抑制剂新分子药物，表1：表1AR抑制剂临床研究药物药物名称作用靶点/机制临床研究国家TAS-3681下调AR蛋白水平，抑制AR活性美国德恩鲁胺结合雄激素受体LBD中国TRC-253（JNJ-63576253）抑制AR与F876LARVP-16结合美国EM-5854结合雄激素受体LBD加拿大ONC1-13B结合雄激素受体LBD俄罗斯EPI-001结合雄激素受体NTD美国ARN-509(apalutamide)结合雄激素受体LBD美国ODM-201抑制雄激素受体的核易位美国德恩鲁胺是由海思科医药集团股份有限公司与成都海创药业有限公司自主开发的拥有全球知识产权的1.1类创新药，有望成为一个更加安全、有效、经济的前列腺癌治疗药物。除上述药物，还有部分非AR抑制剂药物（表2）正在进行临床研究，目前我们面临的问题是病人治疗时间和药物可及性，对于上市药物无法有效控制病情的病人，参加新药临床研究也是一种可行的途径。表2非AR抑制剂临床研究药物药物名称作用机制/原理Ga68-PSMA谷氨酸羧肽酶II调节剂aglatimagene胸苷激酶激动剂besadenovecfosbretabulinPPAR调节剂Tubulin拮抗剂血管细胞黏附蛋白1拮抗剂tremelimumabCTLA-4抑制剂apalutamide雄激素受体拮抗剂TG-4010IL2激动剂Mucin1调节剂topsalysin气单胞菌溶素激动剂68Ga-PSMA-11谷氨酸羧肽酶II调节剂pegargiminaseArgininedeiminase激动剂estetrol雌激素受体激动剂nelipepimut-sErbb2酪氨酸激酶受体调节剂Theragene胸苷激酶刺激器ProscaVax前列腺特异性抗原调节剂idronoxiCASP8-FADD-likeregulator抑制剂Sphingosine激酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂relugolixGNRH拮抗剂sonolisibFGF-2配体抑制剂Phosphoinositide3-激酶抑制剂核糖体蛋白S6激酶激动剂mTOR抑制剂GVAXGM-CSF受体激动剂DRibblesvaccineTLR-2/3/4/7/9激动剂apatorsensodium雄激素受体拮抗剂HSPB1抑制剂热休克蛋白27抑制剂sapanisertibmTORcomplex1/2抑制剂vistusertibmTORcomplex1/2抑制剂MDNA-55IL-4受体调节剂teverelixGNRH拮抗剂tesevatinibEGFR酪氨酸激酶受体抑制剂Ephb4酪氨酸激酶受体抑制剂Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂Src酪氨酸激酶受体抑制剂VEGF-2/3受体抑制剂mipsagarginSarco内质网钙酶抑制剂prexasertibCheckpointkinase1/2抑制剂APR-246p53抑癌蛋白激动剂estradiol雌二醇激动剂雌激素受体激动剂UV-1端粒酶抑制剂golnerminogenepradenovecTNFα配体IRX-4204β淀粉样拮抗剂甲酸X受体激动剂突触核蛋白α抑制剂Tau聚合抑制剂MVAME-03鞭毛蛋白激动剂TLR-5激动剂ozarelix雄激素受体拮抗剂GNRH拮抗剂APC-100雄激素受体拮抗剂信号传导抑制剂Ad/PSA前列腺特异性抗原调节剂参考文献1.Siegel,R.,etal.,Cancerstatistics,2014.CaACancerJournalforClinicians,2014.64(1):p.9-29.2.Chen,W.,etal.,CancerstatisticsinChina,2015.CaACancerJournalforClinicians,2016.66(2):p.115.3.Breslow,N.,etal.,Latentcarcinomaofprostateatautopsyinsevenareas.TheInternationalAgencyforResearchonCancer,Lyons,France.IntJCancer,1977.20(5):p.680-8.4.Whittemore,A.S.,etal.,ProstateCancerinRelationtoDiet,PhysicalActivity,andBodySizeinBlacks,Whites,andAsiansintheUnitedStatesandCanada.JournaloftheNationalCancerInstitute,1995.87(9):p.652-61.5.Kalish,L.A.,W.S.Mcdougal,andJ.B.Mckinlay,Familyhistoryandtheriskofprostatecancer.Urology,2000.56(5):p.803-6.6.Giovannucci,E.,etal.,Intakeofcarotenoidsandretinolinrelationtoriskofprostatecancer.JournaloftheNationalCancerInstitute,1995.87(23):p.1767.7.鲍文华,陈福军,and杨泽,前列腺癌发病机制中雄激素和雄激素受体信号的作用.中国老年保健医学,2015(1):p.9-12.8.中华医学会泌尿外科分会,前列腺癌诊断治疗指南.继续医学教育,2007.21(6):p.30-39.9.王跃and周文生,前列腺癌诊断方法及研究进展.中华全科医学,2010.8(3):p.366-367.10.Frederick,L.G.M.D.,etal.,AJCCCancerStagingManual.2010:Springer.803–819.11.Rintamaa,R.,M.Nevalainen,andM.Valo,TheRationaleforOptimalCombinationTherapyWithSipuleucel-TforPatientsWithCastration-resistantProstateCancer.ReviewsinUrology,2014.16(3):p.122.12.Walsh,P.C.,DocetaxelandEstramustineComparedWithMitoxantroneandPrednisoneforAdvancedRefractoryProstateCancer.NewEnglandJournalofMedicine,2004.351(15):p.1513-20.13.Bono,J.S.D.,etal.,Prednisonepluscabazitaxelormitoxantroneformetastaticcastration-resistantprostatecancerprogressingafterdocetaxeltreatment:arandomisedopen-labeltrial.Lancet,2010.376(9747):p.1147.14.Frohlich,M.W.Sipuleucel-Tforthetreatmentofadvancedprostatecancer.inSeminarsinoncology.2012.15.Kantoff,P.W.,etal.,Sipuleucel-Timmunotherapyforcastration-resistantprostatecancer.NEnglJMed,2010.363(5):p.411-22.16.deBono,J.S.,etal.,Abirateroneandincreasedsurvivalinmetastaticprostatecancer.NEnglJMed,2011.364(21):p.1995-2005.17.Ryan,C.J.,etal.,Abirateroneinmetastaticprostatecancerwithoutpreviouschemotherapy.NEnglJMed,2013.368(2):p.138-48.18.Alex,A.B.,S.K.Pal,andN.Agarwal,CYP17inhibitorsinprostatecancer:latestevidenceandclinicalpotential.TherapeuticAdvancesinMedicalOncology,2016.8(4):p.267.19.Smith,M.R.,etal.,Denosumabandbone-metastasis-freesurvivalinmenwithcastration-resistantprostatecancer:resultsofaphase3,randomised,placebo-controlledtrial.Lancet,2012.379(9810):p.39-46.20.Parker,C.,etal.,Alphaemitterradium-223andsurvivalinmetastaticprostatecancer.NewEnglandJournalofMedicine,2013.369(3):p.213-23.21.孙忠全,去势抵抗性前列腺癌药物治疗的进展与思考.中国男科学杂志,2014(2):p.3-6.22.Ploussard,G.,etal.,ClassIIIbeta-tubulinexpressionpredictsprostatetumoraggressivenessandpatientresponsetodocetaxel-basedchemotherapy.CancerResearch,2010.70(22):p.9253-64.23.Efstathiou,E.,etal.,Effectsofabirateroneacetateonandrogensignalingincastrate-resistantprostatecancerinbone.JournalofClinicalOncologyOfficialJournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2012.30(6):p.637.24.Phillip,M.,etal.,DynamicchangesofalkalinephosphatasearestronglyassociatedwithPSA-declineandpredictbestclinicalbenefitearlierthanPSA-changesundertherapywithabirateroneacetateinbonemetastaticcastrationresistantprostatecancer.BmcCancer,2016.16(1):p.1-9.25.李汉忠and张玉石,2016年前列腺癌诊治热点回顾.中华外科杂志,2017.55(1):p.59-62.26.Tabata,K.I.,etal.,PD28-08RADIOTHERAPYFORPROSTATEINMENWITHMETASTATICPROSTATECANCER:APROPENSITY-SCOREMATCHINGANALYSIS.JournalofUrology,2016.195(4):p.e657-e657.27.Listed,N.,Maximumandrogenblockadeinadvancedprostatecancer:anoverviewoftherandomisedtrials.ProstateCancerTrialists'CollaborativeGroup.Lancet,2000.355(9214):p.1491.28.Klotz,L.,P.Schellhammer,andK.Carroll,Are-assessmentoftheroleofcombinedandrogenblockadeforadvancedprostatecancer.BjuInternational,2004.93(9):p.1177.29.Klotz,L.,Combinedandrogenblockadeinprostatecancer:meta-analysesandassociatedissues.BjuInternational,2001.87(9):p.806.30.Graff,J.N.,etal.,Earlyevidenceofanti-PD-1activityinenzalutamide-resistantprostatecancer.Oncotarget,2016.7(33):p.52810.