脑微出血 -湘雅医院

脑微出血危险因素及抗栓治疗的探讨中南大学湘雅医院神经内科刘运海A：T2fastSE（T2快速自旋回波序列）B:GRE-T2WI（T2加权梯度回波序列）C：2D-T2WI（二维的T2加权成像）D:3D-T2WI（三维的T2加权成像）脑微出血CMBs影像学定义演变19941996T2*WI上显示直径<5mm的脑实质圆形低信号或信号缺失通过T2*WI检测到的小的、无症状的“出血性腔隙”1994presentGRE-T2*WI在非脑沟区（避免与小血管流空效应混淆）发现的低信号病灶，其直径为2-5mm，周围无水肿Neuroradiology.1994,36:504-508AJNRAmJNeuroradiol.1996,17:573–578.Neurology.2006,66（2）165-171由于GRE-T2*WI检测显示的信号有放大作用，低信号病灶比实际病灶的直径大，故磁共振上显示的CMB病灶大小取决于MRI参数的设定既往研究CMBs的影像学检测设备及磁共振参数的设定不尽相同，目前对于微出血病灶的精确直径并未统一。病灶大小最大可至10mm，最小可至2mm。T2*WI显示低信号；圆形或椭圆形病灶（非线形）；T2*WI存在图像浮散效应；常规T1WI及T2WI图像上无高信号表现；至少有一半数量的低信号分布于脑实质；排除钙化或铁沉积、海绵状血管瘤、小血管流空影等其他原因；结合病史排除外伤所致弥漫性轴突损伤。CMBs诊断标准的专家共识TheLancetNeurology,2009,8:165-174.CMBs高发部位解剖学空间分布特征提示CMBs源于脑微血管病变颞枕区基底节区皮质-髓质交界区基底节区丘脑外、上、后方大脑中动脉-大脑后动脉交界区大脑中动脉的穿通支动脉终末分布区CADASIL/Notch3基因突变APOE基因型高龄高血压CMBs危险因素低胆固醇、低LDL、高/低HDL..荷兰鹿特丹筛查研究纳入3979例对象,探讨CMBs的危险因素。CMBs危险因素Stroke2010,41:S103-S1063979人行头部MRI，609人（15.3%）发现有CMB病灶，214人多发病灶。随着年龄的增加，CMBs发生率增加。CMBs危险因素各个年龄层次男女性别差异无统计学意义。APOEε4+vs.ε3/ε3：脑叶微出血发生率有显著差异；但深部白质及幕下结构微出血发生率无明显差异。APOEε2+与CMBs发生不相关。APOEε2/ε2与脑叶微出血相关。CMBs危险因素CMBs危险因素CMBs的发生与收缩压、舒张压、严重高血压、吸烟相关。收缩压与深部白质及幕下部位微出血相关，与脑叶微出血不相关；舒张压反之。高血压病、吸烟是深部白质及幕下部位微出血的危险因素。血清总胆固醇(TC)与高密度脂蛋白（HDL）与CMBs不相关。CMBs危险因素CMBs危险因素低TC，低LDL-c，HDL-c过高过低均使CMBs发生率增高（OR值见表）。此外，高龄、高血压、吸烟、脑白质疏松亦为CMBs的危险因素。CMBs危险因素 发现只有研究APOEε2/3/4基因多态性的样本量超过100例(包括10项研究,7351例患者) 与ε3/3携带者相比，ε4等位基因携带者CMBs的发生率明显增高，差别有统计学意义（OR1.22,95%CI1.05–1.41,p=0.01）见图A 上述差别在仅发生与脑叶的CMBs中差异更显著。见图B提出仅发生于脑叶的CMBs可能为脑淀粉样血管病变的影像生物标记爱丁堡大学对关于CMBs相关基因研究的一项大规模荟萃分析结果发表在Neurology杂志上。（2011;77:158–167）CMBs危险因素CMBs危险因素CMBs危险因素 APOEε3/3与ε2等位基因携带者CMBs的发生率差别无统计学意义见图AOR1.1495%CI1.00-1.63P=0.05 携带APOEε2+的CMBs患者，病灶部位是否仅位于脑叶差别无统计学意义。见图BCMBs仅位于脑叶：OR1.2095%CI0.92-1.57P=0.2CMBs非仅位于脑叶：OR1.0395%CI0.73-1.46P=0.9爱丁堡大学对关于CMBs相关基因研究的一项大规模荟萃分析结果发表在Neurology杂志上。（2011;77:158–167）CMBs危险因素CMBs危险因素CMBs危险因素对16例CADASIL确诊患者行头部MRI，发现11例(69%)存在CMBs（P<0.001）;82%的CMBs病灶位于T2WI呈高信号的部位之外；16例CADASIL确诊患者中，7例行尸检，6例（86%）脑标本电镜下发现含铁血黄素巨噬细胞，且大多数微出血部位在缺血坏死部位以外。CMBs危险因素提出在CADASIL患者脑缺血区域和微出血区域至少部分是相互独立的CMBs危险因素CMBs危险因素结语一系列研究表明：CMBs发生率与腔隙性脑梗死、脑白质疏松、肾微血管病变等疾病严重程度相关；CMBs可视为慢性高血压患者脑内靶器官损伤的一种类型；有学者提出左心室质量指数程度是大脑中央灰质、幕下非皮质下白质CMBs的独立危险因素。在既往无脑血管病史的老年人中，大于75岁高龄被认为是CMBs发生的独立危险因素。APOEε4与病灶仅位于脑叶的CMBs相关；仅发生于脑叶的CMBs可能是脑淀粉样血管病的预警之一CMBs的数量和血清低胆固醇水平、低密度脂蛋白水平过低，高密度脂蛋白水平过高或过低等因素显著相关Notch3基因突变可能是CMBs的独立危险因素之一CMBs抗栓治疗-横断面研究—(基于人群的研究)鹿特丹研究-前瞻性研究—基于健康老年人的研究-横断面研究—基于医院的病例-对照研究-前瞻性研究—基于缺血性卒中患者的研究-荟萃分析：华法林与脑微出血-荟萃分析：阿司匹林与脑微出血CMBs抗栓治疗CMBs抗栓治疗不同人群MBs的发生率◆代表总体■代表每一类患者图形的大小代表患者数CMBs抗栓治疗 “健康”人群中的发生率为5% 缺血性卒中患者中发生率为22.9%-43.6% 自发脑出血患者中发生率为51.8%-82.5% 混合性卒中患者发生率为41.2%-70.2% CMBs抗栓治疗目前存在的问题MBs患者是否更容易出现ICH？MBs患者抗栓治疗是否可增加ICH的风险？MBs患者如何选择抗栓治疗？鹿特丹研究DepartmentsofEpidemiology(DrsVernooij,Haag,Hofman,Stricker,andBreteler)andRadiology(DrsVernooij,vanderLugt,andKrestin),ErasmusMCUniversityMedicalCenter,Rotterdam,theNetherlands.CMBs抗栓治疗 目的：探讨抗栓药物与MBs（特别是严格的脑叶MBs）的关系 基于人群的横断面研究 研究对象为1062例60岁以上无痴呆的老年人 使用GRET2*MRI检测MBsCMBs抗栓治疗Copyrightrestrictionsmayapply.Vernooij,M.W.etal.ArchNeurol2009;66:714-720.鹿特丹研究的人群特征CMBs抗栓治疗Vernooij,M.W.etal.ArchNeurol2009;66:714-720*作者解释：尽管二者活性代谢产物都是水杨酸，可能由于阿司匹林与卡巴匹林生物利用度的不同造成了这一结果，也可能是二者的系统性作用不同。.MBs位置的不同与抗栓药物使用的关系相比于卡巴匹林钙，严格的脑叶MBs更常见于阿司匹林使用者*。CMBs抗栓治疗*作者解释：因该研究纳入使用抗凝药物的患者较少（影响结果）；也可能是由于本研究是基于人群的研究，对抗凝药物所导致的症状性颅内出血患者本研究纳入的可能性较小；也可能是由于微出血的发生更多依赖抗血小板活化药物造成的微血管壁完整性破坏不能得到及时修复而不是因为血栓的稳定性。 使用抗血小板药或抗凝药的患者和未使用抗栓药患者MBs、脑梗塞、脑白质病变情况的比较MBs在使用抗血小板人群显著高于未抗栓治疗人群([OR],1.71;95%CI,1.21-2.41)MBs在抗凝治疗人群脑微出血与未抗栓治疗人群相比无显著差异*([OR],1.49;95%CI,0.82-2.71).Vernooij,M.W.etal.ArchNeurol2009;66:714-720CMBs抗栓治疗theRotterdamScanStudy：结论 抗血小板药物的使用与MBs相关，与严格脑叶MBs关联性更高。CMBs抗栓治疗 该研究的局限性：为横断面研究，不能MBs患者在使用抗血小板药物时是否增加了症状性ICH的风险，因此需要前瞻性研究来明确两者的关系。CMBs抗栓治疗Stroke杂志2011年关于健康老年人MBs与未来卒中关系的研究FromtheDepartmentofNeurology(H.B.,R.S.,T.Y.,A.N.,H.O.,S.Y.),FacultyofMedicine,ShimaneUniversity;andShimaneUniversityHospital(S.K.),Izumo,Japan.CMBs抗栓治疗 目的：明确健康老年人MBs与未来卒中关系 前瞻性研究 研究对象：2101例平均年龄62.1岁的健康老年人平均随访时间3.6年（亚洲人群） 研究方法：纳入时查GRET2*MRI收集MBs信息记录MBs的位置 终点事件：脑卒中 CMBs抗栓治疗 MBs在健康老年人群中的发生率为4.4%，随访过程中有44例（2.1%）出现了卒中事件，包括22例CI，10例ICH，4例SAH和8例TIA。CMBs抗栓治疗MRI上无症状性颅内病变的危险因素由表可知：年龄和高血压病史是无症状颅内病变的独立危险因素CMBs抗栓治疗有MBs的患者与无MBs的患者比较，发生卒中的几率更高（P＜0.0001）CMBs抗栓治疗 MBs对ICH和CI都有预测作用。 MBs预测ICH的能力比预测CI的能力更强。CMBs抗栓治疗结论 MBs是健康老年人未来卒中的独立危险因素； MBs预测ICH的能力比预测CI的能力更强。CMBs抗栓治疗 该研究的局限性：该研究未提供对健康老年人随访过程中的药物治疗的信息，尤其是可能增加MBs患者出血风险的抗栓药物。CMBs抗栓治疗MBs是抗血小板相关ICH的潜在危险因素StrokeResearchGroup,DepartmentofBrainRepairandRehabilitation,UCLInstituteofNeurologyandNationalHospitalforNeurologyandNeurosurgery,London,UKCMBs抗栓治疗 目的：探讨MBs是否是抗血小板相关ICH的危险因素 病例-对照研究16例抗血小板相关ICH患者33例非抗血小板相关ICH患者32例服用抗血小板药物但无ICH的患者（年龄、性别、高血压病病史与抗血小板相关ICH患者相匹配）CMBs抗栓治疗无差异两组ICH患者一般特征16例组为服用阿司匹林组32例组为未服用阿司匹林组MBs出现的频率在抗血小板相关ICH患者中比非抗血小板相关ICH患者高。(13/16(81%)vs15/33(45%),p=0.03).CMBs抗栓治疗服用阿司匹林患者一般特征16例为ICH患者33例为非ICH患者MBs出现的频率在抗血小板相关脑出血患者中比抗血小板但无脑出血患者高。(13/16(81%)vs6/32(19%),p=0.004)CMBs抗栓治疗 MBs的数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关(adjustedOR1.33peradditionalmicrobleed,95%CI1.06to1.66,p=0.013). 但对于脑深部的MBs数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关性无统计学意义(adjustedOR5.69peradditionalmicrobleed,95%CI0.95to34.22,p=0.057).MBs数量与抗血小板相关ICH的关系CMBs抗栓治疗基于医院的病例-对照研究结论 MBs与抗血小板相关的ICH相关。 MBs的数量与抗血小板相关的ICH的相关。 CMBs抗栓治疗 本研究的局限性：该研究为病例对照研究，只能说明MBs与抗血小板相关ICH相关，但不能明确两者的因果关系，还需要前瞻性的研究来明确。CMBs抗栓治疗MBs的CI患者使用抗栓药物的风险与获益DivisionofNeurologyDept.ofMedicine&TherapeuticsTheChineseUniversityofHongKongPrinceofWalesHospital30-32NganShingStreetShatin,HongKongCMBs抗栓治疗 目的：探讨有MBs的CI患者使用抗栓药物的获益与风险 基于急性缺血性卒中患者的前瞻性研究 终点事件：脑出血、复发脑梗塞或死亡 纳入908例患者，其中MBs患者252例（27.8%），平均随访时间26.6±15.4个月。CMBs抗栓治疗CMBs抗栓治疗两组患者的抗栓药物使用情况无显著性差异，均为抗血小板药，无抗凝药一般特征，与无MBs组相比，MBs组患者年龄更大，而且常伴有高血压病和缺血性卒中史，脑白质病变比例更多。CMBs抗栓治疗 复发性缺血性卒中各组之间相比无统计学差异，且与脑内MBs数量的增加无明显相关 ICH的风险随着脑内MBs数量的增加而增加。0.6%（noMB）,1.9%(1MB),4.6%(2-4MB)and7.6%(≥5MB)(P﹤0.001) ICH后死亡患者的比率随着脑内MBs数量的增加而增加。0.6%，0.9%，1.5%and3.8%(P=0.054)脑卒中患者应用抗栓药后脑出血的风险随着脑内MBs数量的增加而增加。CMBs抗栓治疗结论： 存在MBs的CI患者，随着脑内MBs数量的增加，在进行抗栓治疗时发生ICH及ICH后死亡的风险增加。 当脑内MBs的数量≥5个时，发生ICH及ICH后死亡的风险可能超过的抗栓药所带来的获益，所以对此类患者应谨慎用药。CMBs抗栓治疗展望：本研究所有患者进行抗栓治疗的药物均为单一的抗血小板药，没有患者使用抗凝药物，因此未来的研究需要对抗凝治疗的缺血性卒中患者进行探讨。CMBs抗栓治疗 上述研究我们发现，对抗血小板增加MBs相关ICH风险的观点意见一致。但对华法林是否增加MBs相关ICH风险目前尚无统一意见。 系统评价CMBs抗栓治疗2010年系统评价CMBs抗栓治疗 病例-病例比较研究 均应用GRET2*MRICMBs抗栓治疗均应用GREMRI(传统)，尽管场强、层厚、MB大小定义不同。图为MRI参数注意 共纳入1460例ICH及3817例IS/TIA患者，其中一半患者来自亚洲人群，其余一半来自北美和欧洲人群。 ICH患者的主要数据资料来自亚洲人群。CMBs抗栓治疗CMBs抗栓治疗抗凝剂 ICH患者，MBs出现率在华法林组较非抗栓组高 与自发性ICH相比，MBs可能增加华法林相关ICH风险 OR2.7(1.6-4.4)IS/TIA患者，MBs出现率在华法林组和非抗栓组无差别OR1.3(0.9-1.7)CMBs抗栓治疗抗血小板药 ICH患者，MBs出现率在抗血小板药组较非抗栓组高 MBs可能增加抗血小板药相关ICH风险OR1.7(1.3-2.3) 但相关性较华法林相关ICH弱解读时，需注意不同研究有明显差异。日本广岛研究明显影响结果如去除这一研究，结果出现变化:ICH患者，MBs出现率在抗血小板药组和非抗栓组无差别OR1.3(0.9-1.8)MBs抗栓相关ICH是否具有种族差异？需要更多非亚洲人群数据抗凝组出血组MBs出现率较缺血组高OR=8.0抗血小板组出血组MBs出现率较缺血组高OR=5.7非抗栓组出血组MBs出现率较缺血组高OR=2.83组有差异PdifferencebetweenpooledOR0.01各治疗组（抗凝/抗血小板/未抗栓），MBs出现率在出血组和缺血组的比较需注意广岛研究！如去除，OR值降为2.6，抗血小板组与非抗栓组无差别CMBs抗栓治疗系统评价：前瞻性研究未发表的研究OxfordNeurosciencesCentrecohort发表的研究 FanYH,ZhangL,LamWW,MokVC,WongKS.Cerebralmicrobleedsasariskfactorforsubsequentintracerebralhemorrhagesamongpatientswithacuteischemicstroke.Stroke,2003;34:2459-2462. NakaH,NomuraE,TakahashiT,WakabayashiS,MimoriY,KajikawaH,KohriyamaT,MatsumotoM.Combinationsofthepresenceorabsenceofcerebralmicrobleedsandadvancedwhitematterhyperintensityaspredictorsofsubsequentstroketypes.AJNRAmJNeuroradiol.2006;27:830-835. OrkenDN,KenangilG,UysalE,FortaH.Cerebralmicrobleedsinischemicstrokepatientsonwarfarintreatment.Stroke,2009;40:3638-3640.CMBs抗栓治疗 纳入ICH/TIA/IS患者，给予抗栓治疗 样本量小，644例 平均随访约27月 未校正混杂因素 基线有MBs患者，发生ICH的风险较基线无MBs患者高OR=12.1（3.4-42.5） 抗凝组分析，OR=3.0（0.5-17.5），无统计学意义（仅5例发生终点事件）CMBs抗栓治疗小结 有MBs的患者，服用华法林可能是危险的 阿司匹林相关ICH与MBs相关，关联强度比华法林弱，且因研究对象的异质性，解释此结果需谨慎！ 尽管MBs抗栓的前瞻性数据非常有限，但是支持这一假说：MBs的存在增加了抗栓治疗并发ICH的风险CMBs抗栓治疗现有问题及应对策略 抗栓治疗增加MBs患者脑出血风险，但前瞻性研究数据很少，尚需大规模设计良好的前瞻性研究证实 问题：是否所有需要进行抗栓治疗的患者都需要做GREMRI? CMBs抗栓治疗现有问题及应对策略 有MBs的患者使用华法林是危险的。 问题：这些患者是否可以应用华法林？CMBs抗栓治疗现有问题及应对策略 MBs患者进行抗血小板治疗是否增加脑出血风险尚不确定，现有数据倾向于风险增加，但弱于华法林 对于数量多的脑叶微出血抗血小板治疗可能带来的脑出血风险大于获益CMBs抗栓治疗 抗栓治疗，应综合比较风险与获益后进行个体化选择CMBs抗栓治疗Thanks均应用GREMRI(传统)，尽管场强、层厚、MB大小定义不同。图为MRI参数