药物性肝损伤PPT课件

2015年《药物性肝损伤诊治指南》.1定义药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。已知1100多种药物引起DILI抗肿瘤药物激素类药物解热镇痛药DS抗感染药物生物制剂TCM心血管药物NM代谢性疾病用药神经系统用药抗结核药物HP2相关概念TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药。NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。32014年美国胃肠病学会（ACG）出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南涉及DILI的风险因素、诊断/鉴别诊断、再激发、治疗等各方面4中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布2015年10月25日正式发布，北京背景流行病学危险因素发病机制临床分型和表现实验室、影像学和病理检查诊断、鉴别诊断治疗预后预防、管理和展望5药物学肝损害的流行病学2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/1000002013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100000美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%-5%占成人肝病患者的10%占爆发性肝衰竭的25%-50%VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006:354:731-7396药物学肝损害的流行病学我国DILI占住院肝病患者的1%-5%急性肝炎患者的10%占爆发性肝炎患者的12.2%我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。7引起DILI的药物8药物比例（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药14心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物2.6中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致DILl多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20％左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。   NSAIDs肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；＞5g肝损发生率很小；＞10g引起肝功能衰竭；药物名称发生频率主要病变毒性机制潜伏期 对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用1～3天阿司匹林剂量相关坏死（局灶）直接毒作用数周双氯芬酸少见 坏死免疫易感性数周~数月布洛芬罕见坏死 免疫易感性1～5周萘普生 罕见 坏死？1～5周9危险因素10危险因素1.宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异。非遗传学因素：①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示，高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。11危险因素③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。12危险因素2.药物因素化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。13危险因素3.环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。14肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。15发病机制16药物毒性代谢物肝损害（固有型肝毒性）药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制药物在肝内生物转化肝毒性药物（特异质型肝毒性）超敏反应代谢特异质性免疫损伤毒性损伤发病机制固有型肝毒性特点：短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型多可预测性17发病机制固有型释出酶类18发病机制特异质型肝毒性特点：剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅在少数患者产生肝损伤19发病机制特异质型氯烷异烟肼苯妥英钠阿奇霉素氯丙嗪特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制）结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原→损伤肝细胞20病理21病理22病理2324DILI的临床分型基于发病机制的分型：固有型DILI和特异质型DILI（IDILI）超敏性：通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤。自身免疫性：发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为慢性自身免疫性肝炎（AIH）或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。特异质型DILI免疫特异质性DILI遗传特异质性DILI超敏性自身免疫性25DILI的临床分型基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。26DILI的临床分型基于受损靶细胞类型的分型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型肝损类型ALT或ALPR＝（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）肝细胞型仅有ALT>正常上限2倍或R≥5胆汁瘀积型仅有ALP>正常上限2倍或R≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和R2~5肝血管损伤型————若ALT和ALP达不到上述，则称为“肝脏生化学检查异常”27DILI的临床表现急性DILI临床表现通常无特异性潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月多数患者可无明显症状血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现病情严重者可出现ALF或SALF28DILI的临床表现慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。29实验室、影像和病理检查实验室检查ALT、ALP、GGT、Tbil、INR新的生物标志物目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）和对乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物对APAP引起的肝损伤具有特异性，其他如CK-18Fr、高迁移率族B1蛋白（HMGB1）、miR-122等多种新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价值尚不确定。影像超声、CT、MRI、ERCP病理检查30病理检查何时进行肝脏活检临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低怀疑慢性DILI或伴其他慢性肝病（CLD）时长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤31诊断和鉴别诊断诊断难点：发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准诊断成立必须同时具备以下三点：1.用药史；2.肝损伤；3.药物与肝损伤之间的因果关系。32诊断和鉴别诊断需注意排除其他病因所致肝损伤。当有基础肝病存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；当有多种病因存在时，更难诊断DILI。33诊断和鉴别诊断推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。＞8分为极可能（Highlyprobable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除34因果关系评估352018-7-273637诊断38DILI严重程度分级0级：无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应1级：轻度肝损伤血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状2级：中度肝损伤血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。3级：重度肝损伤血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长4级：急性肝衰竭血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10ULN（10mg/dL）或每日上升≥1.0mg/dL，INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级：致命因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活39诊断格式完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级。如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级。40DILI的治疗基本治疗原则：1.及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；2.应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；3.根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；4.ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。41停药原则美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。42为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）于2011年将DILI的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况：（1）ALT≥5ULN；（2）ALP≥2ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3ULN且TBil≥2ULN。需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。43药物治疗治疗药物作用机制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基双环醇诱导细胞色素P450酶活性甘草酸制剂控制肝脏炎症异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜腺甘蛋氨酸解毒，促进胆汁分泌糖皮质激素抗过敏、免疫抑制低分子肝素抗凝44药物治疗N-乙酰半胱氨酸成人一般用法：50～150mg/（kg·d），总疗程不低于3d。APAP引起的固有型DILI(1A)早期ALF患者(1A)糖皮质激素超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能(1B)45药物治疗异甘草酸镁ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI(1A)双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI(2B)熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸胆汁淤积型DILI(2B)低分子肝素肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）早期应用46异甘草酸镁获批针对急性DILI的适应症全国30余家医院参与的RCT研究超过800余例DILI患者生物样本的储存全球首获DILI适应症的药物，为DILI的干预性研究做了有益的探索47III期研究采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。合格受试者按3：1比例随机分入试验组和对照组，分别接受试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。根据II期研究结果，疗程为2周。48ALT、AST下降中位数比较IU/L两组ALT、AST（IU/L)中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗宁组，两组间比较（P<0.0001）FAS（ALT）试验组ALT中位数从治疗前140.6(IU/L)下降到治疗终点时的42.0(IU/L)，下降中位数为89.0(IU/L)。对照组从治疗前的142.0(IU/L)下降到治疗终点时的79.0(IU/L)，下降中位数为54.0(IU/L)。FAS（AST）试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗终点时的26.0(IU/L)，下降中位数为69.0(IU/L)。对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。主要指标49治疗肝移植对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植。50DILI的预后急性DILI预后良好；慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤；胆汁淤积型DILI停药3个月～3年恢复；少数患者预后不良；药物性ALF/SALF病死率高。51DILI的预后重视Hy’s法则对DILI预后的重要判断参考价值Hy’s法则：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST＞3ULN和TBil＞2ULN的肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF。52DILI的预防（1）对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。（2）上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念。（3）遵循临床指南合理用药。控制药物处方量，避免滥用药物。（4）用药期间定期进行肝脏生化学检测。（5）加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。（6）加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。53展望1）DILI大数据库的构建、完善和合理应用。2）开展更多术语定义明确、诊断标准统一、设计规范、具有良好可比性的大规模、多中心、前瞻性、随机对照和合理干预的临床研究，推进对DILI病因、自然史、临床表型、治疗及预后的深入理解3）应用基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等“组学（-omics）”技术评估DILI发病前后及个体之间相关遗传学、免疫学、分子生物学及生物化学事件的变化，对海量信息进行科学的统计处理，探讨DILI信号转导及调控模式的特异性上游事件和非特异性下游事件的发生条件及其内在关联，推动对DILI发病机制的深入研究，并从中筛选具有良好敏感性和特异性的“DILI易感性BM”和“DILI特异性BM”，以便早期识别对特定药物的潜在易感者、适应者和耐受者，提高对DILI进行预测、预警、预防和诊断、评估及预后判断的准确性。4）不同病因所致肝损伤的共性和个性问题。5）基于新的诊断标志物研发新的DILI诊断量表或评估系统，突破目前方法的局限性。6）研发更适合中国人群的DILI生化学诊断标准，优化发生DILI后的停药标准。7）研发更为有效的DILI治疗药物和治疗模式。54谢谢！55