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短程预防性补锌对 6 ~ 11 月龄婴儿腹泻发病率的 影响

2017-12-29 7页 pdf 428KB 8阅读

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短程预防性补锌对 6 ~ 11 月龄婴儿腹泻发病率的 影响PEDIATRICS中文版2013年11月第8卷第6期391短程预防性补锌对6~11月龄婴儿腹泻发病率的影响AkashMalik,MBBSa,DavendraK.Taneja,MDa,NivedithaDevasenapathy,MBBS,MSc,bandK.Rajeshwari,MDcDepartmentsofaCommunityMedicine,andcPaediatrics,MaulanaAzadMedicalCollege,NewDelhi,India;andbIndianInstituteofPublicHealth...
短程预防性补锌对 6 ~ 11 月龄婴儿腹泻发病率的 影响
PEDIATRICS中文版2013年11月第8卷第6期391短程预防性补锌对6~11月龄婴儿腹泻发病率的影响AkashMalik,MBBSa,DavendraK.Taneja,MDa,NivedithaDevasenapathy,MBBS,MSc,bandK.Rajeshwari,MDcDepartmentsofaCommunityMedicine,andcPaediatrics,MaulanaAzadMedicalCollege,NewDelhi,India;andbIndianInstituteofPublicHealth-Delhi,PublicHealthFoundationofIndia,NewDelhi,India背景腹泻过程中补锌可以有效减少腹泻的发病率和严重程度。但是,仅在>12月龄的儿童中观察到短程预防性补锌的预防作用。由于腹泻多见于6~11月龄的儿童,因此本研究旨在评估预防性补锌对该年龄段儿童腹泻发病率和病程持续时间的影响。方法采用随机双盲安慰剂对照试验,纳入2011年1月1日—2012年1月15日在印度德里城市重新安置的居留民区中6~11月龄的婴儿。我们将272名幼儿随机分为每天口服20mg锌溶液组或等量安慰剂组,疗程为2wk。主要结局指标是每一名儿童每年的腹泻发病率。所有分析均为意向性分析。结果对补锌组共134名婴儿和安慰剂组共124名婴儿进行了腹泻发病率的评估。在为期5mo的随访过程中,腹泻发病次数减少39%(粗发病率比为0.61,95%可信区间为0.53~0.71),婴儿罹患腹泻总天数减少39%(粗发病率比为0.61,95%可信区间为0.54~0.69),每次腹泻持续时间减少36%(发病率比为0.64,95%可信区间为0.56~0.74)。结论2wk短程预防性补锌可以在5mo的预防期间,减少6~11月龄婴儿的腹泻发病率,这个年龄段是婴儿消瘦或生长发育不良的高发年龄。论 著关键词锌(zinc);腹泻(diarrhea);婴儿(infants);随机对照试验(randomizedcontroltrial)缩略语CI=confidenceintervalIRR=incidentrateratioRR=rateratioAddresscorrespondencetoAkashMalik,MBBS,DepartmentofCommunityMedicine,MaulanaAzadMedicalCollegeandAssociatedHospitals,BahadurShahZafarMarg,NewDelhi,India.E-mail:drakashmalik28@gmail.com摘 要随机对照试验显示,腹泻过程中补锌可以有效减少腹泻的发病率和严重程度。但是,仅在>12月龄的儿童中观察到短程预防性补锌的效果。研究背景本研究结果显示,短程预防性补锌可以显著减少6~11月龄健康婴儿腹泻的患病率,甚至随访5mo仍可观察到减少腹泻发生的效应。研究新知392MALIKetal多种细胞的工作过程需要锌,免疫系统依靠足量的锌[1]。锌缺乏在若干发展中国家很普遍,包括印度。这是因为我们常吃的主食中锌的含量较低,却富含植酸,而植酸可抑制锌的吸收和利用[2]。随机对照试验显示,急性腹泻时补锌可以缩短腹泻持续时间、减轻腹泻严重程度以及减少复发率[3~7],但是近期发表的Meta分析得出的结论是,预防性补锌可显著降低腹泻发病率,但仅适用于>12月龄的儿童[8~10]。6~12月龄婴幼儿的腹泻发病率相对较高(4.8次/y)[11],与开始添加辅食同恰好相符。本研究旨在评估短程补锌是否可以降低这一年龄段婴儿由于腹泻所致的患病率。尽管原始研究中还包含了诸如急性呼吸道感染和生长等结局指标,但这些结果将另外进行单独的报道。方  法研究环境和参与者本研究是一项以社区为基础的随机双盲平行组安慰剂对照试验,研究时间为2011年1月1日—2012年1月15日。我们在印度德里东北部Gokulpuri重新安置的居留民区,将整个研究期间都可能居住在该地区的6~12月龄婴儿全部纳入本研究。Gokulpuri以移民为主,约有2500户,约23000人主要是移民,分成A、B、C和D共4个街区。绝大部分居民属于中、低社会经济阶层。为了获得足够的最终样本量,我们从相似的毗邻地区Gangavihar募集部分婴儿。本研究经新德里MaulanaAzad医学院和LokNayak医院伦理委员会批准。在印度临床试验登记处注册,注册编号为CTRI/2010/091/001417。我们假设预防性补锌2wk可以在随后数月内减少腹泻的发病率。因此,我们排除了在试验开始时正在接受补锌或在之前3mo内接受过补锌的任何儿童,以及严重营养不良、免疫缺陷、正在接受类固醇激素治疗、罹患重病需要住院治疗的婴儿,或家庭很可能迁离研究区域的婴儿。研究开始时,对每家每户进行调查,以确定和招募合格的研究参与者。向每个家庭解释本研究的目的,并在纳入试验前由父母签署知情同意书。招募工作在1月和7月的最初2wk进行,随后5mo分别进行随访,这样可以确保研究结果覆盖2011年1月—2012年1月的整个1y,将季节影响降至最低。随机化和盲法采用简单随机法产生随机序列,由电脑生成随机数字(Excel2010)。由MaulanaAzad医学院社会医学系的DKT,在对研究人员(AM)设盲的情况下,在药瓶上贴序列号。研究人员和婴儿的父母均不知晓治疗的分配情况,待272名婴儿全部完成随访后再揭盲。干预锌制剂和安慰剂糖浆由Abyss制药厂提供(印度德里)。每5mL制剂含安慰剂(糖浆)或锌制剂(含20mg元素锌的硫酸锌)由外包装相同的瓶子装好。安慰剂和锌制剂有相同的颜色、味道和黏稠度。调查期间,确定婴儿的入选资格并获得知情同意后,将婴儿按序登记进入研究。母亲收到事先贴好序列号标签的瓶子。现场研究人员会给予孩子第1剂干预药物,并且告知孩子母亲在之后的13d内每天给孩子喂5mL糖浆(用的5mL塑料勺)。随后,研究者会在第7天和第14天进行访问以确认她们是否完成服药。如果婴儿没有按时服用糖浆,最多给他们1wk时间来完成该剂量。每次访问时,我们都会从看护者那里收集任何可能的不良反应。为了确保孩子没有超剂量服用锌制剂,无论何时,婴儿要去任何医疗机构就诊时,我们都会给母亲一张识别卡,标明研究名称和婴儿已服用的含锌糖浆制剂。结局指标和随访PEDIATRICS中文版2013年11月第8卷第6期393主要结局指标为每一名儿童的年腹泻发病率。腹泻定义为24h≥3次稀便、液体状便或水样便,或大便频率或性状发生任何改变,或至少有1次稀便带血[12]。次要结局指标包括急性腹泻的发病密度、痢疾和迁延性腹泻;腹泻持续时间以及不良反应。急性腹泻的定义是腹泻持续时间达14d。如果腹泻持续时间>14d,则定义为迁延性腹泻[12]。如果出现便血,则被归为痢疾[12]。持续时间用来腹泻天数以及1次腹泻延续的平均天数。招募时完成基线特征评估(表1),包括体质量和身长,分别用Salter体重秤测量体质量[精度达100g(Modelno.2356M;SalterIndiaLtd,Daryaganj,NewDelhi,India)]和Infantometer测量身长[精度达1mm(modelno:AM1744;ATICOMedicalPvtLtd,Haryana,India)]。所有结局指标均由一名经过培训的现场研究人员完成。腹泻随访从干预用药后第15天开始。完成锌/安慰剂补充后,每一个孩子每隔2wk±3d随访1次,连续5mo。每次随访时,都向母亲/照护者询问过去15d内孩子是否发生过腹泻。腹泻恢复的定义为72h无腹泻的最后那一天[6]。如果之后再发生腹泻,将被视为是一次新的腹泻。样本量样本量是根据4个主要研究指标计算出来的:腹泻和急性呼吸道感染发病率降低,以及身高和体质量增长。就腹泻而言,既往对类似人群的研表1招募时研究对象的基线特征特征补锌组(141例)安慰剂组(131例)性别/n(%)男性67(47.5)68(51.9)女性74(52.5)63(48.1)年龄,月龄/均数±s8.77±1.738.76±1.86社会经济状态/n(%)上层4(2.8)4(3.1)中上层39(27.7)30(22.9)中下层65(46.1)58(44.3)下层33(23.4)39(29.8)人均居住面积,平方米±s7.75±4.138.26±5.21家庭用水净化设备/n(%)有31(22.0)23(17.6)无110(78.0)108(82.4)喂养方式/n(%)纯母乳喂养13(9.2)16(12.2)添加辅食12(8.5)11(8.4)两者皆有116(82.3)104(79.4)身长,cm/均数±s67.4±3.8667.6±3.82平均z评分-1.76±1.46-1.69±1.48生长发育迟缓(<2z51(36.0)54(41.0)WHO)/n(%)体质量,kg/均数±s7.26±1.17.21±1.2平均z评分-1.50±1.15-1.58±1.21消瘦(<–2zWHO)/n(%)44(31.2)53(41.0)WHO:世界卫生组织。图1试验概况评估总人数(272例)排除0例拒绝参加0例失访(5例)迁移(4例)死亡(1例)失访(3例)迁移(3例)补锌组(141例)开始干预(141例)完成研究(134例)完成研究(124例)拒绝接受干预(2例)开始干预(131例)拒绝接受干预(4例)安慰剂组(131例)参与随机分组总人数(272例)394MALIKetal究估算出的发病率是每一个儿童的腹泻年发病次数为9.1次(s为4.5)[7,9]。因此,为了验证腹泻发病率减少20%(a=0.05,效能为80%),每一个组需要有90名婴儿。但是,需要的最大样本量(验证急性呼吸道感染)是258;因此,我们招募了Gokulpuri的全部216名婴儿,并且从Gangavihar招募了另外56名婴儿(样本总量为272)。评估所有入选婴儿以判断腹泻的最终情况。统计学分析每天收集资料并核对这些收集到的资料的精确度,并且输入SPSS16版的表格中(IBMSPSSStatistics,IBMCorporation,Chicago,IL)。发病密度以每一名儿童每年的发病次数予以表示。计数资料以均值和s表示。正态分布数据的均数采用t检验,非正态分布采用Mann-WhitnenU检验。广义估计方程用来获得95%可信区间(CIs)下的发病率比(IRR),采用意向性分析,Poisson对数线性分布,比较以月为单位的腹泻次数和腹泻持续时间。采用可交换的工作相关矩阵,分析所有结果。我们将接受过至少2剂药物干预的所有婴儿纳入分析。对没有获得参与研究婴儿结局的随访访视,我们以最坏病例(2次腹泻)和最佳病例(无腹泻)进行录入。但是,这并没有改变研究结果;因为本文的研究结果均以完整数据集的分析结果予以表示。针对两组基线资料中的协变量差别,我们决定校正IRRs。我们也决定对两组的月均腹泻发病次数进行比较。社会经济情况采用经修改的Kuppuswamy量表进行评估(基于父母受教育程度和就业情况以及家庭总收入),并根据2011年印度产业工人居民消费价格指数(CPI)进行修改[13]。参照世界卫生组织的身长体质量参考表对身长和体重进行z评分[14,15]。观察和结果从总共3155个家庭逐户的调查中,我们鉴认了272名婴儿为合格的研究人群(图1)。因为未设排除和拒绝标准,所有婴儿都被招募进入本研究。共有141名婴儿接受了锌制剂,131名接受安慰剂。两组的基线特征相似(表1)。7个家庭(4个为锌制剂组,3个为安慰剂组)在研究过程中迁离了该社区。每组的平均随访次数是10次(锌制剂组为10.0±0.75次,安慰剂组为10.0±0.76次,P=表2补锌对研究对象腹泻发病率的影响干预观察到的儿童年发病数发病率[次数/(儿童人数×年数)]粗IRR(95%CI)调整IRRa(95%CI)所有类型的腹泻补锌组54.086.070.61(0.56~0.74)0.61(0.53~0.71)安慰剂组50.259.901.001.00急性腹泻补锌组54.085.770.68(0.57~0.83)0.69(0.59~0.81)安慰剂组50.258.331.001.00迁延性腹泻补锌组54.080.280.29(0.17~0.51)0.30(0.18~0.53)安慰剂组50.251.011.001.00痢疾补锌组54.080.020.032(0.004~0.24)0.030(0.01~0.24)安慰剂组50.250.581.001.00a对消瘦进行调整。PEDIATRICS中文版2013年11月第8卷第6期3950.721)。最终的分析包括完成了此项研究的锌制剂组的134名婴儿和安慰剂组的124名婴儿。锌制剂组共有19名婴儿(13.5%)以及安慰剂组共有26名婴儿(20%)由于一开始没有按照要求服药,因此均延长1wk给药时间以完成干预。对腹泻的影响补锌14d,腹泻发病次数显著减少。5mo随访期间共观察到829次腹泻,其中锌制剂组329次,安慰剂组500次,在5mo末时,每一名儿童的年发病次数分别为6.07和9.90次(表2)。广义估计方程回归模型显示,调整消瘦因素后,与安慰剂组相比,锌制剂组的腹泻发病次数下降了39%(校正后IRR为0.61,95%CI为0.53~0.71)。在对腹泻类型分别进行分析时(表2),我们发现锌制剂组急性腹泻发病率显著降低31%(校正后IRR为0.69,95%CI为0.59~0.81),迁延性腹泻发病率降低70%(校正后IRR为0.30,95%CI:0.17~0.51),痢疾发病率降低95%以上(校正后IRR为0.03,95%CI:0.01~0.24)。补锌显著减少39%的腹泻总天数(校正后IRR为0.61,95%CI:0.54~0.69)。补锌组的腹泻持续天数也显著减少36%(校正后IRR为0.64,95%CI:0.56~0.74)(表3)。锌制剂可显著减少随访5mo中每个月的平均腹泻次数(表4)。但是,保护作用从干预第3个月之后减少的显著性水平降低了。不良反应报告的不良反应包括腹泻、呕吐和便秘。报告的锌制剂组儿童不良反应发生的百分率分别为9.0%、10.4%和1.5%,安慰剂组分别为7.3%、4.8%和0%。两组间的差异无统计学意义。锌制剂组在入组后3mo报告了1例腹泻致死病例。根据口头报告的尸检结果,提示对该患儿未进行口服补盐液或家用液体治疗而导致严重脱水是其死亡原因。此例死亡病例发生在干预治疗补锌后3mo,且口头尸检报告提示存在补液不正确的问题,排除了锌与死亡有任何关联。讨  论本试验中,我们报告了预防性补锌2wk可显著降低随访5mo期间的腹泻发病率和腹泻持续时间。虽然我们也研究了其他结果(即对急性呼吸道感染和生长的影响),但这些结果将单独另行报告。锌缺乏会导致神经肽表达上调,例如环鸟苷酸和急性期反应物,如白细胞介素1,后者可导致小肠分泌效应而导致腹泻[16]。因此,对锌缺乏人群预防性补锌可以减少腹泻患病率。本研究的主要局限性在于没有检测血清锌水平,评价是否存在缺锌以及干预对血锌水平的影响。不过,之前德里相似人群的研究显示,锌缺乏症高发(正常值为11.5~22.2mM),其程度达到73.3%人群的血清锌<10.4mM,33.8%<9.0mM[3]。此外,在我们的研究中,生长发育迟缓的表3补锌对腹泻天数和单次腹泻持续时间的影响持续时间干预P值b粗RR(95%CI)调整RRc(95%CI)补锌组(118例)a安慰剂组(116例)a腹泻天数/均数±s10.10±7.0623.19±13.8<0.0010.60(0.53~0.76)0.61(0.54~0.69)每次腹泻持续天数/均数±s3.60±2.235.34±2.16<0.0010.63(0.55~0.77)0.64(0.56~0.74)RR:比率比。a剔除无腹泻的儿童;bMann-WhitneyU检验,P<0.05为差异有统计学意义;c对消瘦进行调整。396MALIKetal9月龄组婴儿中进行,另一项研究是在18~36月龄组儿童中进行[19,26]。在2篇Meta分析中,一项显示连续补锌能减少腹泻总天数[27],然而另一项包含了连续补锌和短程补锌的研究,并未显示可以缩短腹泻持续时间[7]。当本研究将腹泻进一步分为急性腹泻、迁延性腹泻和痢疾时,可以看出发病率显著降低。既往只有一项研究结果显示补锌可以显著降低急性腹泻发病率,但是年龄组跨度更大(6~35月龄)[28]。3项关于类似的<12月龄婴儿的研究没有显示补锌组迁延性腹泻的发病率有显著下降[6,22,24]。尽管2项Meta分析均显示,经过补锌后,迁延性腹泻的风险确实降低了,但没有对6~11月龄进行亚组分析[9,27]。在这些Meta分析中,有一篇仅包括连续补锌的研究。至于痢疾,仅有一项研究表明经过补锌,痢疾发病率显著下降,不过那也是在6~35月龄这一宽年龄跨度的儿童中通过连续补锌而得到的结果[24]。一项在12~35月龄儿童中进行的短程补锌研究显示能够降低痢疾发病率。然而,这种降低不具有统计学意义[18]。这2项Meta分析中,一项的研究设计与本文的试验一致,尽管孩子的年龄跨度大,且只包括连续补锌的结果[9,27]。既往在相似人群的研究中,我们发现有一项研究发现给6~11月龄婴儿补锌可以显著降低腹泻发病率,该分析可能不具备足够的统计学效能[25]。在其他研究中,给予那些罹患急性腹泻且已接受治疗性补锌的人群进行预防性补锌治疗,可能会削弱随后预防性补锌的效果[5,7,24,28]。本研究的对象是在看上去明显健康的儿童人群中进行的,在参加研究前3mo没有接受过补锌,消瘦和生长发育不良比例较高。鉴于这些因素,再加上腹泻是6~11月龄儿童最大的疾病负担这一事实[11],致使本试验得出了有统计学意义的结果。婴儿比例>20%,提示存在锌缺乏的高危因素,因为生长发育迟缓是人口统计中锌缺乏的一个替代指标[17]。并且,我们也没有找到这一年龄段儿童腹泻发病率的基线资料。在短程(2wk)预防性补锌研究中,仅有一项研究提示可显著降低12~35月龄婴儿的腹泻发病率[18]。之前针对6~11月龄婴儿的研究得到了与本研究相近的结果,不过是在连续补锌之后[19~22],其中一项是针对低出生体重队列进行的试验[20]。这项试验也显示,连续补锌在年龄跨度更大的儿童中同样有效(分别是6~41月龄和6~35月龄),但是没有对<12月龄的婴儿亚组进行分析[23,24]。一项在德里开展的与本试验对象人群相似的大型研究结果显示,预防性补锌4mo仅在>12月龄的儿童中有效[25]。因此,不同于以往研究,本试验结果提示,在6~11月龄组的婴儿中短程预防性补锌可以显著减少腹泻发病率。两项Meta分析的结果显示,连续补锌和短程预防性补锌均可以降低腹泻发病率[8,9],但是保护作用仅表现在>12月龄的儿童中。本试验中,我们观察到每一个儿童的腹泻发作天数和腹泻持续时间均显著减少。相比之下,既往的2项研究结果显示,连续性、预防性补锌不能缩短腹泻持续时间。其中一项研究是在6~表4两组婴儿发生腹泻次数的逐月比较月补锌组安慰剂组P值a均数(s)均数(s)第1个月0.44(0.60)0.85(0.84)<0.0001第2个月0.40(0.56)0.83(0.87)<0.0001第3个月0.49(0.65)0.88(0.77)<0.0001第4个月0.58(0.65)0.82(0.78)0.014第5个月0.61(0.80)0.77(0.73)0.037aMann-WhitneyU检验,P<0.05为差异有统计学意义。PEDIATRICS中文版2013年11月第8卷第6期397结  论之前的试验和Meta分析已经显示,连续补锌3mo至1y,或者是在>12月龄的儿童中进行预防性补锌,对腹泻具有保护作用。本研究结果显示,经过短程预防性补锌,可以显著降低6~11月龄婴儿的腹泻患病率,这种效应甚至可长达5mo。相较于用锌制剂来治疗腹泻,以社区为基础的预防性干预补锌的优点在于可以覆盖目标人群中的所有儿童,并且必然可以降低社区总体腹泻发病率。这是因为很多平民窟的腹泻患儿在患病后可能不会去医疗机构寻求帮助,这在贫民窟人群中是常见的现象,从而导致腹泻反复发作。给看起来健康的儿童补锌,其难度在于必须使给药以社区为基础,因此就要求健康工作者或社区志愿者付出额外的时间和工作量。本研究结果对节约医疗成本以及可操作性具有重要意义,如短程预防性给予足够剂量的锌可能比长期治疗更加可行。本研究结果可以在锌缺乏的类似人群中进行推广。下一步对锌预防腹泻作用的试验必须着眼于发达国家和发展中国家预防性补锌对腹泻的影响。这些试验最好遵循关于预防性补锌疗程和剂量的标准方案,如此可确保政策制定者拥有可靠且有效的证据,继而为那些可能受益的儿童实施预防性补锌。(黄洁译黄瑛校)参考文献1BeiselWR.AmJClinNutr1982;35(Suppl2):417–4682BlackRE.FoodNutrBull2001;22:155–1623BaquiAH,etal.BMJ2002;325(7372):10594WalkerCL,etal.IntJEpidemiol2010;39(Suppl1):i63–i695SazawalS,etal.NEnglJMed1995;333:839–8446SazawalS,etal.JNutr1996;126(2):443–4507SazawalS,etal.AmJClinNutr1997;66(2):413–4188BrownKH,etal.FoodNutrBull2009;30(suppl1):S12–S409BhuttaZA,etal.JPediatr1999;135(6):689–69710BrownKH,etal.FoodNutrBull2004;25(1Suppl2):S99–S20311KosekM,etal.BullWorldHealthOrgan2003;81:197–20412WorldHealthOrganization.Diarrhoealdisease.Availableat:www.who.int/mediacentre/factsheets/fs330/en/index.html.AccessedOctober7,201013KuppuswamyB.ManualofSocioeconomicStatus(Urban).Delhi,India:Manasayan;198114WorldHealthOrganization.Childgrowthstandards.Weight-for-age.Availableat:www.who.int/childgrowth/standards/weight_for_age/en/index.html.AccessedJuly23,201115WorldHealthOrganization.Childgrowthstandards.Length/height-for-age.Availableat:www.who.int/childgrowth/standards/height_for_age/en/index.html.AccessedJuly23,201116 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