上市后药品再评价

上市后药品再评价上海市药品不良反应监测中心杜文民反应停事件 上个世纪60年代 12000多例海豹畸形胎儿 促进1968年建立WHO国际药物监测合作中心近年来药物安全性重大事件 康泰克事件----（苯丙醇胺，PPA） 拜斯停事件----（西立伐他汀，吉非罗齐） 龙胆泻肝丸----（关木通） 加替沙星-----血糖不稳药物安全性重大信息 2004-12-9,CHMP---帕罗西汀与SSRI 2004-12，COX-2抑制剂与心血管事件塞来昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，西乐葆）和罗非昔布(万洛) 2005-1-25，诺华公司发出通告停止服用甲硫哒嗪Melleril(thioridazine) 2005-1-27，甲氟喹宁Mefloquine 罗格列酮 尼美舒利、西布曲明本世纪我国严重药害事件的启示康泰克事件 1、危机前的状况天津中美史克的康泰克自二十世纪九十年代初进入中国市场以来成功占据了感冒药市场40%份额，成为感冒药市场龙头老大，1999年销售额达到7亿元。 2、危机初现康泰克和其他一些感冒药中含有PPA成分，起收缩血管作用，可以缓解鼻塞、留鼻涕等感冒症状，同时因为它有抑制食欲的功效，在国外也被广泛用于减肥药成分。美国耶鲁大学的一个医学研究小组经过研究发现：过量服用PPA会使患者血压升高、肾功能衰竭、心律紊乱，严重的可能导致因中风、心脏病而丧生。该小组向FDA（美国药品和食品管理局）提出了禁止使用PPA的建议。 3、危机降临2０００年１１月，部分媒体报道了国外关于ＰＰＡ的消息，康泰克与PPA成为媒体和公众关注的焦点。中国政府出于谨慎考虑，决定暂停含PPA成分药物的使用和销售。２０００年１１月１６日，中美史克公司接到天津市卫生局传真，要求立即暂停制售含ＰＰＡ成分的药物，康泰克和康得两种药并列政府禁止令榜首。于是，一场关系康泰克生产厂家——中美史克企业形象及其产品市场命运的危机降临了。收获 刚刚成立的药品监督管理局 药品不良反应不足 巨大损失 社会混乱龙胆泻肝丸事件 龙胆泻肝丸事件起源于20世纪90年代初。在比利时，1990年、1992年有100多人服用减肥药一年后，数十名减肥者被查出肾脏受到损伤，研究认为是减肥药中关木通所含马兜铃酸所导致。1998年，英国报告两例服用含马兜铃酸的中药引起肾衰。2002年6月，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的龙胆泻肝丸等中成药。 北京中日友好医院肾内科1998年10月收治了第一例马兜铃酸肾病病人，现已有100多例此类患者，其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人；北京协和医院、北京朝阳医院等亦多次有此类病例报告。因此，北京多家医院肾内科大夫提请患者慎用龙胆泻肝丸。医生们认为，龙胆泻肝丸导致尿毒症的原因是，药中的关木通成分含马兜铃酸，马兜铃酸导致肾病。收益 中药也有不良反应 及时纠正品种混淆 社会进一步重视不良反应不足 导致集体诉讼 社会质疑监管“爱诺华” 5名日本患者因服用法国产Arava死亡引起全球关注，为此——药监提醒：慎用国产“爱若华”　　1月28日，法国最大的制药公司安万特承认，其治疗风湿性关节炎的药品Arava在日本投放4个月后，已有5名患者因服用这种药而死亡，此事已引起全球普遍关注。收获 没有受到停止使用处理 大量上市后资料不足 没有预警机制 造成一定混乱齐二药事件 2006年5月，中山医科大学附属第三医院发生使用齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素注射液引致15人急性肾功能衰竭并有13人死亡的严重药害事件（下简称齐二药事件），一时中外震惊 经药品检验部门检验查明，这些问题药品中含有毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件中患者急性肾功能衰竭的元凶。 经统计，在中山三院共有65名患者曾使用过这批含二甘醇的亮菌甲素注射液，经卫生部、省卫生厅、中山大学和中山三院组织医学专家鉴定，确认有13名死亡者与亮菌甲素注射液有关联性，该药导致损害的仍在世的患者2名，其余50名患者的死亡或损害与亮菌甲素注射液无关联性或者未出现损害。 最终查明，齐二药厂原辅料采购、质量检验工序管理不善，相关主管人员和工序责任人违反有关药品采购及质量检验的管理规定，购进了以二甘醇冒充的假丙二醇并用于生产亮菌甲素注射液，是最终导致事件发生的原因所在。 经过长达半年的紧张处置，省政府协调小组于12月8日召开会议，提出政府层面对齐二药事件的处理工作已基本结束，应充分尊重当事人诉讼的权利，由司法部门接力处理成功处理的原因探讨 药品不良反应监测网络及时收集信息并正确处理是基础 职能部门及时实施预警及时控制了事态，最大限度减少危害 政府成立齐二药事件处理指挥机构，全方位开展处理工作不足 基础法律的缺失 新闻发布机制有待进一步建立 突发药害事件的监测工作有待进一步加强 齐二药事件的科学调查、总结工作没有及时开展 赔偿遥遥欣弗事件 7月27日，青海省药监局上报给国家食品药品监督管理局的14例药品反应报告，像一根燃烧着的火柴慢慢伸向了“欣弗事件”的导火索。 　　青海省药监局在这份报告中称：西宁市部分患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(商品名为欣弗)后，有14人出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。 　　国家药监局对这份报告迅速作出反应，接报后的第二天，3个专家组分赴青海省、安徽省进行调查。 8月6日安徽省药监局召开的媒体通气会上，安徽省药监局局长刘自林透露：欣弗所检10个项目中9项目前未发现异常，均符合国家标准。”刘自林说，在药品使用中，需要严格掌握适应症，发生不良反应的危险性的控制。20年前在国外此类药的不良反应达到25%，这是需要慎重使用的药品。 　　这句话让安徽华源暂时松了一口气 8月15日，一个应该被安徽华源永远记住的日子。国家药监局正式对外公布了“欣弗事件”的调查结果：安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。无菌检查和热原检查不符合规定的结论，正好与之前安徽华源工会主席骆华宇、生产车间主任袁海泉所透露的信息相吻合。启示 药品仿制 最大限度压低成本收益 及时发现控制 及时发布原因不足 制度缺陷 社会过度反应，导致混乱 厂长自杀药品再评价的概念 根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反应（安全性）、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学的评议和估计。 药品上市后的再评价，是药品监督管理工作的重要内容。为何要对药品进行再评价？上市前的临床研究的局限性 FIVETOO: 设计－toosimple 范围－toonarrow 人数－toosmall 　受试者-toomiddle 时间－tooshortWhatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”露出的冰山 大部分药理作用 A型不良反应,部分B型ADR 个体药代动力学指标 单纯适应症的药效水下的冰山 人群使用 人群疗效 生命质量 合并症,并发症 药物经济学 新适应症 新ADR,尤其C型 合并用药 长期使用的效果及ADR.EvaluationPrinciplesWishCausalassociationExposureEventObservationalStudiesEvaluation:DoublechallengeObservationalStudiesSelectionBiasObservationBiasConfoundingLimitsEvaluation:Doublechallenge BayesianapproachNEEDFORPRAGMATICTRIALS?NECESSARYDEVELOPMENTTreatmentDisseminationPopulation=TreatedPopulationStudyPop?Drug-RelatedPopulationsDrug-RelatedQuestionsSickpopulationPhysiciantargetpopulationEligiblepopulationStudyPopulationTreatmenttargetpopulationTreatmentdistributionpopulationISSUESPERSPECTIVES临床不合理用药的严重性也决定必须进行再评价工作 从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最佳给药方案、用药指南的制度等方面来看，对药品进行上市后的再评价也是必不可少的。 磺酰脲素----噻嗪类药物 心得安----中国人的用量 克尿噻----适应证开展药品再评价有何重要作用？ 有利于为药品监督管理部门的政策制定与实施提供依据，提高药品监管科学水平。 有利于指导和规范临床合理用药。 有利于加快新药审批。 有利于临床药学和药物流行病学的研究。 有利于鼓励创新药品的研究与开发。 有利于加强药品市场管理。国际药品上市后再评价状况 日本----再评价、再审查、不良反应监测 英国----绿卡制度、记录联结 美国---MEDWATCH项目、记录联结 澳大利亚---记录应用系统 新西兰---IMMP项目黄卡系统(Yellowcardsystem) 英国1964年由药物安全委员会(Thecommitteeonthesafetyofmedicine，CSM)负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。蓝卡系统(Bluecardsystem)澳大利亚药物评价委员会(AustralianDrugEvaluationCommittee，ADEC)于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。自发呈报的基本作用 自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药品确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。自发呈报系统 自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。ADR报告表王XX，男，69岁自发呈报的优缺点优点： 监测范围广，参与人员多 不受时间、空间限制 是ADR的主要信息源缺点： 自发呈报最大的缺陷是漏报 不能计算ADR的发生率 报告的随意性易导致资料偏差如：过度归因（over-ascertainment）低归因（under-ascertainment）自发呈报在ADR监测中的地位 自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式，因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式，在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是ADR监测的主要方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。医院集中监测系统(Hospitalintensivemonitoring)医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用进行详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。医院集中监测的优缺点优点:可计算ADR的发生率并探讨其危险因素资料详尽，数据准确可靠缺点：数据代表性较差、缺乏连续性费用较高，其应用受到一定限制病例对照研究(CaseControlStudies)病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系，即是Herbst等通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女，但是在1966-1967年美国的VincentMemorialHospital竟发现有7例阴道腺癌发生于15—22岁的女性，因此引起了注意并进行了病例对照研究。除该医院发现的7例外，另加其他医院1例共8例。每个病例选4个对照。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的年龄、是否吸烟、孕期子宫出血、是否有流产史、哺乳、孕期X线接触史、是否服用雌激素等，结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而32例对照中无1例使用，检验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早期子宫出血及流血史者的分析，也都与服用己烯雌酚有关，而其他方面差异均无显著性。这样早孕服药与阴道腺癌的关系就明确了。病例对照研究（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性） 统计学分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a!*b!*c!*d!=7!*33!*8!*32!=4.29*10E-77!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291队列研究(CohortStudy)队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。该药1976年在英国上市，1978年开始进行上市后监测。队列研究(CohortStudy)在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。记录联接（Recordedlinkage）人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情况和处方等。通过这一独特方式把各种信息联接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联接。记录联接是药物不良反应一种比较好的方法，计算机的应用更有利于记录联接的实施。记录联接的典型实例（1）牛津记录联接研究开始于1962年，参加的人群4万多人，从1974年起，用于药物不良反应监测，通过分析，揭示许多药物与疾病间的关系在统计学上有显著差异，以此形成假说，为进一步研究提供重要依据。（2）处方事件监测（Prescriptioneventmonitoring，PEM）英国实行全民公费医疗，病人凭医生处方去药房取药，药房把处方交给政府的”处方计价局”(Prescriptionpricingauthority，PPA)由PPA向药房付款，同时PPA根据药物安全小组（Drugsurveillanceresearchunit，DSRU）的要求，挑出有关的处方复印后交给DSRU储存，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查（绿卡），询问病人用过该药后的情况。红色报警卡（Redalertcard）由DSRU发给开业医生，如果发现严重的或威胁生命的可疑ADR时，应立即填表。PEM的操作流程新药获准上市通知PPA挑出此药的全部处方用药的病人及处方医生的详细资料被送到DSRU绿卡返回到DSRUPEM在药物不良反应法监测中的地位在英国，PEM是上市后药物监测（PMS）的一重大进展，是黄卡系统的有益补充，尤其是在1988年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重ADR损失大为减少，在今后相当长一段时间内，PEM仍是对新药最行之有效的监测方法之一。欧盟目前正考虑将PEM推广至整个欧盟成员国家。最近，有将处方事件监测与医院集中监测优点结合起来的综合性医院药物监测(Comprehensivehospitaldrugmonitoring)，也即住院病人的药物不良反应事件监测(EventmonitoringofADRininpatients)，具有独到之处，研究结果表明，所开发的事件监测系统可定量分析住院病人的药物不良反应的发生情况，随着病人资料的积累，可用于研究住院病人的药物安全性及其疗效。日本的再审查制度 再审查的对象 ①新药、新的医疗用辅料、新的给药途径的药品，再审查期为6年。 ②部分增加新作用的药品、部分改变给药剂量的药品，再审查期为4年。 ③如果某药品在有效成分、含量、用法、用量、作用、效果等方面被认为与新药相同，而新药是在前者再审查期间被批准的，则新药的再审查期为前者再审查期的剩余时间。再审查的申请 自厚生大臣签署的新药生产许可批准之日起的3个月内，由新药生产企业提出再审查在申请。申请书原则上经过申请者住地(如果是法人.指主要事务所的所在地)的都道县知事递交。同时，应附上有关资料，包括与被中请药品批准后使用结果有关的资料、批准后得到的与药物效果和安全性有关的资料以及厚生大臣认为对再审查必要的其他资料。再审查的实施 企业的某个新药被批准进行再审查后，企业专职的药品上市后监测部门在一定时期内。调查新药实际应用情况，收集该新药的有效性和安全性情报，经过企业负责药物情报的部门分析、评价，写成调查报告，每年至少向厚生省药务局安全科报告一次。用药情况调查分两种形式。一种是“文献调查”，即收集国内外有关该新药的文献报道。另一种是“使用效果调查”再审查的判定标准 拒绝批准的情况有3种: ①申请的药品不认为具有申请的作用效果时; ②由于其有害作用比其作用效果更为显著，认为被申请的药品无作为药品的使用价值时; ③被申请药品的性状或质量在保健卫生上明显不适当时。结束再审查药品的处置 第一类:存在《药事法》第14条第2项(拒绝批准事由)中任何一款的。 第二类:如果改变生产批准事项的一些内容，便不存在《药事法》第14条第2项中任何一款的。 第三类:不存在《药事法》第14条第2项各款中任何一款的。根据再审查结果的处置 再审查结果为第一类的，吊销生产许可证 再审查结果为第二类时，责令修改批准事项，以适应再审查结果。 截止1992年3月12日，日本共进行了16次再审查，完成了703个品种的再审查，其中有31个新药需要对批准事项作部分改动。日本的再评价制度 再评价制度是再审查制度的扩大和延伸。 日本于1971年开始第一次药品再评价，以1967年9月以前批准上市的药品为对象，历时17年，共进行了29次，评价了18986个品种 1988年，日本实施新的再评价制度，采取“定期再评价”和“临时再评价”双管齐下的办法。我国开展药品再评价工作的思考 加强我国药品上市后再评价工作的法制化建设 制定再审查、再评价标准 制定和推行“药品上市后再评价质量管理规范”（(GoodPost-MarketingReevaluationPractice，GPMSP）药物流行病学研究方法药物流行病学的基本理论和方法药物流行病学的研究目的、任务和作用 药物流行病学的研究目的是描述、解释、验证和控制一定时间、空间与人群中，某一种药物的使用情况与效应分布。 （1）药物流行病学的方法学研究，使能快速并准确地发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全； （2）在众多药品中为人群挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药； （3）使药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机应用与用药人群数据库的建立； （4）研制实用的药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理流程图； （5）研究处方者用药的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量； （6）通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药（抗癌、抗感染、解热止痛药）进行重点研究，推动合理用药； （7）对抗菌药合理应用与控制病原耐药性的研究与成果，以社会、人群为基础进行系统、深入、有效的推动与实践。 药物流行病学的作用是通过研究药物在人群中产生的效应为临床医疗与药事管理提供合理用药的依据。在现代社会，医药工业都面向广大人群，满足一个地区、国家以至国际的需要。药品的安全性、有效性与价格适宜性是合理用药的主要内涵，也是药品能否长久地在市场顺利流通的关键，只有药物流行病学研究才能回答药物对特定人群（某种疾病患者的群体）或普通人群（如普遍使用的疫苗）的效应与价值。这是药物流行病学区别于其他专业的独特作用。计算机在药物流行病学中的应用 药物流行病学涉及到大量数据信息的收集、存储、加工、分析、统计等操作。不但研究结果直接产生自这些数据信息，而且结果的可靠性也取决于这些数据的质量以及处理技术和方法的科学性。 计算机在信息存储容量、信息处理速度、信息管理能力、信息传递效率等各个方面都显示了极大的优越性，因而，药物流行病学采用计算机是其研究方法和技术发展的必然趋势计算机在药物流行病学中的应用 （1）保存原始资料。 （2）加工整理数据。 （3）精确统计分析。 （4）提供智能化服务。数据库的应用 性能较好的药物流行病学数据库必须满足下列条件: （1）有友好的用户界面。 （2）有灵活多样的查询途径。 （3）有功能齐全的统计处理手段。 （4）有完善的安全和保密措施药物流行病学研究可利用的数据库 根据药物流行病学研究的设计目的，一般可分为多功能数据库和专用数据库两类 第一类数据库最典型的当属美国医疗补助（Medicaid）的数据库 第二类主要有世界卫生组织（WHO）的药物不良反应数据库、美国FDA的药物和生物制品不良反应情报系统等。 多功能数据库和专用数据库可以互为补充 根据数据类型的不同，又可将数据库分成事实数据型和文献资料型两大类。 医疗保险机构和医疗单位所建立的数据库多为事实数据型，如上海华东医院吉新颜设计的“药物不良反应医院集中监测微机处理系统” 文献资料型数据库系统的特点是数据来源于医药期刊。上海医科大学陈斌艳等研制的“国内40年文献源中西药不良反应软件包”属于这一类。 另外，有些数据库属于结合型，如第三军医大学杜青云等研制的“临床药物不良反应监测系统”医疗记录联动系统 从理论上讲，记录联动系统由数个特定群体的某方面特征信息集合（一般表现为数据库的形式）和计算机系统组成，该系统能够保存和处理数据、信息和知识，解答实际问题。 有学者称：“药物流行病学的未来很大程度上依赖于自动化数据库的不断发展和充分利用”、“药物流行病学的未来在于记录联动”。 医疗记录联动的用途包括 （1）严重药物不良反应信号的初步分析； （2）前瞻性队列研究； （3）病例对照研究； （4）药物利用评价； （5）成本—效益分析和生命质量评估。 医疗记录联动系统可分为两类 一类是管理信息系统，用于经常性地收集特定人群的医疗资料，支持管理决策。 另一类是临床信息系统，数据库中包含了门诊和住院病人的治疗记录，其设计的主要目的是为病人的临床治疗提供必要的信息。在美国200张床位以上的医院有2/3以上安装了这类临床信息系统。 现行的医疗记录联动系统主要有牛津的记录联动系统、Tayside的MEMO系统、Saskatchewan系统、PugetSound团体健康合作社药物利用研究 药物利用研究（studiesofdrugutilization）是对全社会的药物市场、供给、处方及其使用的研究，其研究的重点是药物利用所引起的医药的、社会的和经济的后果以及各种药物和非药物的因素对药物利用的影响。作用 （1）可以提示药物消费的基本情况，了解药物临床应用的实际消费，对促进形成适合我国国情的药物消费结构有重要价值。 （2）可以提示药物应用的模式，通过对给要方式、药物剂量、使用频率、使用成本、治疗进展的研究，确定药物治疗的研究，确定药物治疗的安全性、有效性和经济性。作用 （3）可以提示药物消费分布与疾病谱的关系，预测药品的需求量和需求结构，为制定药物生产、引进、销售计划提供依据。 （4）可以反映国家人口素质和健康状况，从一侧面反映国家的社会、经济、文化等方面的情况。 （5）可以对某些药物的滥用进行监测，成为监测滥用药物的重要手段之一。药物利用研究的方法 （1）处方用药剂量的衡量方法： （a）限定日剂量（DefinedDailyDose，DDD）是某一特定药物为治疗主要适应症而设定的用于成人的平均日剂量。WHO根据临床药物应用情况，人为制定每日用药剂量，并建议用DDD作为测量药物利用的单位； （b）处方日剂量（prescribeddailydose，PDD）是用于论证DDD合理性的另一种衡量单位，是从有代表性的处方样本中得出的日平均处方剂量。PDD比DDD能更准确的反映人群药物暴露的情况； （c）药物利用指数（drugutilizationindex，DUI）分析方法，通过用总DDD数除以病人总用药天数来测量医生使用某药的日处方量，对医生用药的合理性分析。DUI>1.0，说明医生的日处方剂量大于DDD；DUI<1.0，说明医生的日处方剂量低于DDD。 （2）医药市场信息分析： （a）金额排序分析； （b）购药数量分析； （c）处方频数分析； （d）用药频度分析； （e）药名词频分析； （f）产品投入四象限分析。 （3）药物情报分析，就是揭示药物的分布、使用和发展趋势，为药物的生产、经营、临床应用、开发和药政管理提供依据。药物利用的影响因素 （1）药物因素：包括药剂学因素、给药方法与药物效应、不良反应。 （2）非药物因素：包括国家社会经济水平、人口素质和健康状况、社会医疗和、病人的依从性。对于口服药物的依从性有以下计算指标：药片计数（%）、服药次数依从性（%）、服药时间依从性（%）、剂量依从性（%）及治疗时间覆盖率（%），以上百分比越低，依从性越差，反之亦然药物不良反应研究 各个国家和地区、有关协会、联盟等制定了各自ADR的判断标准，概括起来内容上是基本一致的。 我国国家卫生部ADR监察中心制定的原则为： （1）开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系。 （2）可疑ADR是否符合该药品已知的ADR类型。 （3）可疑ADR能否用并用药物作用，病人的临床状况或其他疗法的影响来解释。 （4）停药或减量后，可疑ADR是否消失或减轻。 （5）再次接同样药品后，同样反应是否重新出现。影响ADR发生的因素 （1）药物因素：包括药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变等。 （2）机体因素：包括种族、性别、年龄、病理状况、遗传因素。 （3）给药方案：包括给药途径、给药间隔、时辰、给药剂量、连续用药时间、体外配伍和给药速度。 （4）药物相互作用：包括吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢过程和排泄过程的相互作用。 ADR判断的常用方法： （1）诊断试验方法（激发试验），包括体内和体外激发试验。 （2）问卷评分综合判断方法，文献已报道了很多这类评分法 （3）统计学分析方法：包括贝叶鉴别诊断法、泊松分布判断法、利用死亡率统计调查不良反应发生的原因。自发报告系统的评价方法 自发呈报是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等 乌普萨拉监测中心利用Bayesian统计学理论每季度定期筛选计算“药物—ADR”的配对比例及其可信区间，当该比例超过WHO不良反应数据库的背景比例时，常提示药物与ADR的因果关系，再用“扫雷”方法（data-miningapproach）对所有“药物—ADR”配对进行自动分析。所有工作均由计算机自动完成，并作为中心的常规工作。 一个有代表性的信息指标IC，（InformationComponent，IC）,IC=log2(后来的可能性/先前的可能性)药物有利作用（BeneficialDrugEffect）研究 药物上市前的临床试验，是在严格控制试验条件下进行的，受试者的依从性均较好，且不包括老人、小孩与孕妇，无其他疾病，不使用其他药物等。 这些限制与上市后药物在大范围人群中临床应用的实际情况有很大差异。 受试药物在更大人群中的有效率及与其他同类药物比较的有效率、药物在使用中的长期效应，新的药物适应症以及在临床实践中存在可影响药物疗效的许多因素，在上市前均缺少研究。 因此上市后药物有利作用的研究是十分必要的药物有利作用研究的范畴 （1）药物的新适应症研究。 （2）药物长期效应及相对疗效的研究。 （3）影响药物有利作用因素的研究：（a）制剂方面；（b）治疗方案对药效的影响；（c）患者年龄及生理状态对药效的影响；（d）适应症对药效的影响；（e）并发疾病对药效的影响；（f）并用药物及食品对药效的影响。药物有利作用研究的方法学问题 上市前药物有效性研究主要采用随机对照临床试验研究法但该法在上市后扩大临床应用的研究中存在费用大，时间长等问题。尤其是在严重疾病治疗时，如设立空自讨照，认为是不道德的。因此上市后的药物有效性研究的方法学选择仍存在争议。实际上，很多药物有效性研究资料是从非实验性研究中获得的，而且药物有效性研究存在一个特殊的问题，即适应症混杂问题药物经济学（Pharmacoeconomics）研究 药物经济学是以卫生经济学为基础而发展起来的一门新型边缘学科。它是将经济学基本原理、方法和分析技术运用于临床治疗过程，并以药物流行病学的人群观念为指导，从全社会角度开展研究，以最大限度地合理利用现有医药卫生资源为目的的综合性应用科学。 药物经济学的分析类型主要有： （1）费用—效果分析（cost-effectivenessanalysis，CEA）； （2）费用—效用分析（cost-utinityanalysis，CUA）； （3）费用—效益分析（cost-benefitanalysis，CBA）； （4）最低限度费用分析（cost-mininazitionanalysis，CMA）。 生命质量（qualityoflife）评价 随着社会经济的发展及传统生物医学模式向生理—心理—社会医学模式的转变，只有全面收集反映药物对用药人群生理、社会、情感功能及完美感受状况的资料，才能获得药物对人群健康影响的完整信息，而生命质量测定无疑为临床获得这些信息，从而科学、全面地评价药物治疗效果提供了一种方便和可信赖的方法。ADRreportscollectedinChinafrom1988to2006ManufacturersSalesorDistributorsHospitalsorHealthcareworkersNeworseriousin15daysDeathtimely≤15daysOthersineachquarterRegionCentersCDR&NationalCenterNew/serious3daysOthereachquarterRegionalSFDAorHealthDepartmentSFDA/MOHInternetWHOCenterInternetInternetADRReportingNetworkSystems药物再注册与再评价 药品再评价作为一个制度化的专有名词，最早出现在1985年的《中华人民共和国药品管理法》（以下称《药品管理法》）当中。卫生部根据《药品管理法》成立了卫生部药品审评委员会和药品审评办公室，明确赋予其药品再评价与药品淘汰职能；1994年，药品审评办公室更名为药品审评中心，继续承担药品再评价与药品淘汰职能。卫生部曾系统开展3次再评价工作，淘汰了360个品种，对部分地方标准和中成药进行整顿，取得了不菲的成绩。 1998年国务院机构调整，新成立的国家药品监督管理局为规范药品上市后的安全监管，设立了药品安全监管司，药品再评价和淘汰药品的审核为其职能工作之一。1999年药品评价中心成立，承担起开展药品再评价和淘汰药品的技术及业务组织工作，建立相关的技术评价标准和指南，开展方法学研究，组织有关的培训和交流工作等工作。自此，药品再评价与药品淘汰的技术评价职能从药品审评中心转移至药品评价中心。2001年版《药品管理法》再次将新药审评与药品再评价一起写入同一条款，仍由药品审评中心和药品评价中心分管这两项技术评价任务。《药品管理法》中与再评价相关条款 第二十九条　　研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格的认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。 完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。 第三十三条　　国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。 第四十二条　　国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。 已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理。 第六十四条　　药品监督管理部门有权按照法律、行政法规的规定对报经其审批的药品研制和药品的生产、经营以及医疗机构使用药品的事项进行监督检查，有关单位和个人不得拒绝和隐瞒。 药品监督管理部门进行监督检查时，必须出示证明文件，对监督检查中知悉的被检查人的技术秘密和业务秘密应当保密。 第七十九条　　药品的生产企业、经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构未按照规定实施《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》、药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》和药物临床试验机构的资格。药品再注册与再评价 《药品注册》第3条中规定：“药品注册是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。” 第121条规定：“在药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》有效期内，申请人应当对药品的安全性、有效性和质量控制情况，如监测期内的相关研究结果、不良反应的监测、生产控制和产品质量的均一性等进行系统评价。” 第三十一条IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。第九章药品再注册 第一百二十条国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。 第一百二十一条在药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》有效期内，申请人应当对药品的安全性、有效性和质量控制情况，如监测期内的相关研究结果、不良反应的监测、生产控制和产品质量的均一性等进行系统评价。 第一百二十二条药品再注册申请由药品批准文号的持有者向省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出，按照规定填写《药品再注册申请表》，并提供有关申报资料。 进口药品的再注册申请由申请人向国家食品药品监督管理局提出。 第一百二十三条省、自治区、直辖市药品监督管理部门对申报资料进行审查，符合要求的，出具药品再注册申请受理通知书;不符合要求的，出具药品再注册申请不予受理通知书，并说明理由。 第一百二十四条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起6个月内对药品再注册申请进行审查，符合规定的，予以再注册;不符合规定的，报国家食品药品监督管理局。 第一百二十五条进口药品的再注册申请由国家食品药品监督管理局受理，并在6个月内完成审查，符合规定的，予以再注册;不符合规定的，发出不予再注册的通知，并说明理由。第一百二十六条有下列情形之一的药品不予再注册: (一)有效期届满前未提出再注册申请的; (二)未达到国家食品药品监督管理局批准上市时提出的有关要求的; (三)未按照要求完成W期临床试验的; (四)未按照规定进行药品不良反应监测的; (五)经国家食品药品监督管理局再评价属于疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的; (六)按照《药品管理法》的规定应当撤销药品批准证明文件的; (七)不具备《药品管理法》规定的生产条件的; (八)未按规定履行监测期责任的; (九)其他不符合有关规定的情形。 第一百二十七条国家食品药品监督管理局收到省、自治区、直辖市药品监督管理部门意见后，经审查不符合药品再注册规定的，发出不予再注册的通知，并说明理由。 对不予再注册的品种，除因法定事由被撤销药品批准证明文件的外，在有效期届满时，注销其药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。 《药品管理办法实施条例》第34条规定：“国务院药品监督管理部门根据保护公众健康的要求，可以对药品生产企业生产的新药品种设立不超过5年的监测期。” 《注册管理办法》第66-68条分别对监测期的目的、药品生产企业与监管部门责任等进行了规定。67条对药品生产企业在监测期内应重点考察的内容作出了规定：“药品生产企业应当考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向相关监督管理部门报告。”谢谢