血液净化抗凝策略

血液净化抗凝策略概述凝血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作主要内容血液净化是目前治疗急、慢性肾衰竭最主要的治疗方法。血液净化作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多数情况下需要应用抗凝剂抗凝治疗是指在评估患者凝血状态的基础上，个体化选择合适的抗凝剂和剂量，定期监测、评估和调整，达到充分、合理抗凝疗效血液净化抗凝治疗的定义保持良好体外循环状态避免体外循环凝血而引起的血液丢失预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行血液净化应用抗凝剂的目的概述凝血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程主要内容凝血因子 编号 同义名 编号 同义名 因子Ⅰ 纤维蛋白原 因子Ⅷ 抗血友病因子 因子Ⅱ 凝血酶原 因子Ⅸ 血浆凝血激酶 因子Ⅲ 组织凝血激酶 因子Ⅹ Stuart-Prower因子 因子Ⅳ Ca2+ 因子Ⅺ 血浆凝血激酶前质 因子Ⅴ 前加速素 因子Ⅻ 接触因子 因子Ⅶ 前转变素 因子ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子凝血过程概述凝血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程主要内容体内抗凝血机制（一）细胞抗凝血机制单核巨噬细胞系统清除促凝因子（如内毒素等）灭活已激活的凝血因子肝细胞灭活已激活的凝血因子血管内皮细胞体内抗凝血机制（二）VEC及与血液直接接触的单核细胞等正常时不达TF。因而不会使凝血系统启动VEC可产生TFPI，抑制外源性凝血系统的启动VEC表面可表达TM，通过TM-PC系统产生抗凝作用VEC表面表达肝素样物质并与AT-Ⅲ结合产生抗凝作用VEC可生成PGI2、NO及ADP酶等物质，扩张血管、抑制血小板的活化、聚集等VEC可产生或促进tPA、uPA等纤溶酶原激活物，促进纤溶过程血管内皮细胞VEC在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用体内抗凝血机制（三）体液抗凝血机制丝氨酸蛋白酶抑制物抗凝血酶III（ATIII）、C1抑制物、α1抗胰蛋白酶（α1AT）、α2抗纤溶酶（α2AP）、α2巨球蛋白（α2M）、肝素辅助因子II（HCII）蛋白质C系统蛋白C、蛋白S、凝血调节蛋白（TM）、蛋白C抑制物内源性组织因子通路抑制物（TFPI）概述凝血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程主要内容抗凝剂种类（一）增强凝血抑制因子活性药物肝素(钠或钙)低分子肝素(依诺肝素、替地肝素、法拉西肝素)类肝素(藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯) 抑制凝血因子活性药物 合成的蛋白酶抑制剂(甲磺酸奈莫司他) 抗凝血酶药(阿加曲班和水蛭素) 钙离子鳌合剂 枸橼酸钠抗凝剂种类（二）抗血小板药物腺苷酸环化酶兴奋药(前列环素)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(噻氯匹啶)磷酸二脂酶抑制剂(双嘧达莫)环氧化酶抑制剂(阿司匹林)等 凝血抑制因子制剂 抗凝血酶Ⅲ 蛋白C 血栓调节蛋白 肝素辅助因子Ⅱ 组织因子途径抑制因子制剂 抑制凝血因子合成药物 香豆素类(华法林、双香豆素、茚二酮类、双苯茚二酮)确切的抗凝作用不影响血小板功能较短的半衰期，血液净化结束后能被迅速代谢而失活有特异性对抗物质对脂质代谢无影响来源充足、价格低廉不增加出血风险使用简单容易监测理想抗凝剂的要求血液净化常用抗凝剂肝素低分子肝素阿加曲班、水蛭素枸橼酸肝素钠带负电荷的粘多醣分子量为3000到30000，平均15000分子量大，在透析时不会透过透析膜半衰期(T1/2)为40~120分钟肝素注入血管内，作用很快出现肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠抗凝机制肝素钠分子量2000~9000，平均4000~5000主要灭活Xa因子对凝血酶作用弱半衰期长低分子量肝素低分子量肝素*AntithromboticdrugsSeptember2007*Lowmolecularweightheparins(LMWHs)areobtainedfromheparinviachemicalorenzymaticaldegradation.Thisprocedureresultsinsomeheparinchainscleavingatthesitewherethrombinbinds.Thus,LMWHshaveareducedcapacitytoinhibitthrombin,buttheanti-factorXaactivityremainsintactasthisfactordoesnotneedthethrombinbindingsite.LMWHsarethereforesometimescharacterisedwithananti-factorXatoanti-factorIIaratio,e.g.4:1,whichmeansthattheanti-factorXaactivityis4timeshigherthantheanti-factorIIaactivity.肝素钠枸橼酸钠阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合阿加曲班的抗血栓作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ阿加曲班对凝血酶具有高度选择性阿加曲班对游离的及与血凝块相联的凝血酶均具有抑制作用阿加曲班与肝素诱导的抗体间没有相互作用阿加曲班起效快，半衰期只有数分钟停药后在短时间内APTT或者ACT即可恢复阿加曲班LechtenbergBCetal.PNAS2010;107:14087-14092阿加曲班凝血酶的结构Thrombinstructure.(A)Ribbondiagramofthrombin(heavychainonly)coloredfromNtoCterminusfrombluetored,withdisulfidebondsshownassticksandindicatedbyarrows(madewithPyMol(37)).TheN-terminalβ-barrelispredominantlyblueandisindicatedbythebluebrokenoval,andtheC-terminalβ-barrelisyellowandorangeandisindicatedbytheredbrokenoval.TheNandCterminiareindicated,asisexositeII,theγ-loopandthe170sloop(labeledTFtoindicatethetissuefactorbindingsiteoffVIIa).PPACK(yellowsticks)isshownboundintheactive-sitecleft,hirugen(cyansticks)isshownboundtoexositeI,andNa+(purpleball)isshownbetweenthe180sloop(orange)andthe220sloop(red).(B)TheheavychaincoloredaccordingtoCαRMSDbetweenactivethrombin(1JOU_AB)andthezymogenformofthrombin(prethrombin-2,blueat0toredat2 Åshift).Importantloopsareindicated.ActivesiteThrombinExosite1(fibrinbindingsite)Argatrobanormelagatran阿加曲班AntithromboticdrugsSeptember2007*Directthrombininhibitors(argatrobanandmelagatran)bindtotheactivesitebutdonotblockfibrin-bindingsiteofthrombin.水蛭素水蛭素是水蛭（蚂蟥）的唾液腺分泌的一种酸性多肽为凝血酶特异抑制剂是目前已知的最强有力的凝血酶的天然抑制剂通过与凝血酶按1:1比例紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活其抗凝作用不不依赖于抗凝血酶Ⅲ的存在对血小板作用弱，不会引起HIT水蛭素ActivesiteThrombinExosite1(fibrinbindingsite)Hirudin水蛭素AntithromboticdrugsSeptember2007*Incontrast,bothhirudinandbivalirudinbindtotheactivesiteaswellastoExosite1,alsoknownasthefibrinbindingsite.为血管扩张药物可以抑制血小板聚集体外研究显示半衰期为3~5分钟前列环素概述凝血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程主要内容血液净化抗凝治疗的工作流程评估治疗前患者凝血状态为什么治疗前需要评估患者的凝血状态 因原发疾病、炎症反应、感染、应激等因素普遍存在血管内皮细胞损伤、凝血活性亢进及血小板活化，处于高凝血状态 常常接受各种手术和合并消化道出血等存在出血风险或表现；尿毒症患者存在血小板功能障碍血液净化抗凝治疗是一个精细的治疗治疗前必须正确评估患者的凝血状态患者评估治疗前患者凝血状态包括哪些内容评估患者出血性疾病发生的风险 有无血友病等遗传性出血性疾病 是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物 既往存在消化道溃疡、肝硬化、痔疮等潜在出血风险的疾病 是否存在严重创伤或外科手术后24小时内血液净化学.第二版.王质刚出血倾向危险度分级 危险度 出血倾向 极高危 活动性出血 高危 活动性出血停止或手术、创伤后<3d 中危 活动性出血停止或手术、创伤后>3d而<7d 低危 活动性出血停止或手术、创伤后>7d评估治疗前患者凝血状态评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险 明确患者是否患有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病 既往是否存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病 有无有效循环血容量不足和低血压状态 有无先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶Ⅲ从尿中丢失过多 是否长期卧床或合并严重的创伤、外科手术、急性感染评估治疗前患者凝血状态外源性凝血系统状态的评估 凝血酶原时间（PT） 凝血酶原活动度 国际标准化比值（INR）如何评估 PT、凝血酶原活动度和INR延长 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子存在数量或质量的异常 血中存在抗凝物质 PT、凝血酶原活动度和INR缩短 外源性凝血系统活化，易于凝血、发生血栓栓塞性疾病评估治疗前患者凝血状态内源性凝血系统状态的评估 部份凝血活酶时间（APTT） 凝血时间（CT） 活化凝血时间（ACT） APTT、CT和ACT延长 Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ凝血因子存在数量或质量的异常 血中存在抗凝物质 APTT、CT和ACT缩短 内源性凝血系统活化，血液高凝状态评估治疗前患者凝血状态凝血共同途径状态的评估 内、外源凝血系统各项指标均延长 患者的凝血共同途径异常或血中存在抗凝物质 纤维蛋白原（FIB） 凝血酶时间（TT） FIB水平正常 血中存在抗凝物质 FIB功能异常 内、外源凝血系统各项指标均缩短 患者存在血液高凝状态，易于发生血栓栓塞性疾病评估治疗前患者凝血状态血小板活性状态的评估 全血血小板计数和出血时间（BT） 血小板数量减少伴出血时间延长 患者止血功能异常，易于出血 血小板数量增多伴出血时间缩短 易于产生血小板性血栓 单位时间内血小板数量进行性降低 血小板膜糖蛋白-140 血中GMP-140阳性血小板数量 D-dimerCRRT抗凝治疗的工作流程明确抗凝剂的使用禁忌不宜选择肝素或低分子肝素 肝素或低分子肝素过敏史 肝素诱发的血小板减少症(HIT) 合并明显出血性疾病 血浆抗凝血酶Ⅲ活性＜50%不宜选择阿加曲班 合并明显肝功能障碍的患者明确抗凝剂的使用禁忌不宜选择枸橼酸钠 合并严重肝功能障碍 低氧血症（动脉氧分压＜60mmHg）和/或组织灌注不足 代谢性碱中毒 高钠血症的患者不宜使用抗血小板药物 血小板生成障碍或功能障碍加强抗血小板治疗 血小板进行性减少、伴血小板活化或凝血功能亢进CRRT抗凝治疗的工作流程选择抗凝剂种类选择普通肝素作为抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生和风险；血浆抗凝血酶Ⅲ活性50%以上；血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-二聚体、纤维蛋白原定量正常或升高选择低分子肝素作为抗凝药物临床上没有活动性出血性疾病，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，血小板数量基本正常；但脂代谢和骨代谢的异常程度较重，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险选择抗凝剂种类选择阿加曲班、枸橼酸钠作为抗凝药物，或采用无抗凝剂的方式实施血液净化治疗 临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长 合并肝素诱发的血小板减少症，或先天性、后天性抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下选择抗凝剂种类选择抗血小板药物作为基础抗凝治疗以糖尿病肾病、高血压性肾损害等疾病为原发疾病，临床上心血管事件发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进选择低分子肝素作为基础抗凝治疗长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险，国际标准化比值较低、血浆D-二聚体水平升高，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上CRRT抗凝治疗的工作流程选择抗凝剂剂量普通肝素 血液透析、血液滤过或血液透析滤过 首剂量0.3～0.5mg/kg 追加剂量5～10mg/h 间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用） 血液透析结束前30～60min停止追加 依据患者的凝血状态个体化调整剂量选择抗凝剂剂量 血液灌流、血浆吸附或血浆置换 首剂量0.5～1.0mg/kg 追加剂量10～20mg/h 间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用） 预期结束前30min停止追加 实施前给予4mg/dl的肝素生理盐水预冲、保留20min后，再给予生理盐水500ml冲洗，有助于增强抗凝效果 依据患者的凝血状态个体化调整剂量选择抗凝剂剂量 CRRT 采用前稀释的患者 首剂量15～20mg 追加剂量5～10mg/h，并随治疗时间延长而减少 采用后稀释的患者 首剂量20～30mg 追加剂量8～15mg/h，并随治疗时间延长而减少 间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用） 治疗结束前30～60min停止追加 抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整选择抗凝剂剂量低分子肝素 治疗前给予60～80U/kg静脉注射 血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换无需追加剂量 CRRT每4～6h给予30～40U/kg静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少 有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Xa活性，根据测定结果调整剂量选择抗凝剂剂量枸橼酸钠 用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 4%～46.7%枸橼酸钠滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25～0.35mmol/L 静脉端给予氯化钙生理盐水，控制患者体内游离钙离子浓度1.0～1.35mmol/L 直至血液净化治疗结束再停止 考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠和氯化钙生理盐水的输入速度选择抗凝剂剂量阿加曲班 血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 首剂量250μg/kg，追加剂量2μg/(kg·min) 2μg/(kg·min)持续滤器前输注 CRRT 1～2μg/(kg·min)持续滤器前输注 血液净化治疗结束前20～30min停止追加 依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量选择抗凝剂剂量无抗凝剂 适用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 治疗前给予4mg/dl的肝素生理盐水预冲、保留20min后，再给予生理盐水500ml冲洗 治疗过程每30～60min，给予100～200ml生理盐水冲洗管路和滤器冲洗的盐水需要加入到超滤量最好做到护士一对一监测注意不同血液净化方式各种抗凝剂的剂量 HD HF HDF HP PA PE CRRT 首量 追加 首量 追加 首量 追加 首量 追加 首量 追加 首量 追加 前稀释 后稀释 首量 追加 首量 追加 普通肝素 0.3～0.5mg/kg 5～10mg/h 0.3～0.5mg/kg 5～10mg/h 0.3～0.5mg/kg 5～10mg/h 0.5～1.0mg/kg 10～20mg/h 0.5～1.0mg/kg 10～20mg/h 0.5～1.0mg/kg 10～20mg/h 15～20mg 5～10mg/h 20～30mg 8～15mg/h 低分子肝素 60～80IU/kg 60～80IU/kg 60～80IU/kg 60～80IU/kg 60～80IU/kg 60～80IU/kg 30～40IU/kg 30～40IU/kg 30～40IU/kg 30～40IU/kg 枸橼酸钠 阿加曲班 250μg/kg 2μg/(kg·min) 250μg/kg 2μg/(kg·min) 250μg/kg 2μg/(kg·min) 250μg/kg 2μg/(kg·min) 250μg/kg 2μg/(kg·min) 无抗凝剂CRRT抗凝治疗的工作流程检测凝血状态监测血液净化治疗的指标 循环血路眼观检查 循环血路压力测定 透析器凝血程度 凝血试验循环血路眼观检查 血液呈深暗色 透析器出现黑色线条 滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫 透析器动脉端出现血块循环血路压力测定 泵后动脉压增高，静脉压降低，说明两测压口之间的血路有凝血 泵后动脉压和静脉压均增高，说明静脉测压口回心血路有凝血 泵后压急剧升高，静脉压轻度升高，说明循环血路广泛凝血透析器凝血程度 分级 凝血表现 0级 无凝血或数条纤维凝血 Ⅰ级 部分凝血或成束纤维凝血 Ⅱ级 严重凝血或半数以上纤维凝血 Ⅲ级 透析器静脉压明显增高或需要更换透析器凝血试验理想的凝血试验 必须是在治疗计量范围内，凝血时间延长与肝素剂量呈线性关系，凝血发生快而安全 试验要敏感，不仅反映常规剂量肝素作用，而且反映小剂量肝素的作用 试验出结果要快，透析护士在床边做，很快能出常用凝血试验 全血部分凝血活酶时间（WBPTT） 活化凝血时间（ACT） 凝血时间试管法（LWCT）血液净化目标凝血指标（肝素为例） 试验 反应剂 基础值 常量肝素法期望值 小剂量肝素法期望值 血透中 透析结束时 血透中 透析结束时 WBPTT 凝血酶 60－85s  +80% 120~140s +40%85~105s +40%85~105s +40%85~105s ACT   硅藻土 120－150s  +80%200-250s   +40% 170-190s +40%170-190s +40%170-190s LWCT  无    4－8min  20-30min 9-16min  9-16min  9-16min检测凝血状态 治疗前 从管路动脉端或患者外周静脉采血 检测指标同前 治疗过程中 分别从管路动脉端和静脉端采血 管路动脉端采样评估患者体内的凝血状态 管路静脉端采样评估体外循环的凝血状态 检测PT、INR、APTT 治疗后 从管路动脉端采血 检测PT、INR、APTT、血小板计数、D-dimer抗凝剂剂量的调整 治疗过程中或结束后管路动脉端采集血样 PT、ACT和APTT＞基础值的1.5倍（阿加曲班，枸橼酸） INR＞1.5 治疗过程中管路静脉端采集血样 PT和ACT＞基础值的2.5倍 INR＞2.5 APTT＞基础值的3.0倍抗凝剂剂量偏大，应适当减少或停止应用抗凝剂抗凝剂剂量的调整 治疗过程中管路静脉端采集血样 PT、ACT和APTT＜基础值的1.5倍 INR＜1.5 治疗结束后管路动脉端采集血样 血小板计数下降 D-dimer水平升高抗凝剂剂量不足，应适当增加抗凝剂剂量注意除外HIT监测凝血状态的时机 对于第一次进行血液净化的患者 治疗前、治疗过程中和结束后，全程监测凝血状态 确立合适的抗凝剂剂量 对于某个具体患者 每次血液净化过程的凝血状态差别不大 确定抗凝药物剂量后，无需每次监测，仅需要定期（1～3个月）评估CRRT抗凝治疗的工作流程抗凝治疗并发症透析器和管路凝血因凝血诱发的炎症反应增强透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病。 因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂 透析过程中抗凝剂剂量不足 抗凝剂选择不合适:患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶Ⅲ不足,但选用肝素或低分子肝素1.抗凝不足引起的并发症原因原因抗凝治疗并发症 合并出血或高危出血风险时，选择枸橼酸钠或阿加曲班抗凝；无抗凝剂时加强滤器和管路的监测，加强生理盐水冲洗 重视治疗前凝血状态评估、监测治疗过程中的凝血状态变化，确立个体化的抗凝治疗 建议治疗前检测患者血浆抗凝血酶Ⅲ的活性，明确是否适用肝素或低分子肝素 发生滤器凝血后应及时更换滤器；出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗预防与处理抗凝治疗并发症2.抗凝过度引起的并发症——出血抗凝治疗并发症 治疗前充分评估患者的出血风险 加强治疗中凝血指标检测，个体化抗凝治疗方案 出血发生后应重新评估患者的凝血状态，停止或减少抗凝药物剂量，重新选择抗凝药物及其剂量 不同的抗凝剂给予相应的拮抗剂治疗 肝素或低分子肝素可给予适量的鱼精蛋白 枸橼酸钠补充钙制剂 阿加曲班可短暂观察，严重者可给予凝血酶原制剂或血浆抗凝治疗并发症 小剂量肝素 无抗凝剂+快速血流 局部抗凝枸橼酸前列腺环素肝素+鱼精蛋白 抗凝的实时监测抗凝治疗并发症 肝素诱发的血小板减少症：因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象3.抗凝剂本身的药物不良反应肝素PF4抗原抗肝素-PF4抗体（HIT）复合物血小板FcγRIIa血小板活化血栓形成++抗凝治疗并发症PravinkumarE,WebsterNR.HIT/HITTandalternativeanticoagulation:currentconcepts.Br.J.Anaesth.2003,90(5):676-685. 非免疫介导HAT（I型HIT） 免疫介导的HIT（II型HIT） 发病时间 4天之内 5-14天或更早 血小板计数 通常100000-150000μL -1 通常为20000-150000μL -1 发病率 5-30％ 1-3％ 并发症 没有 血栓栓塞性病变 恢复 1-3天 5-7天 原因 良性：微小的血小板聚集 抗体介导的血小板活化应用肝素治疗的患者2%～15%外科手术患者及女性患者易发透析患者发生率2.8%～12%使用低分子量肝素者发生率约为1%接触肝素后，一旦确认为HIT，则90%与LMWH有交叉反应SURANYIM,CHOWJ.Review:Anticoagulationforhaemodialysis.Nephrology.2010,15(2)386–392抗凝治疗并发症流行病学抗凝治疗并发症PravinkumarE,WebsterNRBr.J.Anaesth.2003;90:676-685抗凝治疗并发症6-8分HIT高可能性4-5分HIT中可能性<4分HIT低可能性HIT危险性评估（4Ts评分系统）WarkentinTE:Heparin-inducedthrombocytopenia:pathogenesisandmanagement.BrJHaematol121(4):535–555,2003抗凝治疗并发症引起血小板减少的其他原因 EDTA引起的假性血小板减少 输血后紫癜 系统性血液病 血栓性血小板减少性紫癜 其他药物引起的血小板减少奎宁奎尼丁复方新诺明利福平扑热息痛双氯芬酸卡马西平 免疫性血小板减少症 败血症肝素治疗5～10日内血小板下降50%以上或降至10万/μl以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素5～7日后，血小板数可恢复至正常抗凝治疗并发症 停用肝素或LMWH 1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗 禁止再次使用肝素或LMWH。100天内再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT诊断治疗抗凝治疗并发症 高脂血症、骨质脱钙 病因 长期使用肝素或低分子肝素 与肝素相比，低分子肝素较少发生 预防与处理 尽可能减少肝素或低分子肝素剂量 优先选择低分子肝素 给予调脂药物、活性维生素D和钙剂治疗抗凝治疗并发症 低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒 病因 枸橼酸钠使用剂量过大或使用时间过长 患者存在电解质和酸碱失衡 预防与处理 采用无钙、无碱、无钠的置换液 监测游离钙离子浓度、调整枸橼酸钠输入速度和剂量 改变抗凝方式，并调整透析液和置换液的成分抗凝治疗并发症 高钾血症 发病机制 抑制肾上腺皮质球状带细胞醛固酮合成 减少球状带细胞醛固酮受体 减少球状带细胞数目 预防与处理 规律透析者几乎不用处理肝素并发症及常用替代抗凝方法 并发症 替代方法 出血风险，活动性出血 无抗凝剂，低剂量肝素，枸橼酸 肝素诱发的HIT 无抗凝剂，枸橼酸 脂质紊乱 替代抗凝剂 骨病 无相关研究 瘙痒 替代抗凝剂 高钾血症 低分子肝素，替代抗凝剂 脱发 替代抗凝剂 诱发炎症 枸橼酸各种抗凝方法的优缺点SeminarsinDialysis.2010,23(5):510–515 优点 缺点 肝素 安全，抗凝作用快速消失，经济 半衰期短，需要持续输入或间歇给药，HIT 低分子肝素 一次给药，不需要监测 半衰期长，透析后的10~15小时有出血风险，无有效对抗剂，HIT，价格较贵 枸橼酸 减少了出血风险，对于HIT患者的替代抗凝 操作复杂，需要监测，价格贵 凝血酶抑制剂 起效快，肝脏代谢，半衰期短，HIT替代抗凝 需要监测ACT，价格较贵 无抗凝剂 降低出血风险 增加了透析管路凝血的风险，由此可能会增加费用SeminarsinDialysis.2010,23(5).510–515*AntithromboticdrugsSeptember2007*Lowmolecularweightheparins(LMWHs)areobtainedfromheparinviachemicalorenzymaticaldegradation.Thisprocedureresultsinsomeheparinchainscleavingatthesitewherethrombinbinds.Thus,LMWHshaveareducedcapacitytoinhibitthrombin,buttheanti-factorXaactivityremainsintactasthisfactordoesnotneedthethrombinbindingsite.LMWHsarethereforesometimescharacterisedwithananti-factorXatoanti-factorIIaratio,e.g.4:1,whichmeansthattheanti-factorXaactivityis4timeshigherthantheanti-factorIIaactivity.Thrombinstructure.(A)Ribbondiagramofthrombin(heavychainonly)coloredfromNtoCterminusfrombluetored,withdisulfidebondsshownassticksandindicatedbyarrows(madewithPyMol(37)).TheN-terminalβ-barrelispredominantlyblueandisindicatedbythebluebrokenoval,andtheC-terminalβ-barrelisyellowandorangeandisindicatedbytheredbrokenoval.TheNandCterminiareindicated,asisexositeII,theγ-loopandthe170sloop(labeledTFtoindicatethetissuefactorbindingsiteoffVIIa).PPACK(yellowsticks)isshownboundintheactive-sitecleft,hirugen(cyansticks)isshownboundtoexositeI,andNa+(purpleball)isshownbetweenthe180sloop(orange)andthe220sloop(red).(B)TheheavychaincoloredaccordingtoCαRMSDbetweenactivethrombin(1JOU_AB)andthezymogenformofthrombin(prethrombin-2,blueat0toredat2 Åshift).Importantloopsareindicated.AntithromboticdrugsSeptember2007*Directthrombininhibitors(argatrobanandmelagatran)bindtotheactivesitebutdonotblockfibrin-bindingsiteofthrombin.AntithromboticdrugsSeptember2007*Incontrast,bothhirudinandbivalirudinbindtotheactivesiteaswellastoExosite1,alsoknownasthefibrinbindingsite.