神经-肌肉接头和肌肉疾病
肖兴军
哈尔滨医科大学附属第二临床学院
神经病学教研室
概 述
重症肌无力
周期性瘫痪
进行性肌营养不良症
多发性肌炎
概 述
神经-肌肉接头(neuromuscular junction, NMJ)疾病:一组NMJ处传递功能障碍疾病。
★ 重症肌无力
★ Lambert-Eaton肌无力综合征
肌肉疾病:骨骼肌疾病。
★ 周期性瘫痪、进行性肌营养不良症、多发性肌炎、
★ 强直型肌营养不良症和线粒体肌病等。
骨骼肌的解剖生理
概 述
骨骼肌的解剖生理
发病机制
突触前病变: Lamber-Eaton综合征、氨基甙类
抗生素:使ACh合成释放减少
肉毒杆菌中毒:阻止Ca2+进入末梢
突触间隙病变:有机磷中毒:抑制胆碱酯酶活力
突触后病变: 重症肌无力:AChR自身抗体的产生
1. 神经-肌接头病变
发病机制
肌细胞膜电位异常:周期性瘫痪,
强直型肌营养不良
能量代谢障碍: 线粒体肌病,脂质代谢病
糖原累积病
肌细胞结构病变: 肌营养不良、炎症性肌病
2. 肌肉疾病
神经-肌肉接头病
重症肌无力
(myasthenia gravis,MG)
神经-肌肉接头病
概念
病因及发病机制
病理
临床表现
诊断及鉴别诊断
治疗
重症肌无力
(myasthenia gravis,MG)
概 念
重症肌无力(myasthenia gravis,MG):神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。
突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)受损引起。
骨骼肌无力、极易疲劳,活动后加重,休息和胆碱酯酶抑制剂治疗后减轻。
发病率:8-20/10万
病因与发病机制
MG与自身抗体介导的突触后膜AChR的损害有关
1. 实验性自身免疫性重症肌无力动物模型(EAMG)
2. MG患者血清 小鼠 MG样症状
3. MG患者中AChR抗体(+),胸腺肥大
淋巴滤泡增生、胸腺瘤、胸腺切除症状好转,
常合并其他自身免疫病
病因与发病机制
由AChR抗体介导的,细胞免疫及补体参与下突触后膜AChR被大量破坏,不能产生足够终板电位导致无力。
“分子模拟”机制:
病理
胸腺增生,淋巴滤泡增生。10%并胸腺瘤。
突触后膜皱摺变少,突触后膜平坦,突触间隙加宽。
肌纤维变化不明显,肌纤维和小血管周淋巴细胞浸润。
临床表现 ※
发病年龄:任何年龄,
两个高峰:20-40岁,女﹥男
40-60岁,男﹥女,合并胸腺瘤
诱因:感染、精神创伤、过劳、妊娠、分娩等。
1.骨骼肌病态疲劳,“晨轻暮重”
2.受累肌分布:全身骨骼肌
脑神经支配肌先受累:
眼外肌、面和口咽肌
胸锁乳突肌、斜方肌
瞳孔括约肌不受累。
肢体近端无力重
感觉正常。
一、临床特征:
3.MG危象:呼吸肌受累出现咳嗽无力、呼吸困难,需要用呼吸机辅助通气,是致死的主要原因。感染、手术、精神紧张等诱发。
4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效
5.病程特点:起病隐袭,波动,缓解复发,迁
延,靠药维持。
一、临床特征:
二、临床分型:
1. 成年型(Osserman分型)
I 眼肌型(15%~20%):仅眼外肌受累。
IIA 轻度全身型 (30%):眼、面、四肢肌,
咽喉肌不受累。
IIB 中度全身型 (25%):四肢肌群受累、
眼外肌麻痹,
咽喉肌无力明显
呼吸肌受累不明显。
二、临床分型:
1. 成年型(Osserman分型)
III 急性重症型(15%):
发病急,数周累及延髓、肢带肌、呼吸肌,肌无力重,MG危象,需气管切开,死亡率高。
IV 迟发重症型(10%):
2年以上,由IIA、IIB进展而来,同III型。
V 肌萎缩型:少数
2.儿童型:
新生儿型:持续1周-3月。
先天性MG:少见、有家族史。
少年型:十岁后,多单纯眼外肌。.
二、临床分型:
辅助检查
血尿常规、肌电图正常
重复电刺激:
低频(3HZ)重频刺激波幅递减10%以上,90%MG患者为阳性。
AchR-Ab检测:阳性率较高。
胸腺CT发现胸腺增生和肥大
单纤维肌电图
胸腺CT
诊断
根据主要病变累及骨骼肌、症状波动及晨轻暮重特点、服用胆碱酯酶抑制剂有效可确诊;
肌电图、胸腺检查
下述检查帮助确诊:
疲劳试验(Jolly试验) 持续上视出现上睑下垂或两上肢平举后上臂下垂,休息后恢复为阳性。
疲劳实验
抗胆碱酯酶药物试验
1.新斯的明实验:0.5~1.0mg肌注,20分钟时显著改善者为阳性。
2.腾喜龙试验:
新斯的明(neostigmine)试验
注射前
注射后
阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹泻&恶心等毒蕈碱样反应
鉴别诊断
Lambert-Eaton综合征:
一组自身免疫性疾病,
男性多见,2/3合并癌肿,多见于小细胞肺癌。
四肢肌近端肌无力,头面部肌肉很少受累。
患肢无力在短时收缩后肌力增强,持续收缩后呈病态疲劳。
Lambert-Eaton综合征:
自主神经症状:口干、阳痿
药物试验呈阳性,但欠敏感。
高频重复电刺激波幅反而增强>200%。
AChR抗体阴性
盐酸胍治疗有效
鉴别诊断
肉毒杆菌中毒
肌营养不良
延髓麻痹
多发性肌炎
治疗
胸腺治疗
1.胸腺切除:
胸腺肥大、胸腺瘤者;
年轻女性全身型患者,对抗胆碱酯酶药物反应差。
2.胸腺放疗:不适于手术者
治疗
药物治疗
1.胆碱酯酶抑制剂
① 溴吡斯的明60~120mg,3~4/日。
② 溴新斯的明15~30mg,3~4/日。
2.肾上腺皮质激素:适于各类型MG
① 冲击疗法: 甲强龙1000mg静滴/日,3-5天。
② 小剂量渐增法:
治疗
药物治疗
3. 免疫抑制剂: 环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A
4. 禁用慎用药:氨基糖苷类抗生素、新霉素等,奎宁,吗啡、安定、普罗奈尔
血浆置换
大剂量丙种球蛋白:IgG 0.4g/Kg.d,3-5天
危象的处理:分三种类型 ※
肌无力危象:因抗胆碱酯药用量不足引起,药物试验可证实。
胆碱能危象:因抗胆碱酯药过量所致,临床表现类似于有机磷中毒。
反拗性危象:对抗胆碱酯药不敏感所致。
①首先保持呼吸道通畅, 及早气管切开,呼吸机辅
助呼吸。
②停用抗胆碱酯酶药物
③积极控制感染
④肾上腺皮质激素,大剂量丙种球蛋白、血浆置换。
危象的处理: 肌无力危象病死率15.4~50%,不论何种危象发生,均应立即处理:
预后:MG一般良好,危象死亡率高。
概念
病因及发病机制
病理
临床表现
诊断及鉴别诊断
防治
周期性瘫痪 (periodic paralysis)
周期性瘫痪:以反复发作的突发的骨胳肌弛缓性瘫痪为特征的肌病,与钾代谢异常有关。
由Cavare(1863)首先描述
分型:低钾型、高钾型和正常钾型。
临床上以低钾型者最常见。
概念
低钾型周期性瘫痪(Hypokalemic periodic paralysis,HoPP)为常染色体显性遗传或散发性疾病。
临床表现为发作性肌无力、血清钾降低、补钾迅速缓解,是周期性瘫痪中最常见类型。
低钾型周期性瘫痪
低钾型周期性瘫痪为常染色体显性遗传疾病。
为骨骼肌钙通道病
CACNL1A3基因: 错义突变
突变可通过干扰去极化信号传递给肌浆网中RYR而
损伤兴奋-收缩偶联。
病因及发病机制
病理
肌浆网的空泡化。
肌原纤维被圆形或卵圆形空泡分隔。
电镜下可见空泡由肌浆网和横管系统扩张形成。
病变晚期可有肌纤维变性
任何年龄可发病,20-40岁居多,男性 >女性
诱发因素:饱餐、酗酒、寒冷、情绪激动等
四肢弛缓性对称性瘫
肢体可有酸胀感、异常感觉
脑神经支配肌肉、括约肌不受累
临床表现
发作持续数小时-数日
最先受累肌肉先恢复
发作频率不等,数周~月1次
甲亢性周期性瘫痪发作频繁
临床表现
血清钾低于3.5mmol/L
心电图低钾性改变
辅助检查
根据临床征象和实验室检查可做出诊断,有家族史者更不难诊断。需与症状性低钾鉴别:
高钾型周期性瘫痪
正常血钾型周期性瘫痪
重症肌无力
吉兰-巴雷综合症
继发性低血钾
诊断、鉴别诊断
高血钾型周期性瘫痪
本型罕见,限于北欧国家
为常染色体显性遗传,编码骨骼肌钠通道蛋白基因突变引起。
发病年龄早,血钾及尿钾高,血钙低
发作性肌无力伴肌强直(强直性周期性瘫痪)
心电图示高钾改变,降血钾治疗有效
诊断、鉴别诊断
正常血钾型周期性瘫痪
为常染色体显性遗传或方式不定,本型罕见
10岁前发病,多于夜间发作或晨起时发作
持续时间长,10天以上
患者极度嗜盐
血清钾正常
大量补生理盐水可恢复
诊断、鉴别诊断
重症肌无力
症状波动性,病态疲劳,晨轻暮重
疲劳试验、新斯的明试验阳性
血清钾正常
RNES波幅递减
诊断、鉴别诊断
防治
低血钾型周期性瘫痪的治疗
10%氯化钾或10%拘椽酸钾
积极治疗甲亢,可预防发作
少食多餐,限制钠盐摄入
避免诱因
乙酰唑胺、氨体舒通可预防发作
高钾低钠饮食
概念
病因及发病机制
病理
临床表现
诊断及鉴别诊断
治疗
进行性肌营养不良症
进行性肌营养不良症(Progressive muscular dystrophy,
PMD)是一组遗传性肌肉变性病,临床以缓慢进行性
加重的对称性肌无力和肌萎缩,无感觉障碍。
常染色体显性、隐性遗传
X连锁隐性遗传
概念
为遗传性疾病,常染色体显性、隐性和X连锁性遗传。
分9类型:
假肥大型肌营养不良症:DMD和BMD
面肩肱型肌营养不良症:FSHD
肢带型肌营养不良症:LGMD
Emery-Dreifuss肌营养不良症
先天性肌营养不良症
眼咽型肌营养不良症
眼型肌营养不良症
远端型肌营养不良症
a--DMD/BMD
b--EDMD
c--LGMD
d--FSHD
e--Distal MD
f--Oculopharyngeal MD
病因与发病机制
假肥大型肌营养不良症(DMD)基因位点在于Xp21上。
抗肌萎缩蛋白(dystrophin,Dys),起支架作用,保护肌膜不致受损。
基因缺陷致肌细胞内缺乏Dys,造成功能缺失而发病。
Dystrophin stain
Normal
Duchenne
肌纤维变性、坏死和再生,肌膜核内移,肌
细胞萎缩和代偿性增大相嵌分布
大量脂肪和结缔组织增生
免疫组化染色可见抗肌萎缩蛋白大量缺失
病理
Duchenne muscular dystrophy
肌细胞萎缩及代偿性增大
修复后的肌细胞结构
Duchenne型(DMD)
X性连隐性遗传,女性携带者,男孩约50%发病。
起病隐袭,3-5岁发病
鸭步、Gowers征, “翼状肩胛”
心肌损害
腓肠肌假性肥大
临床表现-假肥大型
Duchenne型(DMD)
12岁左右不能行走
20-30岁呼吸肌萎缩死于呼吸道感染、心衰
肌电图示典型的肌原性损害
CPK显著增高
临床表现-假肥大型
假肥大型肌营养不良症
翼状肩胛
鸭步
Gower 征
Becker肌营养不良(BMD)
性连隐性遗传,比DMD少见。
发病年龄多为5~25岁间
临床表现类似DMD,但进展缓慢;
多不伴有心肌受累,或仅轻度受累。
血清CPK及LDH也可显著增高
病程可达25年以上。
临床表现-假肥大型
临床表现和遗传方式、发病年龄、家族史
血清肌酶测定及肌电图
基因检测
抗肌萎缩蛋白检测
肌肉病理检查
诊断
迄今为止尚无特效治疗。
以一般支持疗法为主。
患者尽可能从事日常活动。
避免过度劳累,防止继发感染。
治疗
假肥大型肌营养不良应尽早检出病变基因携带者
已怀孕的基因携带者可用DNA探针进行产前检查
如发现胎儿为DMD或BMD,则应早期进行人工流产,可防止病儿的出生。
预防
多发性肌炎和皮肌炎
多发性肌炎(PD)和皮肌炎(DM)是一组多种原因引起的弥漫性骨骼肌炎症性疾病,发病与细胞和体液免疫异常有关。
主要病理特征是骨骼肌变性、坏死、淋巴细胞浸润
多发性肌炎和皮肌炎
临床表现:
急性亚急性发病,
对称性四肢近端肌无力,
肌压痛,
DM同时累及骨骼肌和皮肤。
血清肌酶升高
肌电图肌原性损害
糖皮质激素效果好
Polymyositis
Perifascicular atrophy
Dermatomyositis
总结
重症肌无力概念、临床表现、诊断治疗
肌无力危象及处理原则
周期性瘫痪临床表现、诊断治疗
进行性肌营养不良症临床表现
肌炎皮肌炎临床特点
问题
重症肌无力、周期性瘫痪和格林巴利综合征如何鉴别?