尖锐湿疣的诊断与处理.

尖锐湿疣的诊断与处理薛华忠中国医学科学院皮肤病研究所尖锐湿疣定义尖锐湿疣，又称生殖器疣，或性病疣，尖圭湿疣等。是一种常见的性传播疾病。系由人类乳头瘤病毒（HPV）感染所致的生殖器、会阴、肛门部位的表皮乳头瘤样增生，绝大多数由性接触感染，少数由非性接触感染。尖锐湿疣的病原体(1)人乳头瘤病毒(人疣病毒)：HPV100种以上不同类型以感染生殖器上皮为主的至少有35型以上尖锐湿疣的病原体(2)涉及的HPV类型如此之多，也反映此组病毒对人体最大器官--皮肤的不同微观环境的利用能力。不同HPV对人皮肤的趋向性，也在一定程度上与其临床表现的不同相关。如HPV-2和HPV-4常见于手的普通疣生殖器疣最常检出的则是HPV-6，虽然外生殖器疣大多能检出HPV-6或HPV-11DNA，尖锐湿疣的病原体(3)生殖器和肛门的侵袭性鳞状细胞癌侧大多为HPV-16、18、31或45型DNA，被称为高危型HPV，尤其宫颈癌的发生与此类HPV的关系更为密切。子宫颈、阴道、外阴、阴茎和肛门的鳞状上皮内损害（SIL）则与很多不同类型的HPV相关。CA除了典型的乳头瘤样增生表现外，亚临床感染和隐性（潜伏）感染，可能是CA治疗不彻底或病情复发的重要原因。尖锐湿疣的病原体(4)新获得的生殖器HPV感染，大多数无症状或亚临床性。有临床可见的HPV感染，如以菜花样，鸡冠样，丘疹样，乳头样等损害出现的疣。亚临床性感染可以“醋酸白”损害出现。经过3%~5%醋酸溶液处理的上皮，即可肉眼或放大镜下目击以SIL出现的损害，则可根据典型的细胞学和组织学特征作出微观诊断。尖锐湿疣的病原体(5)HPV有30多型可感染生殖道，临床常见的生殖器疣由HPV-6或11型引起。HPV-16、18、33及35型偶尔能从临床可见的生殖器检出，它们与外阴（即：女阴、阴茎及肛门）的鳞状上皮内瘤(也即：原位鳞癌/鲍湿样丘疹病)相关。临床常见的生殖器疣可同时有多个HPV型别感染。尖锐湿疣的性传播(1)生殖器HPV感染主要是通过性接触传播的。在STD中居首位。非婚性行为是本病流行的重要原因。有临床证据的性传播HPV感染，是1954年注意到的，1954年Barret等的24名患有生殖疣的妇女，都是在丈夫由远东回国后4-6周发生的，所有这些丈夫都承认在国外与妇女有过性接触。同时近来都己有了阴茎疣。尖锐湿疣的性传播(2)Oriel注意到生殖器疣患者的88名性伴中，4%皆发生了疣，新发疣比老疣更具有传染性。支持HPV性传播的资料还有，未有过阴道性交的妇女，生殖道取样就很少发现有HPV-DNA。此外，对青年妇女的研究也显示性伴人数增多和生殖器HPV感染率增多之间有着肯定关系。非性传播及对HPV的易感性(1)HPV在人体表面，潮湿、温热的粘膜皮肤部位（如外生殖器部位，腋窝、大腿根部、脐窝、肛周及口腔等处）适于生长增殖尤其女性白带多者易发本病做过包皮环切术的男性较包皮过长者发病率低，说明包皮内潮湿环境是适于HPV生长增殖的良好条件细胞免疫功能低下者、怀孕妇女易被HPV感染非性传播及对HPV的易感性(2)通过污染物传播HPV，在皮肤疣的传播中甚为重要。但在各型生殖器HPV中是否亦如此，尚未明了。指(趾)间传播是可能发生的，从手指损害上就已经发现过HPV-16DNA，从生殖道损害中也已发现HPV-1、2、4等型号(跖疣和荨常皮肤疣的病原型号)的分子生物学证据。HPV的血行传播尚未见报道。非性传播及对HPV的易感性(3)生殖器HPV感染发生率增高一般见于免疫相关性疾病的患者，如HIV血清阳性的病人HPV发生率增多。这是很多研究所一致证实的。另外，接受同种肾移植者,发生生殖器HPV染的风险甚高。如Haipert等发现接受肾移植的81例患者中有HPV感染细胞学证据的有18人(22%)，而用对照的年龄、种族和初次性交年龄与此相当的免疫活性正常的81例住院病人中，则仅2例(2.5%)有HPV感染。非性传播及对HPV的易感性(4)宿主细胞免疫状态是影响CA发生，发展，转归的重要基础之一。细胞免疫比体液免疫更为重要。临床上伴细胞免疫缺陷者，CA损害持续不退，其外周血中辅助性T细胞减少，抑制性T细胞数增多，NK细胞功能底下，CD4/CD8比例倒置，其值<1。非性传播及对HPV的易感性(5)还有迹像提示，HPV感染可能受激素因素的影响，雌激素刺激能使HPV-16基因在子宫颈癌细胞中的表达增强口服避孕药与生殖器疣就有联系。有个别报道提示，有些妇女妊娠期间雌激素和孕酮水手增高，会使尖锐湿疣增大。还有些研究表明，妊娠妇女的HPV感染率比非妊娠妇女高，产后则趋下降。所以妊娠妇女HPV检出率增高可能为激素影响。再者，妊娠期间发生的轻度免疫耐受性及局部的生理改变，可能也会促成HPV检出率增高。尖锐湿疣的潜伏期本病潜伏期长短不一，短者2周，长者可达8个月，平均3个月左右。通常在性接触后1-3个月的潜伏期之后发病。早期CA皮疹传染性大，超过12个月病期的男性的疣体反而不易感染性伴。尖锐湿疣的临床表现(1)生殖器HPV感染有二项证候，对诊断甚为重要肉眼可见的生殖器疣子宫颈鳞状上皮内损害(SIL)可由子宫颈鳞柱交接处常规细胞学筛检发现。尖锐湿疣的临床表现(2)以生殖器疣前来就疹的病人，除主诉生殖器有新的肿块或赘生物出现外，很少再有其它症状。个别病人另有瘙痒、烧灼感、疼痛或出血。患外生殖器疣的妇女，可能反映阴道有异常分泌物，这可能同时伴有阴道感染(如细菌性阴道病)，而非HPV所致。尖锐湿疣的临床表现(3)男性生殖器疣大多发生在阴茎、龟头、冠状沟、系带、阴囊、尿道口和肛门。女子多在阴道入口处、外阴、会阴和肛门等处。其次亦可见于子宫颈和阴道壁，以及耻骨联合处，股上部和股褶等处。尖锐湿疣的临床表现(4)由于生殖嚣疣在同一部位可能不止一个损害，还可位于生殖器的不同部位，因此检查时必须包括整个生殖器。外生殖器有疣的妇女，应以窥阴器检查阴道和子宫颈疣。有宫颈疣的妇女，应作阴道镜捡查。复发性肛门疣，无论男女，都应作肛镜检查。尿道口远端和有终末血尿或尿流失常的男子，应做尿道镜检查。尖锐湿疣的临床表现(5)唇、舌及腭部的尖锐湿疣，是某些生殖器HPV型别感染的罕见证侯。有些口腔尖锐湿疣患者，同时还有生殖器或肛门疣，这些人大都有口交史。故通过口-生殖器接触途径传播HPV显然是可能的。尖锐湿疣的临床表现(6)生殖器疣初为淡红色丘疹，顶端稍尖，渐渐增大增多，融合成乳头状，丘疹状，菜花状或鸡冠状的增生物，所以它的损害形态大小不一。生殖器疣的根部可有蒂，但分泌物浸渍表面而使疣体呈白色、污灰色、红色或有出血的表现发生于宫颈者常见典型的乳头状形态（菜花样的亦常见），损害一般较小，境界清楚，表面光滑，或呈颗粒状，沟回状，单发或多发，散在或触合。尖锐湿疣的临床表现(7)少数病例过度增生，成为大体积的尖锐湿疣，其组织学为良性病变，此型与HPV-6、11有关。少数可以恶变，则诊断为继发于CA的鳞癌。妊娠期的尖锐湿疣生长很快，分娩后可逐渐缩小，可能与雌激素的变化有关。尖锐湿疣的临床表现(8)一般说来，尖锐湿疣最常见于部分角化的湿润上皮。丘疹性和角化性的湿疣常见于充分角化的上皮。无论形态如何，亦无论所在部位，生殖器疣大都皆为HPV-6型所致，其次多为HPV-11及其它型。丘疹型有一种变异，常被称为“Bowen”病样丘疹病，细胞学多为高度鳞状上皮内损害，常有色素沉着，HPV-16DNA阳性.尖锐湿疣的亚临床感染通常指临床上肉眼不能辩别的病变，这种临床不易发现的皮疹可以单独存在或与典型皮疹并存。但用5％醋酸溶液局部外涂5-10分钟可在HPV感染区域出现光泽的，均匀一致边缘清楚的变白区或散在分布的针帽大小的白色变化区，即所谓“醋酸白现象”。尖锐湿疣的鉴别诊断(1)凡是性活跃的青年男女在阴部发生丘疹、刺瘊或增生性疣赘，必须要考虑CA的可能性。有或无婚外性交史等，但也要考虑与此有关的几种非性传播疾病鉴别。尖锐湿疣的鉴别诊断(2)阴茎珍珠状丘疹病为正常生理发育的变异。在20-30岁时发生，无自觉症状。常沿着冠状沟边缘上排列一行或两行，珍珠样光滑的白色小丘疹，孤立，不融合，大小如针尖大。需与早期CA鉴别。尖锐湿疣的鉴别诊断(3)绒毛状小阴唇（阴唇假性湿疣）：顾名思义本病是与CA完全不同类疾病，本症属于良性乳头瘤，与男性珍珠状丘疹病同属于异常化生，组织发育变异。多见于20-40岁女性外阴部，主要分布于小阴唇内侧和前庭部位对称分布。表面是平滑湿润颗粒状红色小丘疹，群集趋向融合，如同丝绒地毯样外观，亦可见到息肉样皮疹。因此，本病亦称为多毛状小阴唇或女性多毛样乳头瘤。尖锐湿疣的鉴别诊断(4)扁平湿疣由于在STD中包括两种湿疣，其实是两种不同病原体引起的粘膜皮肤疾病。是非性防工作者或其它科医生；易混淆这两种湿疣而误诊。扁平湿疣是TP感染而引起，属于二期梅毒疹的一种临床表现，疹形初期为斑疹或斑丘疹，表面湿润而有渗液，存在时间较长，融合成片，增厚成斑块，表面有密集颗粒。好发于肛周，大小阴唇等部位。常与全身皮疹并发。本症与CA鉴别。尖锐湿疣的鉴别诊断(5)鲍温样丘疹病亦名生殖器鲍温样丘疹病，与CA非常相似的皮肤科疾病，本病只发生在外阴部，表面光滑、淡红色或棕色小丘疹，如针头帽大小，好发于阴茎，阴唇，肛周等处，群集而多发，可自然消退，通过病理检查，也容易与疣鉴别。既往有人怀疑是病毒感染性疾病。但经电镜检查未发现细胞内有病毒颗粒。近年来有文献证明此病与HPV感染有关，特别是HPV16和HPV18型。故而有人认为是不典型的CA，但病理显示鳞状细胞原位癌的组织特征。尖锐湿疣的鉴别诊断(6)其它几种需要鉴别的疾病：阴茎癌、疣状癌（巨大尖锐湿疣）女阴癌、皮赘、包皮腺、前庭乳突、黑素细胞痣，获得性丘疹性损害，如传染性软疣、脂溢性角化病、扁平苔藓和光泽苔藓等。另外生殖器部位的鉴别诊断要考虑斑疹和扁平性损害的有银屑病、脂溢性皮炎、Reiter综合征的环状龟头炎、Bowen’s病（生殖器部位则称为增殖性红斑）和HPV相关性的鳞状细胞癌等。尖锐湿疣的处理(1)生殖器疣的病人，一般都要对其它STD进行检查和治疗。他们的现有性伴，如有肉眼所见的疣及其它STD，也应给予检查和治疗。生殖器疣的病人对未受感染的性伴，大都有传染性。通过治疗消除疣体，也许能使传染性减低。历时不长(<1年)的小疣体的治疗，比历时甚久的大疣治疗收效更好。尖锐湿疣的处理(2)生殖器疣不加治疗，亦有可能消失或保持不变，也可能增大或增多，那么多数生殖器疣，应给予治疗。临床试验提示各种较为常用的治疗方式，对疣体的清除率都是相似的。清除率自32%-88%(同一疗法在不同的研究中的评估效果亦在30%-79%)。由HPV引起的CA很难一次性根治，因此疗法颇多。尖锐湿疣的处理(3)治疗的选择应根据病人的意愿，还要考虑病人的年龄，疣的部位和数量，以及医生自己的经验。通常要经过几番治疗，才能达到无症状态。因此占用一定时间，为病人说明治疗最初六个月内高复发几率，甚为重要。一线治疗，无须选用价昂而毒性颇大的疗法。尖锐湿疣的处理(4)对单个的疣，目前并无资料显示多头治疗比单一类型的治疗更为有效。对广泛或顽固性损害，子宫颈疣及位于直肠粘膜上的疣，以请专家治疗为宜。尖锐湿疣的处理(5)生殖器疣治疗有病人自用和医务人员使用之分。病人自用的药物，如鬼臼树脂制剂(疣必治、疣脱欣等)。病人自已治疗时,必须能识别和触摸到疣，并按进行治疗。医务人员应用的治疗，包括局部治疗，切除疗法，注射疗法等。治疗对策目前还没有根除HPV的方法，现行各种治疗方法的有效率为32-88%之间。但复发率高，通常3个月最低复发率为25%。清除CA疣体。抗病毒治疗。提高机体免疫力。免疫疗法。新疗法的探讨。预防复发。性伴同治。合并症治疗。治疗方法(1)一、清除CA疣体组织：主要是针对CA损害直接清除。手术切除：尤适合于单发，有蒂的大的疣体切除。激光：包括二氧化碳和钕-YGA激光。冷冻：液氮冷冻可用于各种CA，但不推荐阴道内的CA。电灼：先用1%利多卡因局麻，然后用电灼术将疣体曲去掉。高频电刀：对小而多发的CA疣体较为适用。微波：适于各种CA，亦可联合全身用药。治疗方法(2)二、局部外用药治疗：通过外用药物，腐蚀或者杀灭疣体细胞。0.5%足叶草脂毒素或20-25%足叶草脂酊。三氯醋酸液（35-85%）5-氟脲嘧啶（5%）秋水仙碱（2-8%）治疗方法(2)二、局部外用药治疗0.5%Podofilox溶液，是由鬼臼树脂提纯的抗有丝分裂剂。但与鬼臼树脂不同，保存期长，用后无须清洗，发生系统中毒的可能性也较小。治疗时每日用药二次，以棉棒用药，连续用药三日后，停药三日，疗程最长四周，第一次应由医务人员给病人示范用药，教会病人正确用药的方法。对于尿道内，阴道和宫颈等处的疣不宜使用。另外，如果是使用25%鬼白树脂液(酒精或安息香酊配制)治疗疣，用药后1-4小时，即将药物完全洗净，每次用药量应在0.5ml以内或10cm范围内，以减少骨髓抑制之类的系统反应发生。妊娠期间不能用鬼臼树脂由于药液的粘滞度低，药液易扩散，可以造成局部皮肤剌激，所以用药时要注意减少药液与周围正常皮肤的接触。治疗方法(3)二、局部外用药治疗对于湿润散在或新发的小疣体，可用中药制剂进行治疗，以中药鸦胆子为主的提取物，派特灵，盖普，克疣，优可洛，革尤等。把药液搽于疣体，每天可重复用药多次，3-4天为一疗程，这些药副作用小，疗效安全可靠。治疗方法(4)三、局部注射治疗1、干扰素皮损基底部注射（100万单位/次）2、0.1%争光霉素皮损基底部注射（1毫克/次）治疗方法(5)四、抗病毒治疗1、目前尚无特异性抗HPV药物，现有的抗病毒药物包括抗疱疹药物（阿昔洛韦，万乃洛韦，更昔洛韦）无抗HPV的作用，临床上应用无效。2、干扰素：是生物细胞在感染病毒后，或在诱导作用下产生的一类糖蛋白，有ą，ß，ґ干扰素，有抗病毒，调节免疫和抗细胞增殖作用，由于价格昂贵，副作用多，故只在顽固，复发性病历中考虑联合应用。全身治疗：100万单位，皮下或肌注，每日一次，共用10天，或以每周2-3次，共4周。局部皮损内注射：100万单位，隔日一次，共2-3周。目前干扰素品种较多临床上多用基因重组的ą，ß，ŕ干扰素。治疗方法(6)五、提高机体免疫力根据患者抗体免疫状态及有关实验室检查结果，如细胞免疫功能底下者，可适用免疫调节剂。包括左旋咪唑，胸腺素，胸腺肽类，聚肌胞注射液，卡介苗多糖核酸以及中药辅助方法。治疗方法(7)六、防止复发：目前，对多发性，复发性，顽固性CA，多采取联合治疗，以求得彻底治愈。1、手术激光或冷冻+有效的局部抗病毒药物+免疫调节剂。2、外用药+有效的局部抗病毒药+免疫调节剂。3、手术+干扰素（局部）。4、外用药+干扰素（局部）或聚肌胞（干扰素诱生剂）。5、激光或液氮冷冻+干扰素治疗。6、二氧化碳激光+卡介苗多糖核酸治疗。7、微波+ALA-PDT（光动力治疗）以上这些联合治疗各有优缺点，虽然对提高疗效，减少复发率都有些好处，但尚无100%满意者，临床上应据具体情况选择联合治疗。治疗方法(8)七、免疫疗法1、自体疫苗疗法：采用病人自己的疣体组织均浆冻融（灭活病毒？），并进行加热处理56度一小时，而后收集上清液，制成注射剂，可用于顽固性肛门及肛周疣。2、抗HPV疫苗，目前正在研究使用HPV疫苗来预防HPV感染，发现重组微生物中分离出来的特异性HPV抗原可以免疫人类，与致癌DNA分离后的病毒外壳肽，用来产生有效的抗体和细胞免疫而达到保护和清除HPV感染的目的，因而使用疫苗防治HPV感染指日可待。美国已成功上市了HPV疫苗，在香港已有疫苗可售。治疗方法(9)八、其它几种新疗法咪喹莫特治疗咪喹莫特是一种免疫调节剂，无直接抗病毒活性。它可诱导局部干扰素-ą白介素IL-1、IL-6、IL-8和其他细胞因子的产生。用法：外用2-5%咪喹莫特霜，隔日一次，外用局部损害上6-10小时，用中性肥皂冲洗用药部位，该药浓度1-5%无刺激，可用于儿童。个别反应有局部轻度红肿。文献报告，对CA治疗率为83%。最近有报告用于小儿传染性软疣亦有效。治疗方法(10)八、其它几种新疗法琥珀酸锂霜锂盐有阻止病毒复制及抗病毒作用。1997年，Ward等报告用8%琥珀酸锂霜（8%琥珀酸锂+0.05%硫酸锌）治疗CA患者有效。ALA光动力疗法治疗CA最近有人采用8-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）在治疗皮肤癌取得成功的基础上，治疗了18例男性尿道内尖锐湿疣，经过1-4次治疗后，18例患者皮损完全消退，恢复正常，随访1-13个月，16例患者无复发，仅有2例有合并症的患者在治疗4周后复发，但重新用ALA-PDT后未再复发。所以认为ALA-PDT治疗尿道内CAL疗效满意，复发率低，无损伤无副作用，可以作为尿道内CA的可选疗法。对妊娠期生殖器疣的治疗妊娠期CA生长迅速，组织充血，变得较脆，易出血，因此宜早作处理。手术切除因做首选。尤其是体积较大的CA。35-85%三氯醋酸溶液，对小的CA效果好。对一妊娠妇女是安全的。液氮冷冻治疗，对妊娠妇女是安全的。疗效也较好。但要注意操作方法，对阴道内CA不宜冷冻过深以免穿孔。注意对妊娠妇女禁用足叶草脂、足叶草脂毒素、咪喹莫特或5-FU等局部外用药。对儿童尖锐湿疣的治疗(1)小儿生殖器疣的发生，通过母亲产道传染，也可通过社会非性接触，以及性虐待感染。据病原分析，一般一岁以内多由垂直传染（即母亲-产道-婴儿），三岁以上患儿可能有性虐待，1-3岁之间，应逐一分析。对小儿生殖疣的治疗，一般效果较好，可用冷冻疗法和2-5%咪喹莫特霜局部外用，或中药制剂。婴儿禁用足叶草酸毒素。最近有报告，用二氧化碳激光与干扰素和氟脲嘧啶联合治疗儿童CA。先用激光切除疣体，然后局部用5%5-FU溶液湿敷，并肌注干扰素100万单位，每周2次，共8次。认为该三联疗法疗效显著提高，复发率下降。对儿童尖锐湿疣的治疗(2)也有作者认为，小儿生殖器疣的预后较好。Allen等报告，对75例患者确诊为CA的儿童进行观察，结果76%的CA自行缓解。5年内54%的疣体消失。认为儿童CA自行缓解率达50%以上，所以主张对小儿CA采取“不干预”方针，严密观察下处理。我们相信随着病因的突破，抗病毒新药物的诞生，或者免疫疫苗的成功都会给本病的彻底根治带来新的希望。谢谢！