餐后血糖管理指南1

餐后血糖管理指南背景 2007年，43届EASD年会，IDF发布了以循证依据为基础的—餐后血糖管理指南 号召运用更有力度的措施制定规范控制餐后血糖，达到优化糖尿病控制，减少心血管疾病的危险* 指南主要包括5方面的内容： 指南制定的目的 背景 主要问及循证医学证据 以及结论四个主要问题Q1：餐后高血糖是否有害？Q2：从餐后高血糖的治疗中能否获益？Q3：哪些治疗方法能有效控制餐后血糖？Q4：餐后血糖控制的目标及其评估* 四个主要问题为： 餐后高血糖是否有害？ 能否从餐后高血糖的治疗中获益？ 哪些治疗方法能有效控制餐后血糖？ 餐后血糖控制的目标及如何评估这些目标？餐后高血糖是否有害？Q1* 第一个问题：餐后高血糖是否有害？循证医学证据水平分级ManagementofDiabetes:Anationalclinicalguideline.November,2001.ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork强弱 水平 证据类型 1＋＋ 高质量RCTs的Meta-分析、或偏倚率非常低的RCTs系统回顾 1＋ 设计合理的RCTs的Meta-分析、或低偏倚率的RCTs系统回顾 1－ RCTs的Meta-分析、系统回顾，或偏倚率高的RCTs 2＋＋ 病例对照研究或高质量的大样本研究的系统回顾高质量的病例对照或混杂偏倚率非常低且具有明显因果关系的大样本研究 2＋ 设计合理的病例对照试验或混杂偏倚率或机会低且具有中等程度因果关系的大样本研究设计合理的低偏倚率基础研究 2－ 病例对照或混杂偏倚率或机会高且有显著的非因果关系风险的大样本研究 3 非分析性研究（如典型病例、系列病例） 4 专家意见* 循证医学证据水平分级标准： 1++级：高质量的随机对照试验的Meta-分析、系统回顾，或偏倚率非常低的RCTs研究 1+：设计合理的RCTs和Meta-分析、系统回顾，或低偏倚率的RCTs 1-：RCTs的Meta-分析、系统回顾，或偏倚率高的RCTs 2++：病例对照研究或高质量的大样本研究的系统回顾；高质量的病例对照或混杂偏倚率非常低且具有明显因果关系的大样本研究 2+：设计合理的病例对照试验或混杂偏倚率或机会低且具有中等程度因果关系的大样本研究；设计合理的低偏倚率基础研究 2-：病例对照或混杂偏倚率或机会高且有显著的非因果关系风险的大样本研究 3：非分析性研究（如典型病例报告、系列病例） 专家意见餐后高血糖的危害老年糖尿病人认知功能损害视网膜病变肾脏病变心血管危险 氧化应激 内皮功能障碍 颈动脉内膜中膜厚度增加肿瘤风险增加餐后高血糖2007IDFGUILDLINEFORMANAGEMENTPOSTMEALGLUCOSE* 餐后高血糖的危害： 餐后高血糖危害巨大：餐后高血糖增加心血管事件危险，增加视网膜病变、肾脏病变危险，损害老年糖尿病患者认知功能，并且增加患者肿瘤风险(TheDECODEStudyGroup.DiabetesCare.2003;26:688-696风险比2hPGFPG以已知糖尿病为参照，FPG和2h-PG不同浓度区间心血管疾病死亡率危险比餐后高血糖或应激后高血糖是心血管疾病的独立危险因素[证据水平1＋]* 餐后高血糖或应激后高血糖是心血管疾病的独立危险因素 如图所示，以已诊断糖尿病为参照，在进行年龄、性别、队列、体重指数、收缩压、胆固醇、吸烟校正后，餐后血糖水平越高，患者的心血管疾病死亡率越高，且越接近已知糖尿病患者的心血管风险 因此，可以说，餐后高血糖或应激后高血糖是心血管疾病的独立危险因素餐(负荷)后高血糖与心血管死亡的关系DECODE研究2001199912h-PG增高与CVD和死亡增加相关太平洋和印度洋研究19992负荷后2-h血糖增加,死亡率2倍Funagata研究19993IGT,而非IFG,是CVD危险因子Whitehall,Paris和Helsinki研究199842h-PG分布最高的男性冠心病死亡率明显提高糖尿病干预研究（DIS）19965　　　　　　Rancho–Bernardo研究19986老年人负荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上餐后血糖檀香山心脏研究19877心血管死亡RIAD2000PPG与IMT相关VeronaDiabetes研究2000血糖波动与CVD氧化应激/炎症：引起糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”营养过剩及运动缺乏细胞内葡萄糖及FFA超载和波动增高氧化应激内皮细胞受损β细胞胰岛素分泌功能受损肌肉及脂肪组织胰岛素抵抗心血管疾病代谢综合征IGT（餐后高血糖）糖尿病（长期高血糖）ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:816-823.*和显性糖尿病均产生氧化应激，对心血管疾病的进展起重要作用。而且，伴随胰岛素抵抗的众多危险因素也对心血管疾病的发生起一定作用。营养过量和体力活动减少导致细胞内葡萄糖和FFA增高。它们在能量转换中与自由基生成增加（氧化应激）相伴随。肌细胞和脂肪细胞在此条件下能保护自身，产生对胰岛素作用的抵抗，以减少葡萄糖和FFA进入细胞。Β细胞和内皮细胞是胰岛素依赖性组织。葡萄糖和FFA在这些细胞过量，引起氧化应激，反之，氧化应激诱导Β细胞和内皮细胞功能异常。内皮细胞功能异常可以导致心血管疾病的发生，Β细胞功能异常以胰岛素分泌改变为特征。后者为继发的胰岛素抵抗所加重，而胰岛素抵抗需要胰岛素分泌增加以维持血糖保持在正常范围内。Β细胞功能异常尤其以第一时相胰岛素分泌减少为特征，从而产生临床IGT表现。后者以餐后血糖增高为临床特点。餐后高血糖诱导氧化应激。这种情况持续存在使Β细胞功能耗竭，导致显性糖尿病。IGTOvernutritionanddecreasedphysicalactivityleadtoincreasedglucoseandFFAloadsincells.Theirtransformationinenergyisaccompaniedbyincreasedfreeradicalsgeneration(oxidativestress).Themusclecellsandadipocytescanprotectthemselvesfromthiscondition,producingaresistancetotheactionofinsulin,aimingtoreduceglucoseandFFApenetrationinthecells.cellsandendotheliumareinsulin-independenttissues.GlucoseandFFAoverloadinthesecellsandcauseoxidativestress,whichinturninducesadysfunctionofbothBcellsandendothelium.Endothelialdysfunctionmayleadtothedevelopmentofcardiovasculardisease,Bcelldysfunctionischaracterizedbyanalterationofinsulinsecretion.Thislastconditionisworsenedbytheconcomitantinsulinresistance,whichisaconditionthatrequiresincreasedinsulinsecretiontomaintainplasmaglycemiainanormalrange.-celldysfunctionisparticularlycharacterizedbyadecreasedfirst-phaseinsulinsecretion,whichinturnproducestheclinicalpictureofIGT.Thislastsituationisclinicallycharacterizedbyincreasedpostprandialhyperglycemia.Postprandialhyperglycemiainducesoxidativestress.Thepersistenceofsuchconditionproducesanexhaustionofcells,leadingtotheovertdiabetes.OxidativestressproducedbothduringIGTandovertdiabetesmaycontributetothedevelopmentofcardiovasculardisease.Moreover,theclusteroftheriskfactorsthataccompaniestheinsulinresistancealsocontributetoproducecardiovasculardisease.餐后高血糖导致氧化应激、炎性反应和内皮功能障碍[证据水平2＋]平均血糖漂移幅度（mg/dl）尿素8-异前列腺素F2α清除率（pg/mg肌氨酸酐）8-异前列腺素F2α是前列腺素F2α的异构体，被公认为氧化应激反应的标志物。 8-异前列腺素F2α与平均血糖漂移幅度呈线性强正相关，餐后血糖波动越大，氧化应激反应越严重MonnierL,etal.JAMA.2006;295(14):1681-1687r=0.86P<0.001* 餐后高血糖导致氧化应激、炎性反应和内皮功能障碍 8-异前列腺素F2α是前列腺素F2α的异构体，被公认为氧化应激反应的标志物。 8-异前列腺素F2α清除率与平均血糖波动呈强正相关，表明血糖波动幅度越大，氧化应激越严重。 同时8-异前列腺素F2α清除率与空腹血浆胰岛素水平、HbA1c、空腹血糖和平均血糖浓度等日常测量指标无相关性。Whenurinaryexcretionratesof8-isoPGF2weretestedforsimplelinearcorrelationsgainstmarkersofglucosecontrol,thestrongestcorrelationwasfoundwithMAGE(r=0.86;P.001)(FIGURE2).AstatisticallysignificantcorrelationwasalsoobservedwithAUCpp(r=0.55;P=.009).Incontrast,urinaryexcretionratesof8-isoPGF2didnotcorrelatewithfastingplasmainsulinorwithanyoftheparametersthatareusuallyconsideredmarkersofmeanglucoseexposure,includingHbA1c,fastingplasmaglucose,andmeandailyglucoseconcentrationsTheresultsofthepresentstudyshowthattheproductionof8-isoPGF2ishigherinpatientswithtype2diabetesthaninhealthycontrols.Furthermore,acuteglucosefluctuationswerestronglycorrelatedwithurinaryexcretionof8-isoPGF2,whilenorelationshipwasobservedwhenurinary8-isoPGF2excretionrateswereplottedagainstmainmarkersofsustainedhyperglycemia(HbA1candmeandailyglucoseconcentrations).餐后高血糖增加颈动脉内膜中层厚度(IMT)[证据水平2＋] 多变量分析显示：餐后血糖、年龄、男性、总胆固醇和HDL－胆固醇分别是颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素HanefeldM,etal.Atherosclerosis.1999;144(1):229-235* 餐后高血糖增加颈动脉内膜中层厚度(IMT) 多变量分析显示，餐后血糖与年龄、男性、总胆固醇和HDL-C一样，均是颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素餐后高血糖增加视网膜病变危险性[证据水平2＋]餐后2小时血糖浓度(mmol/l)餐后2小时胰岛素浓度(pmol/l)糖尿病引起的视网膜病发病率(%)ShiraiwaT,etal.BiochemBiophysResCommun.2005;336(1):339-345232名2型糖尿病* 研究对象为接受糖尿病教育的232名2型糖尿病患者，年龄24－82岁，未使用胰岛素治疗，无肾脏疾病史及急性冠心病等心血管病史。观察一周，维持患者既往各种治疗不变，130名患者采取饮食治疗，102名患者接受口服降糖药治疗（95名接受磺脲类，38名使用α－糖苷酶抑制剂，16名接受双胍类，7名使用噻唑烷酮类），75名患者使用降压药，41名患者使用降脂药。 当2－h餐后血糖较高和2-h餐后胰岛素较低时，视网膜病变的危险性增加，反之减少，显示餐后高血糖和餐后低胰岛素水平是预测糖尿病视网膜病变的独立危险因素Q1小结：餐后高血糖是否有害？餐后高血糖的治疗能否获益？Q2* 第二个问题：患者能否从餐后高血糖的治疗中获益血糖波动的主要原因是餐后血糖升幅RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676–686.3002001000血浆葡萄糖浓度(mg/dl) 0600 1200 1800 2400 0600时间(小时)进餐后血糖峰值餐后吸收状态和空腹状态正常人血糖变化谱T2DM血糖变化谱 2型糖尿病患者中波动性高血糖与平均血糖相比，引起的氧化应激反应更重，对内皮功能的危害更大试验设计高葡萄糖(15mM)间歇高葡萄糖(5/15mM)24小时高葡萄糖(10mM)CerielloA.Diabetes.2008;57:1349–13542型糖尿患者n=27*Tomaintaineuinsulinemia,endogenousinsulinsecretionwasinhibitedduringalltheexperimentsusingsomatostatin.Somatostatinwasinfusedintwophases:1)asabolusdoseof25μgover1mingiven5minbeforethestartoftheexperimentand2)asacontinuousmaintenancedoseof1.0μg/min.Normalizationofglycemia.Insulinand/or5%glucosetokeepbloodglucoselevelsbetween4and6mmol/lwerestarted.Atthesteadystate,venousglucosesamplesweredrawnevery30min.Controlstudywithsomatostastin.Fivenormalsubjectsandfivediabeticpatientsunderwentacontrolstudywith3hsomatostatininfusionalone,andendothelialfunctionandnitrotyrosineplasmalevelswereevaluated.Oscillatinghighandnormalglucose.In12normalsubjectsandin15diabeticpatients,inrandomizedorder,for24h,glycemiawasincreasedat15mmol/levery6handnormalizedforthenext6h,maintainedat15mmol/l(peakvalue),andmaintainedat10mmol/l.Flow-mediateddilatation(FMD)andnitrotyrosineweremeasuredevery6hduringtheexperimentsand24haftertheexperimentend.OscillatingglucoseplusvitaminC.In10normalsubjectsandin12diabeticpatients,inrandomizedorder,for24h,glycemiawasincreasedby15mmol/levery6handnormalizedforthenext6hwithorwithoutvitaminCinfusion(3mg/min).FMDandnitrotyrosineweremeasuredevery6hduringtheexperimentsand24haftertheexperimentend.波动性高血糖对内皮功能危害更大5/15mM10mM15mMCerielloA.Diabetes.2008;57:1349–1354血流介导的血管舒张功能FMD（%）*血糖持续在15mmol/L组比血糖持续在10mmol/L组的内皮功能紊乱更为严重（任意时间点均p<0.05）。在24小时，经过2次血糖波动后，波动性高血糖组的血管内皮功能障碍比血糖持续在15mmol/L组和血糖持续在10mmol/L组更为严重（波动性高血糖组与另两组相比均p<0.01）。Endothelialdysfunction(P<0.05atanytime)andnitrotyrosinelevels(P<0.01atanytime,exceptat18hP=NS)weresignificantlyincreasedinresponseto15ascomparedto10mmol/lconstantglucoseindiabeticpatients.At24h,however,endothelialdysfunctionwassignificantlyincreasedcomparedwiththatinboth10and15mmol/lconstantglucosegroups(P<0.01vsboth),whilenitrotyrosinewassignificantlyincreasedcomparedwiththatinthe10mmol/l(P<0.001)butnotthe15mmol/l(P=NS)group.控制餐后高血糖是实现最佳血糖控制的重要内容大型、随机临床试验证实，以HbA1c水平为标准的强化血糖控制能显著减少糖尿病慢性并发症的发生和发展不存在糖尿病并发症减少的血糖阈值同时控制空腹和餐后血糖才能实现血糖的最佳控制* 控制餐后高血糖是实现最佳血糖控制的重要内容 大型、随机临床试验正式，以HbA1c水平为标准的强化血糖控制能显著减少糖尿病慢性并发症的发生和发展 不存在糖尿病并发症减少的血糖阈值 同时控制空腹和餐后血糖才能实现血糖的最佳控制控制餐后血糖降低硝基酪氨酸浓度CerielloA,etal.DiabetesCare.2002;25:1439-1443t01h2h4h6h246810141618血糖(mmol/L)12t01h2h4h6h00.20.40.60.81.21.4NT(umol/L)1.0NT：硝基酪氨酸人胰岛素诺和锐®T2DM，n=23* 研究入选23例2型糖尿病患者和15例正常对照，糖尿病患者分别给予人胰岛素或诺和锐治疗，正常对照不给予治疗，在餐后即刻、1h、2h、4h和6h分别监测血糖、甘油三酯和硝基酪氨酸浓度 结果发现：控制餐后血糖，硝基酪氨酸浓度也相应降低。Recently,muchattentionhasbeenpaidtothepossibilitythatpostprandialhyperglycemiamaybeacardiovascularriskfactorindiabetes.Oxidativestresshasbeeninvolvedinthepathogenesisofdiabeticcomplications,andincreasedplasmalevelsofnitrotyrosine,aproductofperoxynitriteaction,havebeenfoundintheplasmaofdiabeticsubjects.Theaimofthepresentstudywastoevaluatewhetherpostprandialhyperglycemiaisaccompaniedbynitrotyrosinegenerationand,ifso,toexploreapossibledirectroleofhyperglycemiainsuchaphenomenon.RESEARCHDESIGNANDMETHODS:Atotalof23type2diabeticpatientsand15matchednormalhealthysubjectswererecruitedforthisstudy.Twodifferenttestswereperformedindiabeticpatients:astandardmealprecededbyregularinsulin(0.15units/kgbodywt)orinsulinaspart(0.15units/kgbodywt)toachievedifferentlevelsofpostprandialhyperglycemia.Themealtestwasalsoperformedinhealthycontrolsubjects.At0minand1,2,4,and6haftereachmeal,bloodglucose,triglyceride,andnitrotyrosinelevelsweremeasured.RESULTS:Fastingnitrotyrosinewassignificantlyincreasedindiabeticpatientsandwasfurtherincreasedduringbothmealtestsindiabeticsubjectsbutnotnormalsubjects.Ascomparedwithregularinsulin,aspartadministrationsignificantlyreducedtheareaunderthecurveofbothglycemia(P<0.04)andnitrotyrosine(P<0.03),whereasthatoftriglycerideswasnotsignificantlyaffectedbythetreatment.CONCLUSIONS:Thisstudyshowsadirectcorrelationbetweenpostprandialhyperglycemiaandtheproductionofnitrotyrosine,amarkerofoxidativestress,inpatientswithtype2diabetes.OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract.1995;28(2):103-117 治疗6年后，强化胰岛素治疗组的视网膜病变和肾病发生率均显著低于常规胰岛素治疗组 餐后血糖和空腹血糖的降低与减少视网膜病变和肾病的发生有强相关性降低餐后血糖水平能有效减少糖尿病视网膜病变和肾病的发生治疗6年后视网膜病变累积百分比7.7%32%P=0.0397.7%28%P=0.032MIT:强化胰岛素治疗CIT:常规胰岛素治疗治疗6年后肾病发生率累积百分比n=55T2DM* 降低餐后血糖水平能有效减少糖尿病视网膜病变和肾病的发生 如图所示，强化胰岛素治疗较常规胰岛素治疗更好地控制住了餐后血糖，在治疗6年后，强化治疗组视网膜病变发生率显著低于常规治疗组，肾病发生率也显著低于常规治疗组 餐后高血糖和空腹血糖的降低与减少视网膜病变和肾病的发生有强相关性Toexaminewhetherintensiveglycemiccontrolcoulddecreasethefrequencyorseverityofdiabeticmicrovascularcomplications,weperformedaprospectivestudyofJapanesepatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus(NIDDM)treatedwithmultipleinsulininjectiontreatment.Atotalof110patientswithNIDDMwasrandomlyassignedtomultipleinsulininjectiontreatmentgroup(MITgroup)ortoconventionalinsulininjectiontreatmentgroup(CITgroup).Fifty-fiveNIDDMpatientswhoshowednoretinopathyandurinaryalbuminexcretions<30mg/24hatthebaselinewereevaluatedintheprimary-preventioncohort,andtheother55NIDDMpatientswhoshowedsimpleretinopathyandurinaryalbuminexcretions<300mg/24hwereevaluatedinthesecondary-interventioncohort.Theappearanceandtheprogressionofretinopathy,nephropathyandneuropathywereevaluatedevery6monthsovera6-yearperiod.Theworseningofcomplicationsinthisstudywasdefinedasanincreaseof2ormorestepsinthe19stagesofthemodifiedETDRSinterimscaleforretinopathyandanincreaseofoneormorestepsin3stages(normoalbuminuria,microalbuminuriaandalbuminuria)fornephropathy.Thecumulativepercentagesofthedevelopmentandtheprogressioninretinopathyafter6yearswere7.7%fortheMITgroupand32.0%fortheCITgroupintheprimary-preventioncohort(P=0.039),and19.2%forMITgroupand44.0%forCITgroupinthesecondary-interventioncohort(P=0.049).Thecumulativepercentagesofthedevelopmentandtheprogressioninnephropathyafter6yearswere7.7%fortheMITgroupand28.0%fortheCITgroupintheprimary-preventioncohort(P=0.032),and11.5%and32.0%,respectively,fortheMITandCITgroupsinthesecondary-interventioncohort(P=0.044).Inneurologicaltestsafter6years,MITgroupshowedsignificantimprovementinthenerveconductionvelocities,whiletheCITgroupshowedsignificantdeteriorationinthemediannerveconductionvelocitiesandvibrationthreshold.AlthoughbothposturalhypotensionandthecoefficientofvariationofR-RintervaltendedtoimproveintheMITgroup,theydeterioratedintheCITgroup.Inconclusion,intensiveglycemiccontrolbymultipleinsulininjectiontherapycandelaytheonsetandtheprogressionofdiabeticretinopathy,nephropathyandneuropathyinJapanesepatientswithNIDDM.Fromthisstudy,theglycemicthresholdtopreventtheonsetandtheprogressionofdiabeticmicroangiopathyisindicatedasfollows;HbA,c<6.5%,FBG<110mg/dl,and2-hpost-prandialbloodglucoseconcentration<180mg/dl.能否从餐后高血糖的治疗中获益小结建议：应采取更有力的措施积极降低餐后高血糖* 能否从餐后高血糖的治疗中获益？ 证据显示：针对餐后血糖的药物治疗错失减少血管事件 同时将餐后血糖和空腹血糖作为目标是获得良好血糖控制的虫咬策略哪些治疗方法能有效控制餐后血糖？Q3* 第三个问题：哪些治疗方法能有效控制餐后血糖？低GI饮食可以带来HbA1c的适度改善GI(升糖指数)：升糖指数主要对每种食物中的碳水化合物升高血糖的作用进行GL(饮食的糖负荷)：是饮食中碳水化合物含量及平均升糖指数的乘积，常常被用来”整体”评价餐后血糖的水平和胰岛素的需求量。14项研究的荟萃分析结果显示，低GI饮食较高GI饮食可以使HbA1c降低0.43%低GI饮食HbA1c0.43%Brand-MillerJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2261-2273低糖负荷的饮食对控制餐后血糖是有益的[证据水平1＋]高糖负荷饮食进入胃肠后葡萄糖释放快,入血液后峰值高低糖负荷饮食食物在胃肠中停留时间长，吸收率低，葡萄糖入血后峰值低、下降速度慢。欧洲糖尿病研究协会、加拿大糖尿病协会及澳洲营养师协会均推荐糖尿病患者摄入高纤维、低GI食品以改善餐后高血糖并控制体重。Foster-PowellK,etal.AmJClinNutr.2002;76(1):5-56* 低糖负荷的饮食对控制餐后血糖是有益的 高糖负荷饮食：进入胃肠后葡萄糖释放快，入血液后峰值高 低糖负荷饮食：食物在胃肠中停留时间长，吸收率低，葡萄糖入血后峰值低、下降速度慢。 欧洲糖尿病研究协会、加拿大糖尿病协会及澳洲营养师协会均推荐糖尿病患者摄入高纤维，低GI食品以改善餐后高血糖并控制体重针对餐后高血糖的药物[证据水平1++]口服药 格列奈类 α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素 速效胰岛素类似物 双相胰岛素其他胰淀素类似物GLP-1DPP-IV抑制剂* 几种药物可以较好的降低餐后血糖 很多药物对包括餐后血糖在内的总体血糖水平都有改善作用 某些药物特别针对性治疗餐后高血糖 传统的治疗药物包括格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素 新的治疗药物(如淀粉样多肽类似物、胰高血糖素样肽-1衍生物、二肽酰肽酶IV抑制剂)能显著降低餐后血糖和HbA1c不同降糖药单药治疗降低HbA1c的能力胰岛素是降低HbA1c最强的药物0-0.5-1-1.5-2-2.5InsulinMetforminSU/GLINTZDExenatideDPP-IVinhibitorAGIsHbA1c(%)DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549;Horton,etal.DiabetesCare.1998;21:1462-1469;Coniff,etal.DiabetesCare.1995;18:817-824;Moses,etal.DiabetesCare.1999;22:119-124;Schneider,etalDiabetes.999;48(suppl1):A106;Egan,etal.Diabetes.1999;48(suppl1):A117;Fonseca,etal.Diabetes.1999:48(suppl1):A100.口服降糖药联合治疗的额外疗效 Regimen HbA1c FBG Sulfonylurea+metformin ~1.7% ~65mg/dL Sulfonylurea+rosiglitazone ~1.4% ~60mg/dL Sulfonylurea+pioglitazone ~1.2% ~50mg/dL Sulfonylurea+acarbose ~1.3% ~40mg/dL Repaglinide+metformin ~1.4% ~40mg/dL Pioglitazone+metformin ~0.7% ~40mg/dL Rosiglitazone+metformin ~0.8% ~50mg/dL Insulin+oralagents OpentoTarget OpentoTarget速效胰岛素类似物的特点* 在2007IDF指南推荐控制餐后血糖的药物中指出速效胰岛素类似物模拟胰岛素的生理反应，起效快、达峰早，并且作用持续时间很短，可有效的控制餐后血糖。诺和锐®诺和锐®：更多应用值得信赖 全球上市10年，拥有广泛的临床使用经验 拥有最广泛的适用人群 餐时血糖管理的优选 理想的泵用胰岛素 中国唯一拥有2-6岁儿童适应症的速效胰岛素类似物 中国唯一拥有妊娠合并糖尿病适应症的速效胰岛素类似物 拥有最丰富的循证医学证据 众多大型临床研究证据一致证实诺和锐具有卓越的降糖疗效和出色的安全性有效控制餐后血糖低血糖发生率低餐时注射，灵活方便诺和锐®更好的模拟餐时胰岛素分泌模式01020304050607006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006；00胰岛素(mU/l)生理性胰岛素分泌皮下注射诺和锐®+NPH进餐J.Brangeetal.AdvancedDrugDeliveryReviews1999;35:307-335一天的时刻晚餐NPH早餐午餐*而诺和锐由于化学结构的改变，使其在皮下注射后，迅速起效、迅速达峰、迅速发挥降糖作用，更好的模拟生理性胰岛素分泌模式。诺和锐®可更好控制餐后血糖HomePDetal.DiabetesMed2000;17:762–770RaskinPetal.DiabetesCare2000;23:583–5881型糖尿病* 在欧洲和北美进行的两项大样本研究均显示：与人胰岛素相比，诺和锐®使餐后血糖增幅显著降低，欧洲试验中使餐后血糖增幅降低了68%，北美试验中使餐后血糖增幅降低了92%。诺和锐®显著改善了1型糖尿病患者的长期餐后血糖控制。 欧洲试验和北美试验：都是多中心、开放标签、平行、对照研究，对受试者应用基础-餐时胰岛素治疗模式进行6个月治疗，各试验中分别以诺和锐®餐前即刻注射，或人胰岛素餐前30分钟注射提供餐时胰岛素，NPH提供基础胰岛素；其中欧洲研究入选1070名患者入选；北美研究入选882名患者。诺和锐®与人胰岛素治疗T2DM相比：降低餐后血糖漂移达20%PerrielloGetal.DiabeticMedicine2005;22(5):606-611* 这是在2型糖尿病患者中餐后血糖比较的研究。结果显示：诺和锐与可溶性人胰岛素治疗相比，餐后血糖漂移降低达20%（p=0.034）。涉及文献：Perrielloetal.DiabetMed2005;22(5):606-611研究方法：这是一个多中心、随机、分层、双盲、2-阶段、交叉的临床研究，共37名2型糖尿病患者，糖尿病病程14.99.2（均值标准差）年，在入组前至少应用胰岛素治疗1年，同时没有严重的糖尿病并发症，平均BMI为 27.054.02 kg/m2,平均HbA1c为8.51.5%。受试者根据体重指数按1：1的比例进行分层(BMI<27kg/m2；或者27≤BMI≤35kg/m2),之后随机分组。随后，开始静脉输注胰岛素，直到连续两次测定血糖在5-8mmol/l范围内,之后，采用双盲法，受试者接受连续两次皮下注射，一次是胰岛素（诺和锐餐时注射或人胰岛素餐前30分钟注射），一次是安慰剂。从进餐前45分钟开始取血测定血浆葡萄糖，每15分钟取一次血，直到进餐后240分钟。研究结论：与可溶性人胰岛素相比，诺和锐可更好的降低餐后血糖。诺和锐较人胰岛素R降低餐后血糖漂移达20％ 诺和锐 人胰岛素 诺和锐/人胰岛素R P血糖升幅(mmol/l*h） 13.5±8.4 16.9±8.3 0.8 0.034血糖达峰时间（min） 105 150 注：餐后血糖漂移（餐后4小时内的血糖曲线与餐前15分钟内平均血糖曲线间的面积）比较诺和锐®和人胰岛素对DM内皮功能的影响23例T2DM，年龄58.1±4.5岁，糖尿病病程10.0±3.2年，BMI26.6±3.1kg/m2，平均HbA1c7.3±0.5%研究设计CerielloA.etal.DiabeticMedicine..2004.21:171–175 所有患者在注射胰岛素后均进食标准餐，在餐前和餐后1、2、4、6小时检测内皮功能诺和锐®0.15U/kg餐时立即注射人胰岛素0.15U/kg餐前30分钟皮下注射人胰岛素静脉输注餐前血糖达到7.2-8.3mmol/L人胰岛素0.15U/kg餐前30分钟皮下注射诺和锐®0.15U/kg餐时立即注射人胰岛素静脉输注餐前血糖达到7.2-8.3mmol/L间隔3天*研究目的：评估餐后血糖是否与糖尿病患者内皮功能障碍有关，及诺和锐控制餐后高血糖对糖尿病患者内皮功能障碍的影响研究设计：23例T2DM，年龄58.1±4.5岁，平均糖尿病病程10.0±3.2年，BMI26.6±3.1kg/m2，平均HbA1c7.3±0.5%；10例健康对照，年龄57.4±5.1岁，BMI26.7±4.2kg/m2所有患者接受人胰岛素静脉输注使得餐前血糖达到7.2-8.3mmol/L之间，之后随机接受人胰岛素0.15U/kg皮下注射并在30分钟后进食标准餐或诺和锐0.15U/kg皮下注射并立即进食标准餐；正常对照者只进食标准餐餐前和餐后1、2、4、6小时分别检测血糖、FFA、甘油三酯和内皮功能（用超声检测的肱动脉的血流介导的血管舒张功能表示）三天后用另一种胰岛素重复进行试验用超声检测的肱动脉的血流介导的血管舒张功能表示内皮功能。诺和锐®：更好的控制餐后血糖CerielloA.etal.DiabeticMedicine..2004.21:171–175357911131517t01h2h4h6h时间血糖(mmol/L)人胰岛素诺和锐®* 研究结果显示：餐后1h到2h，诺和锐组患者血糖水平显著低于人胰岛素组，说明诺和锐可以更好地控制餐后血糖水平诺和锐®可更好的改善血管内皮功能CerielloA.etal.DiabeticMedicine.21:171–17501h2h4h6h024681012时间FMD(%)人胰岛素诺和锐®血流介导的血管舒张功能* 研究结果显示：诺和锐可更好的改善血管内皮功能，如图，诺和锐组患者FMD功能好于人胰岛素组 FMD：血流介导的血管舒张功能。应用肱动脉超声技术评价前臂血管血流介导的血管舒张(flow－mediateddilationFMD)是目前临床最为常用的评价内皮功能的方法。其方法是：将血压计的袖带以一标准压力(一般为250mmHg)阻断前臂血流5分钟，放开袖带后，前臂血流反应性增加，血管壁的剪切力会导致内皮NO释放和血管扩张，以高频超声检测管腔内径在血流阻断前后的变化。正常肱动脉阻断5分钟后肱动脉直径扩张10%～20%，而内皮功能障碍者扩张率明显减少或无扩张。研究目的：调查2型糖尿病患者使用速效胰岛素类似物控制餐后血糖对大血管疾病的影响研究方法：374例2型糖尿病患者（20～84岁）诺和锐组人胰岛素组随访4.5年（3.5～5）主要终点：心肌梗死，心绞痛，PCI/CABG和TIA/脑梗死NICE研究：诺和锐®与人胰岛素对2型糖尿病患者心血管疾病的影响比较HARUONISHIMURA.ADA2008;163-OR* NICE研究为前瞻性，开放标签，随机，盲法研究，目的是调查2型糖尿病患者使用短效胰岛素类似物的餐后代谢控制对大血管疾病的影响，试验纳入374例2型糖尿病患者（20～84岁），分为诺和锐组和人胰岛素组，随访4.5年（3.5～5），主要终点为：心肌梗死，心绞痛，PCI/CABG和TIA/脑梗死 374例2型糖尿病患者（年龄20-84岁）随机接受诺和锐®或人胰岛素治疗 诺和锐组40%的患者联合中效或长效胰岛素，人胰岛素组42%的患者联合中效或长效胰岛素 随访4.5年（中位数） 主要终点：心血管事件(CV)，包括心梗、心绞痛、PCI/CABG和TIA/脑梗死NICE研究显示诺和锐®较人胰岛素：更好的控制餐后血糖HARUONISHIMURA.ADA2008;163-OR* 在对餐后血糖的控制方面，诺和锐®对餐后血糖控制更好，且与可溶性人胰岛素相比，有显著性差异。NICE研究显示诺和锐®较人胰岛素：使心血管事件发生风险下降43%HARUONISHIMURA.ADA2008;163-OR* 在心血管事件累计发生率方面，诺和锐组6.4%，人胰岛素组11.1%，诺和锐组较人胰岛素组降低心血管事件的发生风险达43%。Q3小结低糖负荷饮食对控制餐后血糖是有益的胰岛素是降低HbA1c最强的药物诺和锐®更好的模拟餐时胰岛素分泌模式，更好控制餐后血糖，改善血管内皮功能NICE研究显示诺和锐®更好控制餐后血糖的同时，心血管事件发生风险下降43%* 哪些治疗方法能有效控制餐后血糖？ 证据显示：低葡萄糖负荷的饮食治疗对控制餐后血糖是有益的 许多药物优先降低餐后血糖餐后血糖控制的目标及其评估Q4* 第四个问题：餐后血糖控制的目标以及如何评估这些目标？PPG衡量标准为餐后2小时血糖值指南和大多数糖尿病组织都推荐餐后2-h血糖为PPG标准餐后2-h血糖较餐后1-h血糖对血糖达标贡献更大餐后2-h血糖值对使用胰岛素的患者更安全EI-KebbiIM,etal.DiabetesCare.2004;27(2):335-339* PPG衡量标准为餐后2小时血糖值 餐后2小时血糖较餐后1小时血糖对血糖达标贡献更大 指南和大多数糖尿病组织都推荐餐后2小时血糖为PPG标准 餐后2小时血糖值对使用胰岛素的患者更安全餐后血糖控制目标*进食75-g葡萄糖负荷后2小时血糖 2007中国2型糖尿病防治指南 2007IDF餐后血糖管理指南* 餐后2h血糖 4.4-8.0mmol/L <7.8mmol/L餐后血糖的评估 SMBG-自我血糖监测 是现有的最佳评价血浆葡萄糖水平的方法 大部分学会建议应用胰岛素的患者SMBG检测至少3次/日 CGM-持续血糖检测 能够通过图形方式显示血糖水平及趋势，从而反映出药物、饮食、压力应激、锻炼和其他因素对血糖水平的影响。* 自我血糖监测是目前评估血糖水平的最佳方法 SMBG使糖尿病患者可以实时掌握自己的血糖水平，目前最现实可行的血糖监测方法。 应用胰岛素治疗的患者SMBG监测至少3次/日结论餐后高血糖和心血管疾病直接相关，并增加微血管病变风险降低餐后血糖可减少血管事件，同时对实现最佳血糖控制非常重要诺和锐®有效控制餐后血糖，降低低血糖事件发生的同时，使心血管事件发生风险下降43%* 结论： 餐后高血糖危害严重 控制餐后血糖是实现最佳血糖控制的重要内容 速效胰岛素类似物是治疗餐后血糖的有效药物胰岛素类似物的安全性Goalsofanaloguedesign设计类似物的目标Efficacy有效性Kinetics动力学Safety安全性MaintainorImprove:保持或改善：**Designofinsulinanaloguesaimstoatleastmatch,andideallyimprove,comparedwithhumaninsulininthreeareas:efficacy,safetyandkinetics.Efficacymeasuresofcourseincludelong-termglycaemiccontrolbutalso,forexample,postprandialcontrol.Kineticimprovementsincludethoserelatedtomatchingphysiologicalglucosedemand,e.g.aftermeals,andalsothoserelatedtopatientconveniencesuchasonce-dailydosing.Safetymeasures...[nextslide]人胰岛素类似物的设计目的是：与人胰岛素相比在有效性，安全性和动力学这三个方面至少能够匹配，理想上能够有所改善。有效性的考量当然包括长期血糖控制，但是也包括例如餐后血糖的控制。动力学的改善包括：与匹配生理性的血糖需求相关的动力学，例如进餐之后，但是也包括与患者方便性相关的方面，例如每日注射一次。安全性的考量...(下一张）Improvingormaintainingsafety:Keyareas安全性的改善或保持：关键领域Molecularsafety分子安全性Mitogenicandgenotoxicprofilemustbeatleastasgoodashumaninsulin促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样Metabolicsafety代谢安全性Hypoglycaemiariskmustbeequaltoorlowerthanhumaninsulin低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素*...fallintotwokeyareas:molecularsafety(whichwillbethefocusofthispresentation)andmetabolicsafety,wherethemostobviousexamplewouldbehypoglycaemiabutcouldalsoinclude,forexample,thedesiretonotworsenlipidprofiles,toreduceweightgain.Molecularsafetyrelatestoensuringthattherearenounwantedeffectsoftheanaloguedueeithertoadisturbanceofitsinte