阿片类镇痛产品在ICU中的应用瑞芬太尼讲义

阿片类镇痛产品在ICU中的应用目录1公司简介2ICU镇痛镇静治疗基本信息3瑞芬太尼在ICU中的应用*宜昌人福药业有限责任公司1第一部分公司简介3国内麻醉药品的生产宜昌人福药业有限责任公司成立于2001年8月8日，其前身湖北宜药集团始建于1954年，是一家具有悠久历史的大型综合性制药企业。公司现拥有总资产18.19亿元，注册资本2.94亿元，员工3000余人，上市公司武汉人福医药集团和国药集团药业股份公司为公司第一、二大股东。宜昌人福药业不仅是武汉人福医药集团旗下规模最大、实力最强的子公司，也是我国最大的麻醉药品定点研发生产企业。2018/5/21企业现状Enterprisestatus丰富的产品结构麻精产品盐酸瑞芬太尼原料及冻干粉针枸橼酸芬太尼原料及注射液枸橼酸舒芬太尼原料及注射液盐酸氢吗啡酮原料及注射液盐酸纳布啡原料及注射液咪达唑仑原料及注射液盐酸罗哌卡因注射液氨酚曲马多片普药产品抗生素药：盐酸克林霉素注射液、头孢呋辛酯胶囊镇咳药：复方福尔可定糖浆抗感冒药：复方氨酚烷胺胶囊消化系统用药：口服山梨醇降脂药：辛伐他汀胶囊2018/5/212第二部分ICU镇痛镇静治疗基本信息6ICU患者现状人工气道类型气管插管--经口气管插管--经鼻气管插管比例75%96%4%?对于接受机械通气的患者，中重度疼痛的发生率：–操作过程中为56%–静息状态下为33%气管切开面罩2018/5/212018/5/2124%1%宜昌人福药业有限责任公司7ICU患者现状针对重症患者、家属和医务人员的问卷调查（ICU环境刺激量ICUESS）疼痛、经鼻或经口插管、活动受限和睡眠剥夺是最常见的刺激源。2018/5/212018/5/21宜昌人福药业有限责任公司8ICU患者应激源主要来自于疼痛疼痛、焦虑等不适，以及意识不清的患者出现的躁动（因机体某些病理性改变而导致）机体应激反应显著增加，诱发血糖升高；皮质醇、儿茶酚胺等下丘脑－垂体－肾上腺皮质激素分泌增加等神经内分泌反应。循环、呼吸功能不稳定，增加机体氧耗，加重重要生命器官负担。2018/5/212018/5/21宜昌人福药业有限责任公司9ICU患者镇静中的问题人福医药过度镇静是所有ICU医生正逐步认识到的重要问题。镇静不足不利于患者治疗，但是镇静过度的危害更大。大量研究证实，镇静过度会导致患者机械通气时间延长、VAP发生率增多、深静脉血栓形成、患者的医疗花费及住院病死率增加。*宜昌人福药业有限责任公司文献资料人福医药机械通气重症患者早期管理的镇静预示长期病死率AmJRespirCritCareMed2012.15.186(8):724-31?前瞻性多中心纵向（入住ICU至28天）队列研究?澳新25家医院内外科ICU、MV患者镇静>24h者?评估：镇静药、机械通气期、RASS（每h）、谵妄（每d）、住院病死率、180天病死率?研究251例患者（>2678个研究日，RASS评估14736次）*宜昌人福药业有限责任公司文献资料人福医药机械通气成人患者的镇静深度与长期病死率：前瞻性纵向多中心队列研究IntensiveCareMed2013.May.39(5):910-8?多中心前瞻性纵向队列研究（11家马来西亚医院）?内外科ICU患者（n=259）、MV患者镇静>24h者?结果：无论选何种镇静药，早期深度镇静独立相关于拔管延迟和高病死率*宜昌人福药业有限责任公司2012美国镇痛镇静指南人福医药?????2012年2月，美国ICU年会（休斯顿）2013年SCCM正式出版的镇痛镇静指南，提出对P.A.D的处理-Pain——（非常强调镇痛）-Agitation——（焦虑的处理）-Delirium——（谵妄的处理）国内外的ICU镇痛与镇静管理指南均明确指出：给予ICU患者充分的镇痛治疗应是所有镇痛镇静中的第一步，即基于镇痛的镇静。*宜昌人福药业有限责任公司阿片类镇痛药物芬太尼二氢吗啡吗啡美沙酮雷米芬太尼2018/5/21ICU中镇痛治疗的必要性单纯镇静治疗?患者经常难于拔管（药物积累，人福医药以镇痛为基础的镇静?快速、可预测地拔管?能进行间歇评估?确保病人更舒适?降低MOF的发生?患者更清楚地意识到环境，能够与亲属互动过度镇静），呼吸机相关肺炎的发生。?患者难以评估?存在疼痛?增加MODS的风险?患者沉睡，对周围无意识延长住院时间，死亡率增加缩短住院时间，康复迅速*1、SolteszSetal.BrJAnaesth2001；86：763-8.4、ParkG.MinervaAnestesiol2002；68：505-12.2、ParkG.CurrAnaesthCritCare2002；13：313-20.5、BreenDetal.CritCare2004；8：R21-30.3、EvansTNetal.Anaesthesia1997；52：800-1.6、LaneMetal.CareCritIII2002；18：140-3宜昌人福药业有限责任公司受体μ（μ1）μ（μ2）阿片类受体分类作用脊髓以上镇痛、镇静呼吸抑制，心动过缓，欣快感，瘙痒，缩瞳、抑制胃肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κδ脊髓镇痛、镇静、致幻作用、利尿脊髓镇痛、呼吸抑制、附瞳、调控μ受体活性呼吸增快、心血管激动（HR加快、BP升高），致幻作用、瞳孔散大激素释放宜昌人福药业有限责任公司σε2018/5/21阿片类镇痛药物镇痛强度参考表镇痛级别药物舒芬太尼瑞芬太尼镇痛强度1000100-200非常强芬太尼阿芬太尼氢吗啡酮布托啡诺美沙酮吗啡纳布啡喷他佐辛可待因杜冷丁烯丙左啡喃100-20040-508-104-61.510.5-0.80.30.20.10.07-0.1中等弱非常弱曲马多0.05-0.072018/5/21宜昌人福药业有限责任公司3第三部分瑞芬太尼在ICU中的应用发展历史19961997199819902003成功研制德国首次上市欧美国家上市用于心脏手术国内首次上市2018/5/21宜昌人福药业有限责任公司包装和规格【规格】1mg5瓶/盒2mg5瓶/盒5mg2瓶/盒2018/5/21宜昌人福药业有限责任公司独特的代谢方式瑞芬太尼OH3CONOOCH3NOCH395%非特异性酯酶代谢H3COONNOOOHCH35%GI-90291瑞芬太尼酸OH3CNONH——Anesthesiology,1991;74:53-63OCH3结合力为瑞芬太尼的,效价仅1/800～1/2000为1/300~1/4600GI-942192018/5/212018/5/21宜昌人福药业有限责任公司21阿片药物-药效动力学吗啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼作用部位μ，κ15μ，κμ1，μ2μ1，μ21起效时间（min）1-21.3-3最大效应时间（min）持续时间（min）203-4h3-63-51-225-3025-503-6等效剂量100.10.010.1治疗窗(LD50/ED50)2018/5/2170-902772521133000宜昌人福药业有限责任公司代谢-排泄吗啡代谢部位肝脏(吗啡-6-葡萄糖醛酸，2倍)多在肾脏、7-10%胆道芬太尼肝脏舒芬太尼瑞芬太尼肝脏(去甲舒芬太尼，血浆酯酶(RBC和1/10)组织细胞)肾脏、胆汁，原形从尿排泄1-2%排泄部位清除率（ml/kg/min）排泄半衰期（min）肾脏13.3240肾脏，尿液排泄28005-1014.7-18120-18012.71604h持续输注半衰期（min）蓄积率--260易于胃壁和肺储存，90min后第二次血峰30很少3-5很少2018/5/21宜昌人福药业有限责任公司瑞芬太尼产品特点1、快速起效2、快速代谢3、持续输注无蓄积4、ICU特殊人群首选2018/5/21宜昌人福药业有限责任公司特点一：快速起效常见静脉麻醉药单次注射后起效时间比较峰值时间（min）芬太尼阿芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼异丙酚咪达唑仑T1/2Keo（min）3.61.45.61.22.22.84.70.93.01.02.44.0注：T1/2Keo为药物在血浆与效应室之间浓度平衡达到一半的时间，即瑞芬太尼的血脑平衡时间。2018/5/21宜昌人福药业有限责任公司特点二：快速代谢常见麻醉性镇痛药药代动力学比较药代动力学指数分布容积（L/kg）吗啡3.2芬太尼4.0舒芬太尼2.9阿芬太尼0.86瑞芬太尼32.8半衰期（t1/2β；min）血浆清除率(ml/kg/min)177114.721913.016412.7946.49.128002018/5/21——Hug,c.c.J.,Editor,1984,Butterworth:Boston.PP50-60.——Hermann,D.J.,etal.Anesthesiology,1991,75:p.A379.——Michiels,M.,R.Hendricks,J.Heykants,EurJPharmacol,1974,12:p.153.宜昌人福药业有限责任公司特点三：持续输注无蓄积人福医药芬太尼家族时量相关半衰期与持续输注时间曲线瑞芬太尼体内无蓄积，持续输注后半衰期恒定（3-5min），与持续给药时间无关。*宜昌人福药业有限责任公司特点四：ICU特殊人群首选人福医药肝、肾功能受损患者儿童肥胖患者老人无需调整瑞芬太尼的剂量，包括肾移植患者。2岁以上儿童药代动力学与健康成人一样，无推荐65岁以上老根据理想体重而非实际体重计算瑞芬太尼的用量。年人的负荷剂量需调整瑞芬太尼剂量。减少50%，持续输注速度减少2/3，个性化用药*宜昌人福药业有限责任公司安全用于肝肾功能受损患者人福医药瑞芬太尼的清除率在健康患者和肝肾功能损伤患者中无显著差异结论：严重肝损伤患者对呼吸抑制的敏感性增加，因此需密切监测呼吸并根据个人需要滴定瑞芬太尼至所需浓度。*宜昌人福药业有限责任公司临床应用人福医药结论：瑞芬太尼（9ug/kg/h）在ICU中连续使用15天没有观察到明显的蓄积性肾毒性。*宜昌人福药业有限责任公司文献二：ICU中1085例瑞芬作为单一镇静药物的大样本资料，表明了瑞芬的低蓄积性和对心血管系统的低干扰性。瑞芬太尼在ICU的应用2018/5/21文献三：随机双盲法观察41例患者在ICU治疗20天，持续镇静6天，舒芬组应当逐渐减量以避免蓄积，而瑞芬组无需调整用量。2018/5/21文献四：瑞芬太尼镇痛为基础镇静与标准的催眠为基础镇静比较，短住ICU长达10天患者的机械通气期：随机试验2018/5/21105例随机分成2组，滴定达镇痛镇静目标（SAS3-4、PI1-2）组别样本量（n）方法瑞芬太尼滴定（0.1-0.15ｕg/kg.min镇痛基础组镇静基础组5748起始）镇痛，必要时加咪达唑仑镇静咪达唑仑滴定镇静，必要时用芬太尼或吗啡镇痛瑞芬镇痛为基础的组合，较咪达唑仑为基础组：?显著缩短机械通气期（达53.5h,P=0.033）?显著缩短撤机至拔管过程（达26.6h,P<0.001）?有ICU留住期缩短趋势（达1天）?最佳SAS和PI组间相同?瑞芬太尼治疗减少咪达唑仑用量?（26%者研究期间无需、使用咪达唑仑总需求量降低）2018/5/21文献五：瑞芬太尼-丙泊酚镇痛镇静与传统组合比较机械通气和ICU留住期：荷兰中心随机交叉标签开放研究2018/5/2115家医院内/外科ICU,预期短期（2-3天）成人机械通气组别基础组合传统组合样本量（n）96109方法瑞芬太尼镇痛，丙泊酚按需加用丙泊酚、咪达唑仑等镇静，疼痛时用芬太尼或吗啡中位机械通气日3.9中位脱机时间基础组短18.9h5.1?瑞芬组合：?缩短ICU留住日：7.9vs5.9（NS）?第1-3天拔管人数：1.86倍于传统组（95%CI1.11，3.11;P=0.018）?转出ICU人数：1.89倍于传统组（95%CI1.00，3.59;P=0.005）?丙泊酚用量减少20%（P=0.05）?SAS评分（P<0.0001）改善、医护满意度（P<0.0001）改善空白：已拔管条形：撤机黑色：死亡点状：仍带管2018/5/21配制与输注装置瑞芬太尼为静脉用药，可静脉点滴、静脉推注或使用微量泵、输液泵、靶控输注泵输注。不可与血、血制品经同一路径给药。禁忌椎管内使用，制剂中含甘酸，具有神经毒性。——BrJAnaesth,1998;81:881-886——AnesthAnalg,2000;90:1450-1451——Anesthesiology,1996;84:926-9352018/5/21宜昌人福药业有限责任公司2013版美国PAD指南推荐瑞芬太尼用药流程Pain—疼痛Agitation—焦虑Delirium—谵妄1.镇痛评估2.镇静评估3.维持、脱机2018/5/21宜昌人福药业有限责任公司2013版美国PAD指南推荐用药流程重症监护疼痛观察工具面部表情肢体动作肌肉紧张度插管病人的依从性或拔管病人的发声情况2018/5/21疼痛行为量表面部表情上肢呼吸机依从性2013版美国PAD指南推荐用药流程■非创伤性、以及特殊人群（老人、儿童、肥胖、肝肾功能障碍）ICU机械通气患者瑞捷1支（1mg），加生理盐水至50ml（浓度为20μg/ml）首剂缓慢推注1.5μg/kg，观察患者反应，持续静脉输注5μg/(kg?h)每5min进行一次镇痛评分（BPS评分法或CPOT重症监护疼痛观察工具）若CPOT＞2或BPS＞4时以0.5μg/(kg?h)的速率增加瑞捷的用量当CPOT≤2或BPS≤4时，进行SAS评分人福医药*宜昌人福药业有限责任公司2013版美国PAD指南推荐用药流程当CPOT≤2或BPS≤4时，进行SAS评分静注丙泊酚1mg，并以0.5mg/(kg?h)的速率维持SAS评分≥5分3＜SAS＜4分，每4小时评估一次人福医药SAS＜2分，则减少丙泊酚的泵入量脱机前，逐渐降低瑞芬的用量至3μg/(kg?h)，脱机后继续维持不小于1小时停药后，病人如有疼痛，则给予其他替代性镇痛药1、CareUnit.Drugs2006:66(3):365-385.2、CriticalCare2004,8:R1-R11.3、CriticalCare2004,8:13-14.*宜昌人福药业有限责任公司瑞芬太尼在ICU的用法用量查对表②①③瑞芬太尼与镇静药物、催眠药物等联合使用时，具有协同作用。因此，给予本品时，应降2018/5/21低镇静药物和催眠药物的剂量。瑞芬太尼在ICU应用的优势?非特异性酯酶代谢，对肝肾无影响，间接实现器官保护?安全应用于特殊人群（老人、儿童、肥胖、肝肾功能障碍）?显著缩短患者机械通气时间和撤机至拔管时间?起效快，可控性强，能提供更好的镇痛镇静水平?长期应用无需监测蓄积2018/5/21宜昌人福药业有限责任公司瑞芬太尼ICU指南——USA一、更有效地控制镇痛与镇静[1][4]，减少机械通气时间和拔管时间[2][4][5]；二、精确地控制镇痛强度，可迅速且可预测神经功能恢复，便于神经功能评估[1][3][4][6][7]；三、对肝肾功能无影响，对于肝肾功能不全患者无需调整剂量[8][9][10][11]；四、减少ICU滞留时间，减少镇静剂的用量，从而降低ICU患者的费用[2][4][5][12][13]。1、CriticalCare2004;8:R1-R11.8、SummaryofProductCharacteristics,June2005.2、EurJAnaesth2004;21(Suppl):A-705.9、CriticalCare2000;8:R21-R30.3、BrJAnaesth2001;86:763-8.10、Anaesthesiology1996;84:812-20.4、Anesthesiology2004;101:640-6.11、JClinAnaesthesia1996;8:88S-90S.5、IntensCareMed2004;30(Suppl1):S409andposter.12、IntensiveCareMedicine2000;26(suppl.3):S304(352).6、AcaAnaesthScand2004;48(4):396-399.13、JCardiothoracVascAnaesth1998;12(6suppl2):11-19.7、Anaesthesia2000;55:491-492.2018/5/21宜昌人福药业有限责任公司感谢您的聆听！宜昌人福药业有限责任公司人有了知识，就会具备各种能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。