NB_UVB治疗寻常性银屑病量效关系及

NB_UVB治疗寻常性银屑病量效关系及 2013年7月27第卷第7期 Jul2013，Vol．27，No．7 CHINJDEＲMVENEＲEOL 657 NB－UVB治疗寻常性银屑病量效关系及对血清TNF－α1 受体和VEGF的影响 张彤，杜凌波，朱瑞政，贺燕妮，苏佶，向茯芝 ［摘要］目的UVB)治疗寻常性银屑病的量效关系及对患者血清TNF-探讨窄谱中波紫外线(NB-α1受体和 将69例寻常性银屑病患者随机分为A组(70%MED起始量+20%增量 2 VEGF含量的影响。 B组(0．4J/cm传统起始量+固定增量组)和C组(非照射组)三组，A，B组均为隔组)、每组各23例，UVB照射1次，共治疗8周，同时选取12例志愿者作为健康对照组。采用酶联免疫吸附技术检日NB-8周后TNF-测上述各组患者治疗前、治疗4周、α1受体及VEGF含量变化情况;同时对各组患者进行PASI评分。结果 A，B，C三组患者经治疗4周后有效率分别为78．26%，26．09%，8．70%;8周后有效 69．57%，13．05%，A组疗效均明显优于B组和C组(P＜0．01)。A，B两组治疗4，8周率为95．65%， A组下降幅度更为明显(P＜0．01)。A组后VEGF水平均较治疗前显著降低(P＜0．05)，与B组比较，8周后均较治疗前明显降低(P＜0．05);而B组直至治疗8周后才开始的TNF-α1受体水平于治疗4，与A组比较，差异有统计学意义(P＜0．05)。结论降低， UVB的起始根据每个患者MED值确定NB-其累积剂量上升快、总量高、可以更快控制病情，降低剂量后采用渐进性增量法治疗寻常性银屑病， PASI评分;其可能是通过降低VEGF和可溶性TNF-α1受体水平，甚至达到正常人水平来实现的。 ［关键词］寻常性银屑病;窄谱中波紫外线;VEGF;可溶性TNF-α1受体;最小红斑量［中图分类号］Ｒ758．63 ［文献标识码］A ［文章编号］1001－7089（2013）07－0657－04 TheDose-effectＲelationshipofNarrow-bandUltravioletBonPsoriasisVulgarisandtheInfluenceofTNF-α1Ac-ceptorandVEGFinSerum ZHANGTong，DULing-bo，ZHUＲui-zheng，HEYan-ni，SUJi，XIANGFu-zhi （DepartmentofDermatology，MinhangHospital，ＲuijinHospitalCompany，Shanghai201100，China）［Correspondingauthor］XIANGFu-zhi，E-mail：zhangtongnao@gmail．com［Abstract］Objective Methods Toobservethedose-effectrelationshipofnarrow-bandultravioletB（NB-UVB）onpsoriasisandAtotal69patientswithpsoriasisvulgarisweredividedrandomlyevenlyintogroupA（70%MED toinvestigateitsinfluenceonTNF-α1acceptorandvascularendothelialgrowthfactor（VEGF）inserum．and20%incrementgroup），groupB（0．4J/cm2andfixedincrementgroup）andgroup（controlgroup）C，andeachgroupreceivedphototherapy3timesperweekfor8weeks，andcontrolgroupwasnotgivenphoto-therapy．Twelvepatientswereselectedasthehealthycontrol．TheseverityofpsoriasiswasevaluatedbyPASIscore，andserumalTNF-α1acceptorandVEGFweredetectedbyELISAbeforeandaftertreatment．ＲesultsTheclinicalefficiencyofthreegroupwas78．26%，26．09%，8．70%and95．65%，69．57%，13．05%af-ter4and8weeksphototherapies．TheefficiencyofgroupAhadanadvantagethangroupBandgroupC（P＜0．01）．VEGFlevelingroupAandBwerebothsignificantlydecreasedafter4and8weeksirradiation（P＜0．05）．ComparedwithgroupB，theimprovementrangewasmoresignificant（P＜0．05）．TheTNF-α1ac-ceptorlevelingroupAwassignificantlydecreasedafter4and8weeks（P＜0．05）．After8weeksNB-UVBirradiationthelevelofTNF-α1acceptorwasnotobviouslydifferencefromthenormalhealthcontrols（P＞0．05）．ButtheTNF-UVBirradiation．α1acceptorlevelwasnotdecreasedobviouslyuntilafter8weeksNB-Conclusion NB-UVBphototherapyforpsoriasisvulgariswithinitialdoseaccordingtoMEDofeverypeople andincrementgradualcandecreasePASIscoremorefasterandcontrolthepatientsconditionmorequicklythroughdownregulationofVEGFanddissolubilityTNF-α1acceptoreventonormalhealthpeople． ［基金项目］上海市闵行区卫生局课题基金（2009MW10） ［作者单位］上海瑞金医院集团闵行区中心医院皮肤科，上海201100［E-mail：zhangtongnao@gmail．com通讯作者］向茯芝， ·658·中国皮肤性病学杂志2013年7月第27卷第7期ChinJDermVenereol，Jul．2013，Vol．27，No．7 ［Keywords］Priasisvulgaris；NB-UVB；VEGF；TNF-α1acceptor；MED 银屑病是一种常见慢性复发性皮肤病，在选择治 疗方法时，既要考虑短期疗效，又要避免长期治疗引起的不良反应，延长缓解期 。目前，NB-UVB紫外线光疗法已成为银屑病治疗的一线治疗。而起始剂量 ［1］ 共8周。递增方案：A组：①以70%照射次数为24次， MED开始照射后，每次增加20%剂量；②出现轻度红斑，维持原剂量，以后每次递增10%；③出现疼痛性红推迟治疗至红斑水疱消退，后以70%原剂斑或水疱，量继续照射，后每次递增10%；④最大单次剂量不超每次增加过4MED。B组：①以0．4J/cm开始照射后，0．1J/cm2；②出现轻度红斑，维持原剂量，以后每次递 2 增0．05J/cm；③出现疼痛性红斑或水疱，推迟治疗至红斑水疱消退，以50%原剂量继续照射，后每次递增 2 的确定及不同的增量方案又是光疗法的关键，近期笔 UVB结者用随机对照方法以不同起始照射剂量的NB-合不同增量方案治疗寻常性银屑病患者，观察比较其 临床疗效及对血清TNF-α1受体及VEGF的影响，现将结果报告如下。 1材料与方法1．1 69例患者均为2010年6月－2012 年2月在本院门诊就诊的寻常性银屑病患者。入选标 临床资料 准：符合斑块状银屑病的诊断标准，年龄20～70岁，PASI（psoriasisareaandseverityindex）评分≥10以及皮损面积＞10%的中、重度银屑病患者；病程均超过1年。其中男39例，女30例，临床分期均为静止期。皮Ⅳ型43肤类型（根据Fitzpatrick分类法）：Ⅲ型26例，例。所有患者均未接受免疫抑制剂治疗，无皮肤癌，近3个月内未接受全身糖皮质激素等系统治疗和UVB 2周内未接及PUVA治疗，且无其他自身免疫性疾病，受局部糖皮质激素治疗。所有患者均无紫外线照射禁B，C三组，A忌。将患者以随机数字表法随机分成A， B组为0．4J/cm2起始量组，组为70%MED起始量组， C组不接受照射，各23例；其中夏季入组患者三组均各为3例；三组人口学特征和治疗前临床病情基本一致，具有可比性，见表1。 表1 三组病例基本情况 Courseofdisease（year）（±s）14．30±7．4615．13±8．4514．39±7．69 0．0760．927 0．05J/cm2；④最大单次剂量为2．0J/cm2。所有患者均予维生素C、钙剂以及外用润肤剂（尿素乳膏）进行 8周后对所有患者给治疗。分别于治疗前、治疗4周、予PASI评分，并抽取肘静脉血EDTA抗凝血，离心后 留上清放入－80℃冰箱留存。1．3 疗效评价方法根据患者银屑病皮损面积和严重程度，治疗前后采用PASI评分方法对银屑病患者进 行评分：皮损面积指标（A）=皮疹面积/该部位总面积×100%，根据面积指标计0～6分；皮损严重程度=红斑（E）+鳞屑（S）+浸润程度（T），红斑、鳞屑、浸润的 1，2，3，4严重程度按无、轻、中、重度、极重度分别计0，分。PASI积分可为0～72分，积分越高表示病情越严 重。临床疗效按基本痊愈、显效、好转、无效四级评定，总积分下降指数=（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。基本痊愈为总积分下降指数≥90%；显效为总积分下降指数60%～90%；好转为总积分下降指数25%～60%；无效为＜25%。有效率=（基本痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。1．4实验室观察指标所有血清均取自纳入治疗的 Tab．1Basicconditionofthreegroupcase Group N Sexratio（male∶female） ABCFP 232323 13∶1013∶1013∶10 Age（year）（±s）41．91±11．6340．30±11．9439．04±10．44 0．3690．693 PASIscore（x）18．9117．3918．480．7170．492 － 银屑病患者。每例患者于治疗前、治疗4周、治疗8周后自肘静脉取血5～10mL，恒温水浴后离心机离心收集上层血清500μL，置－80℃冰箱中保存备用。另取 男7正常健康人血清12份（标本来自本院体检中心），份，女5份，按同样条件保存备用。用双抗体夹心 ELISA法（ELISA试剂盒由上海拜沃生物科技公司提供）检测治疗前后各组血清中VEGF和可溶性TNF-α1 受体水平，实验步骤严格按照试剂盒进行。1．5 统计学处理以SPSS17．0软件包进行统计分 血清VEGF和可溶性TNF-α1受析。PASI评分比较、 1．2 治疗方法A组照射剂量的选择以背部最小红 UVBMED斑量的测定（MED）结果为依据，采用NB-测定装置（型号SH4B，上海希格玛公司生产）进行照 射，在照射后24h测读MED值，以70%MED为起始剂 2 量进行照射；B组为0．4J/cm的传统起始量组；C组不AB型紫外线光疗仪（上海希格接受照射。采用SSO5-2 辐射强度为45mW/cm，峰值为311nm，玛公司生产）， 对患者进行全身照射治疗，照射频率均为1周3次，总 体与正常人比较等采用独立样本t检验；治疗前后用 2 配对t检验；有效率采用χ检验进行比较。2 结果 2．1MED测试结果及NB-UVB累积剂量 A组MED 2 结果：Ⅲ型皮肤8例，其中MED值为600mJ/cm者3 中国皮肤性病学杂志2013年7月第27卷第7期 2 ChinJDermVenereol，Jul．2013，Vol．27，No．7·659· 800mJ/cm者5例；Ⅳ型皮肤15例，例，其中MED值为600mJ/cm2者5例，800mJ/cm2者9例，1000mJ/cm2者 1例。NB-UVB累积剂量：照射4周后A，B组累积剂 2 （9．23±2．2）J/cm2；8量分别为（15．18±3．6）J/cm， 2 （16．33±周后累积剂量分别为（27．34±5．6）J/cm， 治疗前的血清VEGF水平均明显高于正常人，差异无 P＜0．01）。经NB-UVB4周照统计学意义（t=0．03， B两组的VEGF水平均降低，射后的A，差异有统计学 6．03；P＜0．05），C组无明显变化；经意义（t=5．12， NB-UVB照射8周后A，B两组的VEGF水平进一步降 t=5．61，P＜0．05），低，差异有统计学意义（t=3．23，B组间比较差异有统计学意义（t=3．18，P＜且A， 0．01）；A组患者NB-UVB治疗后8周的血清VEGF水P平与健康对照组比较，差异无统计学意义（t=0．089， ＞0．05），但B组和C组银屑病患者经相应治疗后VEGF水平仍明显高于正常人组，差异有统计学意义（P＜0．05）。2．3．2 a1受体结果见表4。三组血清可溶性TNF-a1受体水平较正常人高，银屑病患者治疗前血清TNF-P＜0．05）。经NB-差异无统计学意义（t=123．00，UVB4周照射后A组血清TNF-a1受体水平下降，差P＜0．001），异有统计学意义（t=2．01，而B组和C组 无明显变化，差异无统计学意义（P＞0．05）；照射8周 B两组的TNF-a1受体水平均降低，后A，差异有统计2．66；P＜0．05），学意义（t=1．93，而C组仍无明显变UVB照射8周后的血清TNF-a1受体化。A组经NB-水平与健康对照组比较，差异无统计学意义（t=4．57，P＞0．05）。2．4 不良反应仅有B组3例照射后出现皮肤发红， 微痒，减量照射后上述症状消失。两组分别于治疗前未发现不良后进行血尿常规及肝肾功能等生化检查，反应。 3．9）J/cm2。照射4周和8周后A组的累积照射剂量均高于B组（P＜0．05）；照射8周后B组的累积照射剂量与照射4周后A组的累积照射剂量差异无统计学意义（P＞0．05）。2．2 UVB照射前后及见表2～3。在NB-对照组分别进行PASI评分，治疗前三组PASI评分差 疗效评价 P＞0．05）；治疗4周后：C异无统计学意义（t=5．01， P＞0．05），A，B组组PASI评分无明显变化（t=6．49， PASI评分均降低，t=差异有统计学意义（t=10．83，8．94；P＜0．001），但A组PASI评分显著低于B组，差 异有统计学意义（P＜0．05）；治疗8周后：C组PASI评分与治疗前相比明显降低，差异有统计学意义（t= P＜0．05），A，B组PASI评分均进一步降低，7．35，差P＜0．05），异有统计学意义（t=6．82，且A组4周后的PASI评分与B组8周后的PASI评分差异无统计学 P＞0．05）；疗效比较：与C组相比，无意义（t=21．34， A，B组的有效率差异有统计论是治疗4周或8周后， 学意义，且两组间的有效率存在明显差异。2．3 实验室结果 2．3．1血清VEGF结果 表2 见表4。三组银屑病患者 （） （）t1 t2 PASI评分比较 Tab．2ThecomparisonofthePASIscore Group NPriortreatmentPost-treatmentPost-treatment for4weeks ABC 232323 18．9117．3918．48 6．9610．1714．58 for8weeks3．697．2613．11 3讨论 10．83*15．56*8．94*12．29*6．49 7．35 # 银屑病是一种多基因遗传背景下的慢性、复发性、 UVB紫外线光疗法已成为银屑病治炎症性疾病。NB-疗的一线方案。由于MED值在不同个体之间差异较 大，而初始剂量的确定又是光疗的关键，有研究者认为光疗前以治疗光源测定每位患者的MED值更为精 ［2］ 确。但现今国内外同行们通常 χ2112．61*4．76# χ228．43* Note：t1：comparedwithpre-treatmentafter4weeks；*P＜0．01；#P＜0．05；t2：comparedwithpre-treatmentafter8weeks 表3 Group Cure Excellence 各组疗效比较例 Tab．3ThecomparisonofcurativeeffectforgroupsCases Improvement UselessnessEfficiency（%） Post-treatmentfor4weeks（n=23）ABC 300 1562 5136 0415 78．2626．098．70 * * 只依据患者光反应皮肤类型来决定起始剂量，而忽略了MED的测定。本研究探讨了MED测定与否结合不同增量方案对银屑病疗效影响，结果显示，与传统起始剂量结合固定增量组和非照射组相比，以70%MED为起始照射剂量结合渐进性 Post-treatmentfor8weeks（n=23）ABC 630 16133 1712 009 95．6569．5713．05 18．70 6．09 11．38* 增量方案的银屑病患者，其累积剂量上升更快、更高，平均PASI评分下降也更快；且70%MED组照射4周后的PASI评分与传统起始剂量 Note：χ21：comparedwithCgroup；χ22：AandBgroupcomparison*P＜0．01；#P＜0．05 ·660·中国皮肤性病学杂志2013年7月第27卷第7期ChinJDermVenereol，Jul．2013，Vol．27，No．7 表4a1受体水平观察血清VEGF，可溶性TNF-VEGF （±s） （±s） DissolubilityTNF-α1acceptor Tab．4ObservationofthelevelofVEGFanddissolubilityTNF-α1acceptor GroupABCHealthcontrol N23232312 Pre-treatment180．07±81．20175．38±77．71182．37±800286．33±38．66 4weekslater115．34±60．28#129．89±54．01#169．35±74．22 8weekslater88．69±32．46*110．26±41．04#140．59±66．47 Pre-treatment2．63±0．112．47±0．612．71±0．291．38±0．36 4weekslater1．62±0．26#1．82±0．741．99±0．57 8weekslater1．43±0．44*1．66±0．53#1．83±0．43 treatment*P＜0．01；#P＜0．05Note：comparedwithpre- 组照射8周后的PASI评分无明显差异，说明根据每位 患者的MED值确定起始照射剂量后结合渐进性增量，可在相同的疗程内达到更高的累积剂量，取得相同的临床疗效，其所需时间大大缩短，从而能更快控制病情，减轻病情严重程度，同时安全性更高。 新生血管形成是银屑病的主要病理特征之一，已有研究显示，血管内皮生长因子（fvascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是引起血管通透性增加和血管内皮细胞增殖、迁移及诱导血管生成的一种主要调节因子 ［3］ TNF-8周后α1受体水平于治疗4周后最早出现下降， 已接近于正常对照组水平；提示根据MED值确定起始照射剂量后结合渐进性增量方案，能够快速降低可溶性TNF-α1受体水平，甚至接近正常人水平。 UVB的综上所述，根据每个患者MED值确定NB-起始剂量后采用渐进性增量方案来治疗寻常性银屑NB-UVB的累积剂量上升更快，病，总量更高，可以更快控制病情，更快降低PASI评分，安全性更高；其可能 是通过可以迅速降低血清中VEGF和可溶性TNF-α1受体水平，甚至达到正常人水平来实现的。当然，不同 UVB光疗法对起始照射剂量结合不同增量方案的NB-Th17细胞等有银屑病的影响是否与Th1/Th2平衡、 关，都是我们进一步研究的内容。 ［参 考 文 献］ 。同时血清中VEGF的高表达也是导致新生血管 形成的部分原因，有研究发现银屑病患者血清内 VEGF显著高于正常人群［4］，这一点与本研究结果相UVB能降低银屑病患者血清中一致。本研究显示NB-VEGF水平，但70%MED起始剂量结合渐进性增量组于8周后的VEGF的水平与正常人无明显差异，而传统剂量结合固定增量方案组和非照射组8周后的VEGF的含量仍明显高于正常人组，提示通过降低VEGF的水平而发挥抗血管新生作用可能是NB-UVB治疗银屑病的之一，并且根据MED值确定起始剂量结合渐进性增量方案，随着累积剂量迅速上升，可以迅速降低VEGF水平，甚至达到正常人水平。 TNF-α是机体重要的促炎症与免疫反应应答的细胞因子，也是银屑病免疫炎症反应的重要介质。有研 银屑病患者血清中存在肿瘤坏死因子（TNF-究发现，α）的异常表达 ［5-6］ ［1］WinterfieldLS，MenterA，GordonK，etal．Psoriasistreatment：current ．AnnＲheumDis，2005，64（Supplandemergingdirectedtherapies［J］2）：87－90． ［2］于波，钟绮丽，张杰，等．窄谱中波紫外线不同照射剂量治疗寻常性 2007，36（7）：459银屑病临床疗效观察［J］．临床皮肤科杂志，－461． ［3］金力，陈凯，王萍，等．CD34在寻常性银屑病中医辨证分型皮损中 J］．中国皮肤性病学杂志，2006，20（5）：273－275．的表达［ ［4］NofalA，Al-MakhzangyI，AttwaE，etal．Vascularendothelialgrowth factorinpsoriasis：anindicatorofdiseaseseverityandcontrol［J］．JEurAcadDermatolVenereol，2009，23（7）：803－806． ［5］Abdel-HamidMF，AlyDG，SaadNE，etal．Serumlevelsofinterleukin-8，tumornecrosisfactor-interferoninEgyptianpsoriaticpatientsαandγ-．JDermatol，2011，38（5）：442andcorrelationwithdiseaseseverity［J］－446． ［6］陈孙孝，温海，廖万清．T细胞在银屑病发病机制中作用的研究进展 ［J］．中国皮肤性病学杂志，2001，15（2）：125－126． 。而TNF-α需要与其细胞上的受体 结合才能发挥其生物学效应，从而产生典型银屑病皮 损。本研究结果显示，银屑病患者血清中可溶性TNF-UVB能降低银α1受体水平显著高于正常对照者；NB-UVB累积剂屑病血清中TNF-α1受体水平；随着NB-70%MED起始量结合渐进性增量方案组的量的增加， ［收稿日期］2013-01-05［修回日期］2013-02-26 加强文化自觉、文化自信、文化自强，共铸中国梦