氯氮平急性中毒的临床表现和处理_罗

氯氮平急性中毒的临床现和处理_罗 ·68· JClinPsychiatry，2017，Vol27，No．1 ·学术天地· 氯氮平急性中毒的临床表现和处理 万普蓉，张咏梅，孙玲，胡茂荣，魏波，郝伟罗涛， 摘要：关键词： 从氯氮平急性中毒的临床表现、相关因素、及治疗等方面对这一精神科急诊进行探讨。氯氮平； Ｒ749 抗精神药物中毒； 文献标识码： 纳洛酮A 文章编号： 1005-3220（2017）01-0068-02 患者的年龄也与中毒的风险相关。研究 ［4］ 中图分类号： 氯氮平是第一个非典型抗精神病药，它是二苯二氮艹卓衍生物，其化学结构与喹硫平及奥氮平相似。氯氮平的药理作用复杂，可与多种受体结合，不仅能缓解精神分裂症患者的阳性症状、阴性症状，还能改善认知障碍和行为紊乱，降低患者的自杀风险，且无泌乳素水平增高和锥体外系不良反应，几乎不出现迟发性运动障碍，尤其对难治性精神分裂症具有独特疗效。因此，尽管有诸多不良反应，氯氮平在世界范围内的应用仍十分广泛，在我国氯氮平的使用率达39．0% ［1］ 显示年龄＞ 50岁的患者对药物的耐受性明显降低，他们发生严重中毒的风险更高。＞50岁患者发生中～重度氯氮平中毒的半数中毒剂量为900mg/d，而＜50岁患者为1450mg/d。 既往使用过氯氮平是否会使患者对急性中毒的耐受性增高目前仍存在争议。有学者 ［9］ 认为既往使用过氯氮平会 ［4］ 使患者对急性中毒的耐受性增高；也有研究既往用药史和急性中毒无相关性3 氯氮平急性中毒临床表现 ［4］ 显示氯氮平的 。。因此，临床上对于既往 由于自杀、误服等原因，氯氮平急性中毒时有发生。氯然而， 氮平急性中毒是一种严重的精神科急诊，其总的死亡率为12%1 ［2］ 使用过氯氮平的患者仍应慎重。 氯氮平严重中毒时的突出表现为意识障碍、呼吸抑制、及心血管问题 ［4］ ，需引起临床密切关注。 氯氮平的药理机制 与典型抗精神病药物相比，氯氮平是温和的多巴胺D2 ；对中枢神经系统的抑制呈剂量依赖性，患 者出现意识障碍，大剂量常导致昏迷。氯氮平对中枢神经的抑制与其抗组胺能及抗胆碱能效应有关，其中抗组胺H1受体与镇静有关；抗胆碱能效应与意识浑浊、定向障碍、精神运动性激越、谵妄有关。氯氮平急性中毒时瞳孔的变化与药物对肾上腺素能和胆碱能受体的影响有关，由于在眼部氯氮平对α1的亲和力大于对M1的亲和力，因此尽管药物存在抗胆碱能效应，大多数患者急性中毒时表现为瞳孔缩小，仅少数患者表现为瞳孔扩大。氯氮平中毒极少产生明显的锥体外系反应，然而儿童氯氮平中毒有可能出现锥体外系反应。氯氮平中毒还可出现癫痫发作；此时应注意与药物导致肌紧张同时合并意识障碍相鉴别。 氯氮平严重中毒时，广泛的中枢神经系统抑制可导致呼吸抑制，表现为呼吸节律改变、口唇紫绀，甚至呼吸暂停。氯氮平中毒时还可抑制呼吸道保护性反射，加之氯氮平对唾液腺腺泡上的M4和α2的激动效应使唾液分泌增加，且其抗多巴胺效应影响吞咽功能，以上因素共同影响可导致吸入性肺炎的发生。氯氮平治疗所致吸入性肺炎是氯氮平致死的最常见的独立因素之一，因此，临床医生需要对氯氮平导致的吸入性肺炎保持高度警惕。氯氮平急性中毒时对心血管系统的影响主要表现为低血压、心动过速、心电图中QTc延长。低血压常由药物阻断α2、抑制中枢升压反拮抗钙离子、射、使心肌收缩力减弱等效应所致；而外周血管扩张导致反射性的心动过速及药物的抗胆碱能效应可导致心动过速。氯氮平对心脏电活动的影响是通过阻断心肌细胞的离子通道实现的，这些离子通道包括：快速钠内流通道（fINa）、慢速钙内流通道（ICa）、及钾离子外流通道（IK），尤其是阻断快速激活延迟整流钾离子（IKr）。IKr的阻断与心电图中QTc延长和致死性尖端扭转型室性心动过速有关。QTc延长及尖端扭转型室性心动过速呈剂量依赖性。然而，致死性的心律失常在氯氮平过量中毒时并不常见，如果患者出现严重的 对D2受体占有率为40%～60%；典型抗精神受体拮抗剂， 病药对D2受体占据率常＞80%；因此氯氮平几乎不出现锥体外系反应和泌乳素水平增高（H）1受体、胆碱能（M） 1、2、3、5 ［3］ 。此外，氯氮平是组胺 1、2 肾上腺素能（α）受体、受体、 ［3］ 5-HT）2受体及D1、羟色胺（5-3、4受体阻断剂；是M4受体激动剂；氯氮平还能调节谷氨酸能及γ-氨基丁酸能系统功能 。 γ-氨基丁酸能、可能正是由于对单胺类递质、以及谷氨酸能、胆碱能通路的作用，使得其对精神分裂症这一临床表现多样的疾病具有独特疗效；也正是因为其广泛的受体作用点在其急性中毒时临床表现突出而丰富。2 氯氮平急性中毒的相关因素研究 ［4］ 氯氮平急性中毒的严重程度与剂量有关。显示， 氯氮平的有效剂量为200～450mg/d，最大剂量为900mg/ ［5］ d，剂量＞450mg/d时中毒风险加大。然而，许多患者在 药物治疗窗内发生中～重度中毒，国外报道 ［4］ 最小中毒剂量 ［6］ 为100mg；国内报道口服25mg氯氮平后出现深昏迷、呼 吸停止1例。氯氮平的推荐治疗血药浓度为300～420ng/ml，血药浓度＞1000ng/ml时可出现中毒症状 ［7］ 。氯氮平 代谢酶为细胞色素CYP4501A2和3A4酶，吸烟、咖啡因、可卡因及茶碱等物质以及环丙沙星、氟伏沙明等药物可诱导或抑制酶活性而改变药物的代谢。因此，合并使用这些物质和药物时需注意对血药浓度的影响。另外长期使用这些物质或药物后突然停止使用也可使酶的活性改变而导致血药浓度的骤然变化。有报道氯氮平的代谢 ［7］ ［8］ 因戒烟导致氯氮平急性中毒。此 外，炎症导致的细胞因子释放可降低P450CYP1A2系统对 。 江西省精神病医院（罗涛，万普蓉，张作者单位：330029南昌，咏梅，孙玲，胡茂荣，魏波）；中南大学湘雅二医院（郝伟） E-Mail：weihao57@163．com通讯作者：郝伟， 临床精神医学杂志2017年第27卷第1期 ·69· 仍不能控制抽搐，则可使用苯巴比妥类药；如果癫痫持续状态难以控制，需要同时使用苯二氮艹卓类和巴比妥类药物时，应在气管插管和机械通气的支持下进行。氯氮平中毒所致的癫痫发作一般不使用抗癫痫药，如苯妥因钠5 氯氮平急性中毒的预防 氯氮平急性中毒部分与自杀有关，需及时发现和处理患者的抑郁情绪；部分是意外吞服，尤其是老人和孩子，需加强药物管理。临床使用该药需从小剂量开始，推荐初始剂量为25mg［5］，加量宜慢；＞50岁患者宜谨慎使用氯氮平。参考文献： ［1］陈旭先，司天梅．精神分裂症患者氯氮平使用现状调查［J］．临 2007，17（6）：394-396．床精神医学杂志， ［2］LeBlayeI，DonatiniB，HallM，etal．Acuteoverdosagewithcloza-pine：Areviewoftheavailableclinicalexperience［J］．Pharmaceu-ticalMedicine，1992，7（6）：169-178．［3］WenthurCJ，LindsleyCW．Classicsinchemicalneuroscience： Clozapine［J］．ACSChemNeurosci，2013，4（7）：1018-1025．［4］KramerI，Ｒauber-LuthyC，KupferschmidtH，etal．Minimaldose forseverepoisoningandin？uencingfactorsinacutehumanclozap-ineintoxication：a13-yearretrospectivestudy［J］．ClinicalNeurop-harm，2010，33（33）：230-234． ［5］赵靖平，M］．2版．北京：中施慎逊．中国精神分裂症防治指南［ 2015：57．华医学会电子音像出版社， ［6］颜嘉新，．中华黄广文，胡国平，等．氯氮平致呼吸骤停一例［J］ 2004，37（2）：91．精神科杂志， ［7］HaackMJ，BakMLFJ，BeurskensＲ，etal．Toxicriseofclozapineplas-maconcentrationsinrelationtoin？ammation［J］．EuropeanNeuro-psychopharmacology，2003，13（5）：381-385．［8］ZullinoDF，DelessertD，EapCB，etal．Tobaccoandcannabissmoking cessationcanleadtointoxicationwithclozapineorolanzapine［J］．In-ternationalClinicalPsychopharmacology，2002，17（3）：141-143．［9］MiodownikC，LernerV，KibariA，etal．Theeffectofsuddenclozapine-discontinuationonmanagementofschizophrenicpatients：aretrospective controlledstudy［J］．JClinPsychiatry，2006，67（8）：1204-1208．［10］LevineM，ＲuhaAM．Overdoseofatypicalantipsychoticsclinicalpres-entation，mechanismsoftoxicityandmanagement［J］．SDrugs，2012，26（7）：601-611． ［11］叶兴文，喻秋平，杨蕙文，等．血液灌流联合机械通气救治大剂量氯 ［J］．中国医学创新，2014，11（28）：79-82．氮平中毒19例疗效 ［12］TrentonAJ，CurrierGW，ZwemerFL．Fatalitiesassociatedwith therapeuticuseandoverdoseofatypicalantipsychotics［J］．SDrugs，2003，17（5）：307-324． ［13］GuptaA，LawrenceAT，KrishnanK，etal．Currentconceptsinthe mechanismsandmanagementofdrug-inducedQTprolongationandtorsadedepointes［J］．AmHeartJ，2007，153（6）：891-899．．中华精神［14］张长春．盐酸纳洛酮抢救氯氮平急性中毒一例［J］ 2001，34（2）：97．科杂志， ［15］罗加国，江秀云．纳洛酮在急性氯氮平中毒的临床应用［J］． 2002，15（4）：242-243．山东精神医学， ［16］李园园，王庆法，王凤莲．氟马西尼成功救治重度氯氮平中毒 J］．中国小儿急救医学，2012，19（2）：213-214．一例［ ［17］ＲeddySM，KhairkarPH，JajooU．70hoursofcomabyclozapinein-toxication［J］．JNeuropsychiatryClinNeurosci，2013，25（4）：22．［18］SparveE，NordbergP，ForsbergS，etal．Acuteclozapineintoxication ［J］．JClinicalPsychopharmacology，2009，29（3）：302-304． 11-23）（收稿日期：2015-［10］ 药物的相互作用及基心律失常需考虑是否存在电解质紊乱、因改变所致离子通道异常等情况 ［4］ 。氯氮平急性中毒的症。诊断主要依赖于病 状还包括构音障碍、肌阵挛、运动迟缓、震颤、血压升高、恶心、呕吐、口干、唾液分泌过多、高热 ［4］ 。 QTc延长、史和体格检查；中枢神经系统抑制、心动过速、体位性低血压及抗胆碱能效应往往提示氯氮平中毒。血药浓度检测具有一定的参考价值，然而较低的氯氮平血药浓度并不能排除氯氮平急性中毒。4 氯氮平急性中毒的处理 目前无特异性解毒剂，积极治疗可降低死亡率。氯氮平中毒死亡的常见原因为心脏骤停、呼吸骤停或吸入性肺炎。维持呼吸和循环功能稳定是治疗核心 ［10］ 。此外，完善检查、 评估重要器官功能、维持水电解质平衡是必要的。 与大多数药物中毒相似，氯氮平急性中毒也可通过减少药物吸收和加速药物的清除来缓解中毒症状。常用的有洗胃和口服活性炭，这些措施最好在患者清醒合作的情况下进行，强行洗胃或灌入活性炭存在吸入性肺炎的风险。由于氯氮平的血浆结合率高，故是否对患者进行血液透析存在争议。国内有非随机对照研究 ［11］ 显示，血液灌流治疗可显 著降低氯氮平及其活性代谢物N-去甲氯氮平的血药浓度，缩短患者意识障碍时间、机械通气的时间、升压药的使用时间及住院时间。 患者出现呼吸节律改变时，可予吸氧气，密切观察氧饱和度及动脉血氧合情况。出现严重呼吸抑制导致呼吸衰竭或呼吸骤停时，需要气管插管和机械通气。吸入性肺炎也可导致患者可能需要高级气道支持，此时积极的抗感染治疗是必要的，需要注意的是感染及抗生素使用可升高氯氮平血药浓度从而延长病程。 药物过量导致的心动过速可无需特殊处理，且避免使用β受体阻滞剂；研究 ［12］ 显示使用β受体阻滞剂会加重血流 动力学的不稳定。低血压的首选治疗措施是静脉输入等渗晶体液，如生理盐水及乳酸林格氏液；如果低血压得不到纠正，可使用血管活性药物，如去甲肾上腺素。如果患的QTc＞500ms或较基础值增加60ms，可予硫酸镁2g以2～4mg/min的速度静脉滴注；适量补钾，维持钾离子浓度在正常 ［13］ 。QTc延长的患者如果出现短暂高值（4．5～5mmol/L） 的尖端扭转型室速，也要静脉给予硫酸镁端扭转型室速需要立即电除颤。 ［13］ ；持续发作的尖 氯氮平急性中毒导致的意识障碍可通过药物治疗改善。病例报道对照研究 ［14］ 纳洛酮对急性氯氮平中毒有催醒作用。非随机也显示对急性氯氮平中毒的患者重复静脉推注 ［14］ ［15］ 纳洛酮，其意识障碍持续时间较对照组更短，治疗结局更好。对于用纳洛酮处理意识无改善的患者，有报道西尼疗效明显 ［16］ 使用氟马 ［17］ 。此外，国外病例报道阿莫达非尼治疗 急性氯氮平所致的昏迷有效。对氯氮平急性中毒后出现精神运动性激越状态可予苯二氮艹卓类药处理 ［18］ 。 癫痫发作在药物过量时并不常见，然而，一旦出现，首选 ［10］ ；常用的是劳拉西的治疗是静脉给予苯二氮艹卓类药 泮2mg或地西泮5～10mg缓慢静脉注射；如果抽搐没有控制，可每隔5～10min重复使用。如果静脉使用苯二氮艹卓类