左乙拉西坦与奥卡西平对儿童癫痫的

左乙拉西坦与奥卡西平对儿童癫痫的 １８２６ 重庆医学２０１３年６月第４２卷第１６期 ·临床研究· 左乙拉西坦与奥卡西平对儿童癫痫的疗效比较 陈　桃，郭渠莲，杨义玲 （）泸州医学院附属医院儿科，四川泸州６４６０００ 目的　比较左乙拉西坦（与奥卡西平（单药治疗儿童癫痫的疗效及不良反应。方法　将１ＬＥＸ）ＯＸＣ）０３例各种类型　　摘　要： 癫痫患儿分为Ａ、Ｂ组两组，Ａ组５５例单用ＬＥＸ治疗，Ｂ组４８例单用ＯＸＣ治疗。观察６个月后进行疗效判定。结果　Ａ组控制率６总有效率为９总不良反应率２总有效率为８不良反应率２７．２７％，０．９１％，１．８２％；Ｂ组控制率６６．６７％，９．５８％，２．９２％。两组）。结论　Ｌ比较差异无统计学意义（不良反应较少，可选择作为儿童癫痫Ｐ＞０．０５ＥＸ与ＯＸＣ单药治疗儿童癫痫均有良好疗效，一线治疗的药物。 关键词：左乙拉西坦；奥卡西平；癫痫；治疗结果；儿童：／ｄｏｉ１０．３９６９８３４８．２０１３．１６．０１１．ｉｓｓｎ．１６７１－ｊ 文献标识码：Ａ （）文章编号：１６７１８３４８２０１３１６１８２６０２－－－ Ｅｆｆｉｃａｃｃｏｍａｒｉｓｉｏｎｏｆｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍａｎｄｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅｍｏｎｏｔｈｅｒａｏｎｃｈｉｌｄｒｅｎｅｉｌｅｓ　　　　　　　ｙｐｐｐｙｐｐｙ　　 Ｃｈｅｎ　Ｔａｏ，Ｇｕｏ　Ｑｕｌｉａｎ，ＹａｎＹｉｌｉｎｇ　ｇ （ＤｅａｒｔｍｅｎｔｏＰｅｄｉａｔｒｉｃ，Ａｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｉｔａｌ，Ｌｕｚｈｏｕ　ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｅ，Ｌｕｚｈｏｕ，Ｓｉｃｈｕａｎ６４６０００，Ｃｈｉｎａ）　　ｐｆ　ｆｆｐｇ ：ｂｓｔｒａｃｔＯｂｅｃｔｉｖｅｏｃｏｍａｒｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍａｎｄｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅｍｏｎｏｔｈｅｒａｉｎ　　Ａ　Ｔ　　　　　　　　　　　ｐｙｐｐｙｊ　　 ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｅｉｌｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ０３ｃａｓｅｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｔｅｓｏｆｅｉｌｅｓａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏＡ，Ｂｒｏｕ５５ｃａｓｅｓｉｎｔｈｅ　　　　　１　　　　　　　　　　　ｐｐｙｙｐｐｐｙｐｇｐ　，Ａｒｏｕｗｉｔｈｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ　ｍｏｎｏｔｈｅｒａ４８ｃａｓｅｓｉｎｒｏｕＢｗｉｔｈｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅｍｏｎｏｔｈｅｒａ．Ｔｈｅｔｈｅｒａｅｕｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｗｅｒｅｏｂ　　　　　　　　　　－ｇｐｐｙｇｐｐｐｙｐｙ　　　 ｒｏｕｓｅｒｖｅｄ６ｍｏｎｔｈｓｌａｔｅｒ．ＲｅｓｕｌｔｓＩｎＡ：ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅｗａｓ６７．２７％，ｔｈｅｔｏｔａｌｅｆｆｉｃｉｅｎｃｗａｓ９０．９１％，ｔｈｅｔｏｔａｌｒａｔｅｏｆａｄｖｅｒｓｅ　　　　　　　　　　　　　　　ｇｐｙ　　ｒｅａｃｔｉｏｎｓｗａｓ２１．８２％；ＩｎｒｏｕＢ：ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅｗａｓ６６．６７％，ｔｈｅｔｏｔａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｗａｓ８９．５８％，ｔｈｅｒａｔｅｏｆａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ　　　　　　　　　　　　　　　　ｇｐ　２２．９２％．Ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｓｉｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏｒｏｕｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｏｔｈｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ　ｍｏｎｏｔｈｅｒａａｎｄｗａｓ　　　　　　　　　Ｂ　ｙｇｇｐｐｙ　　 ，，ｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅｍｏｎｏｔｈｅｒａｈａｖｅｏｏｄｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｌｅｓｓａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｅｉｌｅｓｉｔｃａｎｂｅｃｈｏ　　　　　　　　　　　　　　　　－ｐｐｙｐｐｙｇ　ｓｅｎａｓａｆｉｒｓｔｌｉｎｅｄｒｕｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｅｉｌｅｓ．　　　－　　　　　ｇｐｐｙ　 ：；；；Ｋｅｗｏｒｄｓｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ；ｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅｅｉｌｅｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｐｐｐｙｙ　是由于脑内神经元群反复　　癫痫是儿科神经系统常见疾病， 发作性过度放电引起突发性、短暂性脑功能失常。近年来，各种新型抗癫痫药物的问世，增加了癫痫药物治疗的选择宽度。这些药物由于更加合理的药动学特性和较少的药物间相互作用，得到越来越多的关注和接受。本组选择其中２种有代性的新型药物左乙拉西坦（和奥卡西平（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ，ＬＥＶ）ｏｘ－，进行疗效观察比较。现报道如下。ｃａｒｂａｚｅｉｎｅＯＸＣ）ｐ １　资料与方法 １．１　一般资料　选取本科２０１０年４月至２０１２年４月１０３例经临床和视频脑电图确诊为癫痫的儿童患者，癫痫诊断依据 ［］１９８１年国际抗癫痫联盟公布的癫痫国际分类标准１。其中， ）男５女４平均（岁；全面性强直阵挛性发作８例，５例，９．８±３．５ （）有效：服用药物６个月内癫痫发作频率减少大于于７５％；３（）或等于５无效：服用药物６个月内癫痫发作频率减少０％；４小于５０％或发作增加。 １．４　观察指标及随诊时间　服药后每月随诊１次。随访时了 判断疗效，并观察患者服药前、后不良反应及解癫痫发作情况， 其血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血电解质和心电图情况。 ２　结　　果 两组均有良好疗２．１　疗效　疗效评定期为服用药物６个月，效，两组比较差异无统计学意义，见表１。 ］表１　　两组疗效比较［ｎ（％） 组别ｎ 控制 显效 有效 无效 总有效率（％） ９０．９１８９．５６ （）６（）７（）５（）Ａ组５５７６７．２７１０．９１１２．７３９．１０　３ （）７（）４（）５（）Ｂ组４８２６６．６７１４．５８８．３３１０．４２　３ 单纯部分性发作４复杂部分性发作１部分性２７例，７例，２例， 发作继发全面性强直阵挛性发作１此次入院前均未接受７例；正规抗癫痫治疗。 １．２　方法　１０３例按治疗药物不同分为Ａ、Ｂ两组，Ａ组５５例采用ＬＥＶ单药治疗。Ｂ组４８例采用ＯＸＣ单药治疗。比利时优时比公司生１．２．１　ＬＥＶ单药治疗组　左乙拉西坦（ －１－１－１－１ ·ｋ·ｋ产，起始剂量２每周增加１０ｍ０ｍｇｇ·ｄ，ｇｇ·ｄ， －１－１ ·ｋ维持剂量３每天分２次口服。００ｍ～４ｇｇ·ｄ，北京四环制药有限公司１．２．２　ＯＸＣ单药治疗组　奥卡西平（ －１－１ 起始剂量５～１每５～７天增加５～生产，０ｍｇ·ｋｇ·ｄ， －１－１－１－１ ·ｋ·ｋ维持剂量２每天分１０ｍ０～４０ｍｇｇ·ｄ，ｇｇ·ｄ，２次口服。 ）控制：服用药物６个月内完全无癫痫１．３　疗效判断标准　（１（）发作；显效：服用药物６个月内癫痫发作频率减少大于或等２ ，作者简介：陈桃（副主任医师，主要从事小儿神经研究。１９６８～） ２．２　药物不良反应及安全性　１０３例服药１～３个月有８例 出现皮疹，均未停药，继续服药皮疹无增多，且于２～５ｄ内消退；不良反应以神经精神症状（如嗜睡、头痛、恶心、乏力等）以及消化道症状（如恶心、腹泻等）多见，但程度均较轻，一般这些不良反应均在治疗后２～３个月自行消失。全部病例肝肾功能、血电解质均正常，仅２例治疗过程中出现周围血白细胞降低，约２周左右恢复正常，见表２。 ］表２　　两组不良反应比较［ｎ（％） 组别Ａ组Ｂ组 皮疹总不良反应率（ｎ神经系统症状消化道症状％） 　（）４（）３（）５５９．１０７．２７２１．８２５．４５　５ （）３（）５（）４８６．２５６．２５１０．４２２２．９２　３ 重庆医学２０１３年６月第４２卷第１６期 ３　讨　　论 癫痫是一种具有反复发作性的慢性脑功能障碍疾病，儿童癫痫的发病率是成人的１０～１５倍。尽管大多数患者通过合理的抗癫痫药物治疗可以使癫痫发作得到控制，但仍有２０％～）如苯妥英钠、丙戊３０％的患者对传统一线抗癫痫药物（ＡＥＤｓ酸、卡马西平、拉莫三嗪等疗效欠佳，寻找有效的新型的抗癫痫药物尤其是有效的单药极为重要。因为单药相对联合用药具有服药方便、避免多药之间的相互作用及更多的不良反应等优势。 选择性地结合突触囊泡蛋白２ＬＥＸ为吡咯类似物，Ａ（，参与囊泡的聚合与胞吐作用，从而调节神经递质释ＳＶ２Ａ） ２］ ，放、阻止神经元异常放电的传导而发挥抗癫痫作用［其具有较理想的药代动力学特性，口服生物利用率高，药物之间作用 ３］ 。同时Ｌ少，无严重的不良反应，耐受性好［ＥＶ不经肝脏代 １８２７ 版社，２００２：４０７４０９．－ ［］Ｃ］），，２ａｒｒｅｎｏＭ．Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ［Ｊ．ＤｒｕｓＴｏｄａＢａｒｃ２００７４３　　ｇｙ（ （）：１１７６９７９４．－［］Ｃ，３ｒｅｅａｕＡＺＴｒｅｉｎａｍ　ＤＭ．Ｌｅｖｔｉａｃｅｔａｍ：ａｃｏｍｒｅｈｅｎｓｉｖｅｒｅ　　　－ｐｙｐ ］，，（）：ｖｉｅｗ［Ｊ．ＥｘｅｒｔＲｅｖＮｅｕｒｏｔｈｅｒ２０１０１０２１５５１５７．　　－ｐ［］Ｂ，４ｒｏｄｉｅＭＪＰｅｒｕｃｃａＥ，ＲｖｌｉｎＰ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍａｒｉｓｏｎｏｆｌｅｖｅ　　　　　　－ｙｐ ｔｉｒａｃｅｔａｍａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｃａｒｂａｍａｚｅｉｎｅｉｎｎｅｗｌ　　－　　　ｐｙ ［］，（）：ｄｉａｎｏｓｅｄｅｉｌｅｓＪ．Ｎｅｕｒｏｌｏ２００７，６８６４０２４０８．　－ｇｐｐｙｇｙ［］Ｓ５ｈａｒｅＤＶ，ＰａｔｅｌＡＤ，ＡｂｏｕｈａｌｉｌＢ，ｅｔａｌ．Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ　　－Ｋ　　ｐ ］，ｕｖｅｎｉｌｅｍｏｎｏｔｈｅｒａｉｎｍｏｃｌｏｎｉｃｅｉｌｅｓＪ．Ｓｅｉｚｕｒｅ　　　ｊｐｙｙｐｐｙ［　（）：２００８，１７１６４６８．－ ［］Ｖ６ｅｒｒｏｔｔｉＡ，ＣｅｍｒｉｎａｒａＣ，ＤｏｍｉｚｉｏＳ，ｅｔａｌ．Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ　　　　 ］，ｉｎａｂｓｅｎｃｅｅｉｌｅｓＪ．ＤｅｖＭｅｄＣｈｉｌｄＮｅｕｒｏｌ２００８，５０　　　　　ｐｐｙ［（）：１１８５０８５３．－ ［］Ｖ，７ｅｒｒｏｔｔｉＡ，ＰａｒｉｓｉＰＬｏｉａｃｏｎｏＧ，ｅｔａｌ．Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ　ｍｏｎｏｔｈｅｒａ　　　　ｐｙ ［］，ｆｏｒａｓｔａｕｔｃｈｉｌｄｈｏｏｄｏｃｃｉｉｔａｌｅｉｌｅｓｏｆＪ．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｌＳｃａｎｄ　　　　　　ｇｐｐｐｙ　，（）：２００９１２０５３４２３４６．－ ［］Ｆ８ｕｒｗｅｎｔｓｃｈｅｓＡ，ＢｕｓｓｍａｎｎＣ，ＲａｍａｎｔａｎｉＣ，ｅｔａｌ．Ｌｅｖｅｔｉ　　　　－ ：ｒａｃｅｔａｍｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｅｏｎａｔａｌｓｅｉｚｕｒｅｓａｐｉｌｏｔｓｔｕｄ　　　　　　　ｙ［］，（）：Ｊ．Ｓｅｉｚｕｒｅ２０１０，１９３１８５１８９．－ ［９］ＳｅｒｄａｒｏｌｕＧ，ＫｕｒｕｌＳ，ＴｕｔｕｎｃｕｏｌｕＳ，ｅｔａｌ．Ｏｘｃａｒｂａｚ　　　　－ｇｇ ］ｅｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄｅｉｌｅｓＪ．Ｐｅｄｉａｔｒ　　　　　　ｐｐｐｙ［，（）：Ｎｅｕｒｏｌ２００３，２８１３７４１．－ ［，１０］ＤｏｎａｔｉＦ，ＧｏｂｂｉＧ，ＣａｍｉｓｔｏｌＪｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｏｎｉｔｉｖｅ　　　　　ｐｇ ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅｖｅｒｓｕｓｃａｒｂａｍａｚｅｉｎｅｏｒｖａｌ　　　　　　－ｐｐ　ｒｏａｔｅｉｎｎｅｗｌｄｉａｎｏｓｅｄｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｒｔｉａｌｓｅｉｚｕｒｅ　　　　　　ｐｙｇｐ　 ［］，（）：Ｊ．Ｓｅｉｚｕｒｅ２００７，１６８６７０６７９．－［］Ｔ１１ｚｉｔｉｒｉｄｏｕＭ，ＰａｎｏｕＴ，ＲａｍａｎｔａｎｉＧ，ｅｔａｌ．Ｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅ　　　　ｐ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｉｎｂｅｎｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄｅｉｌｅｓｗｉｔｈｃｅｎｔｒｏｔｅｍ－　　　ｐｙｇｐｐｙ　　 ：］ｓｉｋｅｓａｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｏｎｉｔｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ［Ｊ．Ｅｉｏｒａｌ　　　　　－ｐｇｐｐ ，（）：ｌｅｓＢｅｈａｖ２００５，７３４５８４６７．－ｐｙ　 ［］Ｋ１２ｏｔｈａｒｅＳＶ，ＫｈｕｒａｎａＤＳ，ＭｏｓｔｏｆｉＮ，ｅｔａｌ．Ｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅ　　　　ｐ ：ｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓａｓｉｎｌｅｃｅｎｔｅｒｍｏｎｏｔｈｅｒａ　　　　－ｇｐｙ　 ］，：ｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｅｒｉｅｎｃｅ［Ｊ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｕｒｏｌ２００６，３５（４）２３５　　－ｐ２３９． ［］Ｓ１３ｃｈｍｉｄｔＤ，ＳａｃｈｄｅｏＲ．Ｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ　　　　　ｐ ：ａｒｔｉａｌｅｉｌｅｓａｒｅｖｉｅｗａｎｄｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｃｌｉｎｉ　　　　　　－ｐｐｐｙ［］，（）：ｃａｌｕｓｅＪ．ＥｉｌｅｓＢｅｈａｖ２０００，１６３９６４０５．　－ｐｐｙ　 ［］Ｇ１４ｉｕｓｔｉｚｉｅｒｉＭ，ＡｒｍｏｉｄａＭ，ＢｅｒｒｅｔｔａＮ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　　　　ｇ ｏｆｃａｒｂａｍａｚｅｉｎｅａｎｄｏｘｃａｒｂａｚｅｉｎｅｏｎｅｘｃｉｔａｔｏｒｅｆｆｅｃｔ　　　　　　ｐｐｙ ，ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎｒａｔｈｉｏｃａｍｕｓ［Ｊ］．Ｓｎａｓｅｓｎａｔｉｃ　　　　ｐｐｐｙｐｙｐ（）：２００８，６２１０７８３７８９．－ （）收稿日期：２０１２１２１２２０１３０２２９－－　修回日期：－－ 在体内主要经乙酰胺水解酶系水解代谢为无药理活性的代谢， 谢产物，从肾脏排泄，另有６６％以原型从肾脏排泄。尽管ＬＥＶ血浆半衰期为６～８ｈ，但由于其与Ｓ且脑脊Ｖ２Ａ结合时间长，液半衰期是血浆的２倍，则每天２次给药即可达到预期的疗效；２４～４８ｈ可达稳态血药浓度。所以，ＬＥＶ具有较广的抗癫 ４］ 。国外文献报道其用痫谱，其适应证和适应人群在逐渐扩大［ 于儿童局限性发作和全面性发作的单药治疗显示出可靠疗效 ］５８－ 。本研究结果表明，和良好的安全性［ＬＥＸ组控制率为 总有效率为９６７．２７％，０．９１％。显示出ＬＥＶ单药治疗对局限 性发作和全面性发作癫痫的有效性。 其本身不具有药物活性，主ＯＸＣ也是新一代抗癫痫药物， 要是通过体内芳香酮降解酶的作用代谢为有活性的１０－单羟基衍生物而发挥其抗癫痫作用。它不但可抑制Ｎ而ａ通道， ２＋－ 通道和Ｃ通道。因为其肝酶诱导作用小、且还可抑制Ｃａｌ ＋ ］９１１－。本组单药治生物利用率高、蛋白结合率低，所以疗效好［ 总有效率为８与国外相关文献报疗组控制率６６．６７％，９．５８％； ］１２１３－。道的疗效相符［ 对大多数药物而言，药物不良反应是影响长期保留率的主在选择抗癫痫药物时，除疗效外还要考虑药物的耐受要原因， 性。认知不良反应是长期抗癫痫药物治疗中影响耐受性的重要因素。本组中选用的ＬＥＶ、ＯＸＣ均对儿童的认知功能影响而Ｏ较小。这可能是由于ＬＥＶ具有神经中枢选择性，ＸＣ选择性抑制电压依赖性离子通道，保存突触后谷氨酸递质的传递， １４］ 。本组中不良反应均较轻且发生因此对认知功能影响较小［ 率低，在治疗２～３个月后很快消失。 本研究结果发现，ＬＥＶ单药组治疗效果及不良反应与。因此，差异无统计学意义（ＯＸＣ单药治疗组相当，Ｐ＞０．０５） 临床应用安ＬＥＶ和ＯＸＣ单药治疗均对儿童癫痫有显著疗效，可选择作为儿童癫痫一线治疗的药物。全性及耐受性良好，参考文献： ［］左启华．小儿神经系统疾病［北京：人民卫生出１Ｍ］．２版．（上接第１８２５页） ［］周晓芸，汤懿珍．酮替芬舒喘灵治疗咳嗽变异性哮喘４１１０ ］（）：例［安徽医科大学学报，Ｊ．１９９９，３４４３２１３２３．－［１２］ＡｒｒｏｌｌＢ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｆｏｒｕｅｒｒｅｓｉｒａｔｏｒｔｒａｃｔｉｎｆｅｃ　　　　　－ｐｐｐｙ　：［］，ｔｉｏｎｓａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆＣｏｃｈｒａｎｅｒｅｖｉｅｗｓＪ．ＲｅｓｉｒＭｅｄ　　　　　ｑ（）：２００５，９９３２５５２６１．－ ［］谢晓平，陈桂花，方朝敏．酮替芬在小儿哮喘中的应用１３ ［］（）：临床儿科杂志，Ｊ．２００７，２５１０８７０８７２．－ ［］张竹君．酮替芬与孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘的疗１４ ］（）：四川医学，效比较［Ｊ．２０１０，３１９１３２１１３２２．－［］王东安，李卫山．酮替芬和孟鲁司特治疗支气管哮喘疗效１５ ］（）：比较［实用医学杂志，Ｊ．２０１２，２８１２２０６２２０６４．－ （）收稿日期：２０１２１２０８２０１３０１２３－－　修回日期：－－