儿童癫痫中心_多学科协作的综合诊疗

儿童癫痫中心_多学科协作的综合诊疗 ·2·ChineseJournalofPracticalPediatricsJan.2016Vol.31No.1 专笔谈 儿童难治性癫痫综合诊治模式 文章编号：1005-2224（2016）01-0002-04DOI：10.7504/ek2016010601 volvingdifferentfieldhavebeappliedtodiagnosisandthera⁃structureandfunctionalneruoimaging，neuroelectrophysiolo⁃gy，neuropsychologicalassessmentandsoon.Takingneurolo⁃gy，neurosurgeryandneuroelectrophysiologyasthecore，andneuropsychologyandotherrelateddepartments，thechildren py，especiallythepreoperativeevaluation，includinggenes， 儿童癫痫中心——多学科协作的 综合诊疗模式 刘晓燕 【摘要】儿童癫痫病因多样，临床现复杂。对于药物难治性癫痫，可以根据情况采取类固醇激素、生酮饮食、外科手术或神经调控等综合治疗手段。当前很多涉及多学科的新技术已经或正在应用于癫痫的诊疗，特别是术前评估领域，包括基因、结构和功能神经影像学、神经电生理及神经心理评估等。儿童癫痫中心以儿童神经内、外科和神经电生理为核心，并与神经影像学、神经心理发育等相关专业合作，开展多学科、多模式的诊断治疗，是对儿童癫痫进行综合诊治和管理的有效形式。但目前很多新技术在儿童癫痫领域的应用还缺乏经验或共识，需要探索适合于儿童癫痫中心的临床实践和管理模式。【关键词】癫痫；儿童；多学科；多模式中图分类号：Ｒ72 文献标志码：A throughcooperationwithneruoimaging，neurodevelopment，epilepsycentercarriesoutdiagnosis，treatmentandmanage⁃mentonpatientswithepilepsyinmultidisciplinaryandmulti⁃modelpattern.Therearenotenoughexperienceandconsensusabouttheuseofsomenewtechnologiesinchildhoodepilep⁃siesnow，soitneedstoexploretheclinicalmethodsandman⁃agementmodessuitableforchildrenepilepsycenter.Keywords epilepsy；child；multidisciplinary；multimodel 多学科协作或多模式诊疗技术是当今医学发展的一个必然趋势，因为人体是一个复杂的系统，任何疾病都不是单一维度的问题，需要临床从多层面和多维度上去发现和理解其本质。医学诊断技术的进步为临床提供了日益多元化的角度去认识人体和疾病。癫痫是由神经元群异常超同步化放电引起的大脑功能阵发性异常，而大脑是人体乃至自然界最复杂的系统，这种复杂性决定了癫痫表型的多样性。当今人们正试图用各种技术手段研究脑科学，从基因到代谢、从结构到功能、从宏观到微观，各种新的技术和研究方法不断涌现。所有这些技术进步和研究成果都对癫痫的研究和临床诊疗有极大促进作用；与此同时，癫痫的诊治和研究过程也成为人类认识大脑结构-功能的一个最好窗口，特别是癫痫外科的发展，使人们有机会探索活体脑内不同结构的病理或生理性电活动及功能和代谢特征，为研究脑功能提供了直接信息。 Childrenepilepsycenter:Acomprehensivemultidisci⁃plinarymodeofdiagnosisandtreatmenttal，Beijing100034，ChinaAbstract calmanifestationinchildhoodepilepsies.Thesteroidhor⁃mone，ketogenicdiet，surgeryornerveregulationcouldbetreatmentchoicesifantiepilepticdrugtherapyfails，depending Therearevariouspathogenesisandcomplexclini⁃ LIUXiao-yan.DepartmentofPediatrics，PekingUniversityFirstHospi⁃ onindividualconditions.Atpresentmanynewtechnologiesin⁃ 作者单位：北京大学第一医院儿科，北京100034电子信箱：dr_lxy@sina.com 中国实用儿科杂志2016年1月第31卷第1期·3· 1儿童癫痫的特殊性 儿童特别是低龄儿童，癫痫发病率明显高于 难、手术年龄小（婴幼儿期）、手术范围大（半球切除或多脑叶切除比成人常见）、手术风险高、对控制发作和保护功能之间矛盾的权衡等。近年来随着对“致痫区”概念的认识，术前定位更加注重根据解剖-电-临床特征相关性来推测致痫网络，并通过立体定向脑电图（SEEG）验证和勾勒出需要切除的致痫区范围，但电-临床特征［基于脑电图（EEG）和发作症状学］在低龄癫痫儿童常常不典型或不可靠。在电极植入和手术切除过程中，随着有框架或无框架式电极植入及术中神经导航等新技术的应用，使得定位和手术更加精确。但SEEG在低龄儿童的应用指征、方法、技术和安全性等方面仍有待进一步探讨。在涉及功能区的儿童癫痫外科，如何定位和保护功能区一直是一个难题，因为不能配合等原因，很多功能定位方法如Wada试验、功能性磁共振成像（fMRI）、皮质电刺激定位功能区等技术在儿童难以实施。因此，常需要术中皮质EEG（ECoG）和神经功能监测，而这需要组建一支技术娴熟，与手术医生和麻醉医生配合默契的神经电生理监测团队，并摸索适于低龄儿童的监测方法。以上都是儿童癫痫外科面临的困难和挑战［5-6］。1.3 神经发育和神经心理学评估特点 对于癫痫 一般人群。国外有很多相关的流行病学调查，如 Camfield等［1］报道癫痫发病率在1岁以内为118/10万，＞1～5岁为48/10万，＞5～10岁为43/10万，＞10～15岁降至21/10万。人群中活动 性癫痫的患病率为0.5%～0.7%，其中半数以上是在12岁之前起病。从胎儿期到新生儿期直至青春期，神经系统结构和功能都处于快速发育塑形过程中，因此，不同年龄段的癫痫从病因、发病机制、电-临床特征表现到预后，很多方面与成人不同，在诊治上有其独特的复杂性和不确定性，涉及到多个学科专业或亚专业。1.1 病因学和内科治疗的特点 儿童癫痫的病因 构成比成人起病的癫痫更复杂，除有成人类似病因外，还常涉及到遗传、发育、代谢、围生期脑损伤等多方面，病因学诊断和鉴别诊断过程更加复杂［2］。普通癫痫专科医生很难全面应对，需要儿童神经专科医师的参与。临床上，多数癫痫综合征发生在从新生儿期到儿童期，发作类型和电-临床特征复杂多样或不典型，并可能随着年龄和发育而变化，最终导致在诊断、分型和治疗管理方面比成人癫痫更加复杂困难［3］。儿童癫痫以抗癫痫药物治疗为主，不同类型癫痫对药物的反应既有与成人相似的共性，也有其特殊性，甚至可能出现矛盾性反应；在药物选择上不仅要考虑发作类型，更要基于对癫痫综合征的诊断。类固醇激素或生酮饮食等特殊治疗主要用于儿童难治性癫痫或癫痫性脑病，但激素治疗的适应证、剂量、疗程等方面在国内外均无共识方案，需要进一步的多中心临床研究。生酮饮食治疗则需要儿童神经医师、营养医师及家长的密切配合。1.2 儿童药物难治性癫痫开辟了新的治疗途径。国际 儿童癫痫外科治疗特点 癫痫外科的发展为 患儿，不论是内科治疗还是外科治疗，目的都是控制发作，避免或减少对精神发育和认知的影响，提高生活质量。目前对癫痫患儿的神经精神发育和神经心理评估，特别是术前评估，还缺少针对不同年龄和反映不同脑区功能的方法或量表，很多用于成人的量表并不适用于儿童，在这方面需要与儿童心理学、儿童精神医学等方面合作进行探索。1.4 神经影像学在儿童癫痫中的应用 神经影像 学在儿童癫痫的病因诊断和术前定位方面具有极为重要的作用。影像学成像序列和后处理技术发展很快，包括高分辨率的三维磁共振成像（3DMRI），可显示传导束走行的扩散张量成像（DTI），可显示轻微灰白质结构异常的基于体素的形态学（VBM），可显示脑沟内结构异常的膨胀脑技术，可显示运动、语言等重要功能区的fM⁃RI等。正电子发射断层显像（PET）可显示异常代磁共振成像（MRI），但敏感性很高，对于发现MRI阴性的潜在致痫区非常有帮助。单光子发射计算 抗癫痫联盟（ILAE）癫痫外科分会之下设有儿童癫痫外科亚分会，其诊断学委员会和儿科委员会成立了儿童癫痫外科工作组。但在缺乏Ⅰ类和Ⅱ类证据的情况下，目前仅提出了关于儿童癫痫外科转诊和术前评估流程的共识［4］，尚未形成指南性文件。与成人不同，儿童癫痫外科最常见的病因是皮质发育不良和发育性肿瘤，最常面临的问题是电-临床特征不典型、致痫区和功能区定位困 谢区域（多数致痫区为低代谢），虽然分辨率不如 ·4·ChineseJournalofPracticalPediatricsJan.2016Vol.31No.1 机断层显像（SPECT）则可显示癫痫发作期的局部血流量增加，对定位也很有帮助。上述多模态的结构和功能神经影像学结果可以相互印证或互补，在很多常规MRI阴性的难治性部分性癫痫病例中发现了致痫性病变，其中最多见的是先天局灶性皮质发育不良（FCD），进而为致痫区的定位和外科治疗提供了重要依据［7］。1.5 EEG对儿童癫痫的诊断作用 EEG对于癫痫 业人员，建立常规会诊讨论和定期学术交流机制，在学习、讨论和实践中共同提高［11］。2.2 儿童难治性癫痫的综合诊治流程 癫痫中心 应有非常专业的儿童神经内科基础，负责对患儿的首诊，包括诊断、鉴别诊断、神经发育评估和内科治疗方案的确定。对于药物难治性癫痫，应适时转诊至儿童癫痫外科行术前评估。术前评估需要在基本流程的基础上进行个体化分析，需要多项检查和多次会诊讨论。最基本的评估应包括临床病史和发作症状学、发作间期和发作期VEEG以及高分辨MRI。在定位不明确的情况下，根据患儿情况和癫痫中心的条件，推荐增加PET、SPECT或脑磁图（MEG）检查，涉及重要功能区时或需要确定致痫区和（或）功能区范围时，可行必要的有创性检查，包括埋藏电极后非术中颅内长程VEEG监测（IEM）或术中ECoG和诱发电位监测等。对各项评估检查结果要进行仔细分析和必要的后处理，并综合各种信息制定周密的手术方案。在术前评估方案的选择上，既要避免不必要的过度检查，造成风险和费用增加，也要避免检查评估不足，导致手术决策的偏差［4］。 内科治疗无效且不适合切除性手术时可考虑姑息性手术或神经调控治疗如迷走神经刺激（VNS）。内科或外科各种治疗方法的效果和术后长期随访、抗癫痫药物的调整或减停，以及神经发育和神经心理学评估，都需要建立化的管理程序［12］，这样既方便对患儿的长期管理和学术交流，也有利于不断总结经验和学科进步。2.3 多模式检测数据的综合分析 无论是影像学 可进行fMRI检查。在各项无创性检查结果不一致 一直是不可或缺的诊断技术，儿童癫痫的EEG更 加复杂多变，历来是判读诊断的难点［8］。以前受仪器性能的限制，EEG所能提供的信息似乎达到了一个“瓶颈”。20世纪末以来，计算机技术的引入和发展为EEG、诱发电位等神经电生理技术注入了新的活力。长程视频EEG（VEEG）的出现使临床医生有机会更详细、准确地观察发作症状学特征及其与异常电活动的关系，并由此认识了更多的癫痫发作类型。多通道（128～256通道）、高采样率（1000～10000Hz采样）EEG仪器的出现，使得对颅内EEG的研究跃升到一个新的高度，除了满足脑内大范围多触点采样的需求外，对与致痫区有关的高频振荡电位或低频去极化漂移电位、皮质-皮质诱发电位（CCEP）、微电极记录和术中神经功能监测等方面的研究和应用提供了更好的手段，进一步加深了对癫痫机制的认识，并提供了更有价值的致痫区和功能区定位信息［9-10］。22.1 儿童癫痫中心的工作模式儿童癫痫中心建立的必要性 上述多模式的 癫痫诊断和治疗工作由单一专科很难完全实现，而癫痫中心则是由多学科综合团队（multidisci⁃plinaryteam，MDT）组成的，是对癫痫患者进行综合诊治和系统管理的有效形式。由于儿童癫痫的复杂性和特殊性，儿童癫痫中心不可能完全照搬成人癫痫中心的诊治模式，必须探索适合于儿童癫痫综合诊治的模式。目前国内儿童癫痫中心的建设刚刚起步，普遍存在设备和经验不足的问题，而最重要的是团队人才构成的缺陷，因为任何设备和技术都需要培养专门人才去掌握并应用。当前尚无一家癫痫中心具备所有大型检查设备或有能力开展所有检查评估技术的条件。在实际工作中，应提倡在不同层面开展多学科协作，包括科室之间或院际之间的合作，以儿童神经内科、外科和神经电生理为核心，协调其他相关专 还是电生理技术的发展，多模式诊断技术必将产生海量数据。在目测分析和经验判断的基础上，如何建立完整的数据库，对各项数据进行实时和离线处理，提取有效信息和形成可视化结果，则需要引入各种计算机软件和生物医学工程技术。目前的影像融合技术已经可以将各种模式的影像学结果融合到2D和3DMRI上，使得局部结构和（或）代谢异常可精确到脑回或脑沟范围。而EEG有着影像学不可比拟的极高时间分辨率，将颅内脑电发作起始区和随时间而演变扩散的过程形成可视化动态图形（如时频图），与3D影像学融合后可形成致痫区的第4个维度（时间维度）。根据上述多模式、多维度信息，可在计算机上精确勾画 中国实用儿科杂志2016年1月第31卷第1期·5· 出需要切除的致痫区范围（模拟切除），使手术切除更加准确、安全、有效［12］。但目前的各种技术手段和数据后处理结果缺少对照研究，在各年龄段儿童的应用经验更少，对处理结果的解释没有一致标准，有时难免带有主观和经验成分。究竟这些技术在确定致痫性病变的部位和范围（特别是FCD）方面敏感度和特异度如何，既需要合理的前瞻性研究，也需要更多的术后病理及手术结果来验证。参考文献 ［1］CamfieldCS，CamfieldPR，GordonK，etal.Incidenceofepilepsy inchildhoodandadolescence：apopulation-basedstudyinNova［2］OttmanR，HiroseS，JainS，etal.Genetictestingintheepilep⁃ sies-ReportoftheILAEGeneticsCommission［J］.Epilepsia，［3］WorkingGroup，WilmshurstJM，GaillardWD，etal.Summary ofrecommendationsforthemanagementofinfantileseizures：TaskForceReportfortheILAECommissionofPediatrics［J］.［4］JayakarP，GaillardWD，TripathiM，etal.Diagnostictestutiliza⁃ tioninevaluationforrespectiveepilepsysurgeryinchildren［J］.［5］刘晓燕，蔡立新.小儿癫痫外科术前评估进展和挑战［J］.中 国实用儿科杂志，2015，30（7）：515-520. ［6］蔡立新.外科手术治疗儿童难治性癫痫及临床评估［J］.中国 实用儿科杂志，2011，26（7）：497-502. ［7］GaillardWD，CrossJH，DuncanJS，etal.Epilepsyimagingstudy guidelinecriteria：Commentaryondiagnostictestingstudyguide⁃linesandpracticeparameters［J］.Epilepsia，2011，52（9）：1750-1756. Epilepsia，2014，55（4）：507-518.Epilepsia，2015，56（8）：1185-1197.2010，51（4）：655-670. Scotiafrom1977to1985［J］.Epilepsia，1996，37（1）：19-23. 文章编号：1005-2224（2016）01-0005-06DOI：10.7504/ek2016010602 儿童难治性癫痫抗癫痫 药物治疗策略 杨 琳，黄绍平 【摘要】难治性癫痫往往需要多种药物联合治疗。因此，熟悉抗癫痫药物的作用机制和药代动力学主要特点，按照发作类型和综合征进行选药，注意加量速度和剂量，避免严重药物不良反应，对于最大限度减少患儿发作、改善认知功能、减少不良反应、提高患儿生活质量，有着非常重要的意义。 【关键词】难治性癫痫；抗癫痫药物；联合治疗中图分类号：Ｒ72文献标志码：A Anti-epilepticdrugtreatmentstrategiesforchildrenwithintractableepilepsy710004，China Correspondingauthor：HUANGShao-ping，E-mail：zhengtu1127@ 163.com YANGLin，HUANGShao-ping.Sec⁃ ondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity，Xi’an Abstract ofdrugs.Toreducetheseizuresinchildren，minimizethesideveryimportanttobefamiliarwiththemainmechanismsand Intractableepilepsyoftenrequiresacombination effectsofdrugs，andimprovethepatient’squalityoflife，itispharmacokineticsofantiepilepticdrugs，andcorrectlychooseerytimetoaddanewdrug，itmustconsiderthedosageandspeedoftitrationofthedrugtoavoidseriousadverseeffects.Keywords epilepticdrugs（AEDs）；combinationtherapy drugsaccordingtothetypesofseizureandsyndrome.Alsoev⁃ ［8］刘晓燕.如何解读小儿脑电图［J］.中国实用儿科杂志，2014， 29（2）：104-108. ［9］IbrahimGM，FallahA，SneadOC3，etal.Theuseofhighfre⁃ quencyoscillationstoguideneocorticalresectionsinchildrenwithmedically-intractableepilepsy：howdoweethicallyapplysurgical rd intractableepilepsy/refractoryepilepsy；anti- ［10］DorferC，WidjajaE，OchiA，etal.Epilepsysurgery：recent dures［J］.JNeurosurgSci，2015，59（2）：141-155. innovationstopatientcare?［J］.Seizure，2012，21（10）：743-747.advancesinbrainmapping，neuroimagingandsurgicalproce⁃ 定义为：根据癫痫发作类型，合理选择并正确使用至少2种耐受性好的抗癫痫药物单药或联合使用后，患者无发作持续时间未达到治疗前最长发作间隔的3倍或1年（取决于两者之间何者更 ［1］ 长）。这种情况属于药物难治性或耐药性癫痫。 2010年国际抗癫痫联盟（ILAE）将难治性癫痫 ［11］顾硕，王治平，鲍南，等.多学科协作模式诊断和治疗儿童 药物难治性癫痫研究［J］.中国实用儿科杂志，2014，29（12）：909-912. ［12］FountainNB，NessPCV，BennettA，etal.Qualityimprove⁃ mentinneurology，epilepsyupdatequalitymeasurementset［J］.Neurology，2015，84（7）：1483-1487. （2015-10-08收稿） 少数儿童难治性癫痫虽然可采用外科手术、生酮饮食、迷走神经刺激等治疗，但其中尚有发作仍不能获得满意疗效，须进一步进行药物调整的患 作者单位：西安交通大学第二附属医院，陕西西安710004通讯作者：黄绍平，电子信箱：zhengtu1127@163.com