儿童癫痫发作的远期预后及相关因素

儿童癫痫发作的远期预后及相关因素 医学版）北京大学学报（ JOUＲNALOFPEKINGUNIVEＲSITY（HEALTHSCIENCES） Vol．46No．2Apr．2014·315· ·论著· 儿童癫痫发作的远期预后及相关因素 陶 哲 1，2* 1* ，伊文霞，韩 1 颖，符 111 娜，包新华，张月华，刘 1 瑾，秦 炯 1△ （1．北京大学第一医院儿科，北京100034；2．大连市儿童医院神经内科，辽宁大连116012）［摘 要］目的:总结儿童癫痫发作的远期转归，探讨影响患儿发作控制情况的相关因素。:回顾性分析 2003年1月至2006年12月在北京大学第一医院儿科神经特需门诊就诊，且随访超过1年的265例癫痫患儿的临床资料，分析患儿发作控制情况，以至少1年无临床复发为，计算无发作率。探讨患儿起病年龄、癫痫综合征及病因类型与预后的可能关系。结果:（1）所有病例均明确了发作类型，其中17例为混合发作，明确各种癫痫综合征诊断者163/265例，占61．5%。（2）发作完全控制142/265例，无发作率53．6%。（3）发作控制不满意（无效）组（4．01±4．74）岁］（4．45±2．87）岁，P＜0．01］。（4）患儿起病年龄（1．90±2．51）岁，明显小于有效组［及无发作组［特发性全面性癫痫和儿童良性癫痫伴中央颞区棘波的无发作率在不同综合征之间差异有统计学意义（P＜0．001）， 无发作率较高（分别为72．4%和65．5%），婴儿痉挛的无发作率最低（21．7%）。（5）不同病因类型的无发作率也有P＜0．01）。结论:儿童癫痫发作的转特发性癫痫组的无发作率（69．2%）高于非特发性癫痫组（45．4%，显著差异， 归大多良好，无发作率可达50%以上。病因、综合征类型、起病年龄与发作控制的远期转归有关，起病年龄小、症状性或隐原性癫痫及婴儿痉挛等特殊综合征类型预后不良。［关键词］癫痫；预后；儿童［中图分类号］Ｒ742．1 ［文献标志码］A ［167X（2014）02-0315-04文章编号］1671-doi：10．3969/j．issn．1671-167X．2014．02．028 Long-termoutcomeandrelatedfactorsofepilepticseizuresinchildren 2* TAOZhe1，，YIWen-xia1*，HANYing1，FUNa1，BAOXin-hua1，ZHANGYue-hua1，LIUJin1，QINJiong1△ （1．DeparmentofPediatrics，PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China；2．DeparmentofPediatricNeurology，DalianChildren’sHospital，LiaoningDalian116012，China） Objective：Toanalyzethelong-termoutcomeofseizures，andtoexploretheeffectsofrelatedfactors，includingtheageatonset，typesofepilepticsyndromes，andetiologicalfactors，etc．Methods：Theclinicaldatawereretrospectivelysurveyedfrom265childrenwithregularfollow-upsfor over1yearatPekingUniversityFirstHospital（Jan．2003toDec．2006）．Theseizure-freeratewascal-culatedasanatleastone-yearnon-occurrenceofseizures．Thelong-termoutcomeofseizureswasana-lyzedinassociationwithfactorsincludingtheageatonset，typesofepilepticsyndromes，andetiology．Ｒesults：（1）Seizuretypeswereclarifiedinallthecases，withcombinedtypesofseizuresin17．Epilep-ticsyndromeswereidentifiedin163/265cases（61．5%）．Withregularantiepilepticdrugtherapy，57．9%childrenwithepilepsycouldbeseizure-free．（2）Seizure-freewasdemonstratedin142/265ca-seswithaseizure-freerateof53．6%inthisgroup．（3）Theageatonsetwasyoungestinthenon-effica-cygroup．（4）Theseizure-freeratewasdifferentbysyndrometypesofepilepsies，withahigherseizure-freerateinidiopathicgeneralizedepilepsy（72．4%）andbenignepilepsyinchildrenwithcentro-tempo-ralspikes（65．5%），whereasalowestrate（21．7%）ininfantilespasms．（5）Asignificantdifferenceofseizure-freerateswasrevealedindifferentetiologicalgroups．Childrenwithidiopathicepilepsy achievedhigherseizure-freerate（69．2%）thanthosewithsymptomaticandcryptogenicepilepsy （45．4%）．Conclusion：Theepilepsychildrenwithregularantiepilepticdrugtherapyhadgenerallysatis-factoryoutcomeofseizures，withoverhalfcasesofseizure-free．Theprognosiswasdemonstratedtobe closelyrelatedwiththeetiologicalfactors，syndrometypesandageatonset．KEYWOＲDSEpilepsy；Prognosis；Child ABSTＲACT 癫痫是由多种病因引起的慢性脑功能障碍综合征，癫痫的主要症状即癫痫发作，是脑细胞群异常的 12）和“十二五”基金项目：卫生部部属（管）医院临床学科重点项目（2010-国家科技支撑重点项目（2012BAI03B02）资助Supportedby theClinicalＲesearchFund，MinistryofHealthofChina（2010-12）andtheMega-projectsofScienceＲesearchforthe12thFive-YearPlan （2012BAI03B02） se-mail，qinjiong@263．net△Correspondingauthor’ *Theseauthorscontributedequallytothiswork 3-2713：28：24网络出版地址：http：//www．cnki．net/kcms/detail/11．4691．Ｒ．20140327．1328．014．html网络出版时间：2014- 超同步化放电而引起的突发性、暂时性、发作性脑功能紊乱，癫痫发作控制是否满意是评价患者远期预 ［1］ 后的重要客观指标。癫痫是神经系统常见疾病之一，国外不同地区年发病率约为24～114/10万， 22．1 结果 癫痫发作与综合征类型 患病率为3‰～10‰。我国癫痫的年发病率为35/10万，患病率为4‰～9‰，其中需要积极治疗的活 ［2］ 动性癫痫患病率为4．6‰。儿童是癫痫高发时期，尤其是学龄前期和婴幼儿期。频繁发作对患者 本组所有病例均明确了癫痫发作类型的诊断， 其中局灶性发作（包括简单、复杂部分性发作及继发全面性发作）117例，全面性发作（包括强直阵挛、阵挛、肌阵挛、典型和非典型失神、强直、失张力发作等）86例，痉挛发作45例，其余17例有多种（≥2）发作类型，即混合发作。明确各种癫痫综合征诊断者163例，占61．5%，其中儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（benignepilepsyofchildrenwithcentro-temporalspikes，BECT）58例， 婴儿痉挛（infantilespasms，IS）60例，特发性全面性IGE）29例（包括癫痫（idiopathicgeneralizedepilepsy，儿童失神癫痫12例，少年失神癫痫3例，青少年肌阵挛癫痫7例，特发性Doose综合征7例），其他综合征16例（包括Lennox-Gastaut综合征8例，获得性癫痫Ｒasmussen综合征3例）。性失语5例、 2．2癫痫发作的控制情况及相关因素 本组265例中，发作完全控制者142例，占53．6%；有效55例，占20．8%；无效68例，占25．7%。根据文献和临床经验，对以下常见相关因素及其与发作控制情况的相互关系进一步分析如下。2．2．1 性别与起病年龄发作控制不同组中，未控 制（无效）组68人，男37人，女31人，起病年龄（1．90±2．51）岁；有效组55人，男31，女24，起病年龄（4．01±4．74）岁；完全控制（无发作）组142人，男91人，女51，起病年龄（4．45±2．87）岁。各组性别之间差异无统计学意义（P＞0．05），起病年龄间差异有统计学意义（P＜0．01）。2．2．2 癫痫综合征类型不同类型癫痫综合征的 发作控制情况见表1。不同综合征的无发作率差异有统计学意义（P＜0．001）。IGE和BECT的无发作率最高，婴儿痉挛的无发作率最低。在无发作的7Lennox-例其他综合征中，获得性癫痫性失语3例， Gastaut综合征和Ｒasmussen综合征（手术治疗后）各1例。 2．2．3病因与发作控制状况 根据国际抗癫痫联 ILAE）的建盟（InternationalLeagueAgainstEpilepsy， 议，癫痫的病因可分三类：特发性、症状性和隐原性， 身体、心理及家庭都带来极大伤害，因此控制发作是 癫痫治疗的主要目标之一。美国的一项研究表明，76%的癫痫患者获得至少5年的长在发病后15年， ［3］［4］ 期缓解。英国报道的长期缓解率为73%。绝随着病程的迁延，大多数病例于最初2年获得缓解， 缓解的可能性逐渐降低。我国虽也有不少相关报道，但大多受随访时间和样本量所限，难以得出确切的结论，特别是有关儿童癫痫长期预后的研究。本研究对北京大学第一医院儿科神经专业门诊就诊并长期随访的265例癫痫患儿进行回顾性分析，以进一步探讨儿童癫痫的预后及其相关因素。11．1 资料与方法 研究对象 2003年1月至2006年12月在北京大学第一医院儿科神经专业门诊就诊，且随访超过1年的癫痫患儿265例，按国际抗癫痫联盟1981年及1989年 ［5－6］ 。的癫痫发作及癫痫综合征分类标准进行诊断患者中男159例，女106例，最终随访年龄4～23 岁，平均（9．5±5．3）岁，起病年龄最小者为生后6h婴儿，最大者16．5岁，平均（3．6±3．9）岁。患者初诊时病程0．01～11．84年，平均（2．21±2．58）年， 随访时间1．01～9．91年，平均（3．90±2．85）年。1．2方法 总结分析相关临床资料，包括起病年龄、病因、发作及综合征类型、发作频度、病程、用药情况、智力及精神运动发育、脑电图及影像检查等信息。 以最近至少1年以上的癫痫发作频率较就诊前的改变为标准判断发作的变化状况，完全控制的标准为无发作，发作次数减少一半以上（≥50%）为有效，减少不足一半（＜50%）为无效（未控制），二者可合并视为有发作组。1．3 统计学分析 应用SPSS16．0统计软件录入和分析。计数资 2 料以百分率表示，用χ检验统计组间差异，多组计P＜0．05为差量资料的比较采用单因素方差分析，异有统计学意义。 一般认为后二者本质上具有相似性，对预后的影响意义相近，故本文将之合为非特发性癫痫组进行分析（表2）。特发性癫痫组的无发作率为69．2%，非特发性癫痫组的无发作率为45．4%，两组差异有统计学意义（P＜0．01）。 表1Table1 EpilepticsyndromesBECTISIGEOthersTotal 综合征类型与癫痫发作的远期控制情况Thelong-termoutcomeofseizuresinrelation totypesofepilepticsyndromes Seizure-free38（65．5%）13（21．7%）21（72．4%）7（43．8%）79（48．5%） Non-seizure-free20（34．5%）47（78．3%）8（27．6%）9（56．3%）84（51．5%） 30．81 ＜0．001χ2 P 作性的特点，给患者和家庭带来沉重的心理和经济负担。患儿、家属、医生乃至社会均十分关注其远期转归，完全控制癫痫发作是癫痫治疗的首要目标。无发作对于患者的身体健康和心理感受至关重要，即使发作次数明显减少，只要未达到长期无发作，患者及其家属都存在显著的心理负担，严重影响其生活质量，因此，无发作率也就成为衡量癫痫发作远期转归的最重要指标。本研究265例患者中，发作完全控制1年以上者142例，无发作率53．6%。患者的发病年龄、癫痫综合征及病因类型对无发作率有一定影响，与国 ［7－8］ 。外学者的大样本长期随访研究结果基本一致 在无效、有效和无发作（完全控制）3组中，起病年龄 n58602916163 BECT，benignepilepsyofchildrenwithcentro-temporalspikes；IS， infantilespasms；IGE，idiopathicgeneralizedepilepsy． 3讨论 癫痫发作由于具有长期性、不可预测和反复发 表2 Table2 TypeofetiologyIdiopathicNon-idiopathic Total 呈从小到大的特征，无发作组的起病年龄平均4．45 岁，而无效组起病则明显年幼，平均1．9岁。 病因与癫痫发作的远期控制情况 Thelong-termoutcomeofseizuresinrelationtoetiologicaltypes Non-seizure-free28（30．8%）95（54．6%）123（46．4%） Total91（34．3%）174（65．7%）265（100．0%） χ213．64 P＜0．01 Seizure-free63（69．2%）79（45．4%）142（53．6%） 癫痫综合征的类型和患者的远期预后关系密 切。本组IGE和BECT患者的无发作率最高，婴儿痉挛的无发作率最低，其他症状性癫痫综合征的无发作率均很低。根据不同的远期预后，癫痫综合征 ［9］ 可归为4类：（1）预后非常好：大约占20%～ 患者适于外科治疗，手术后预后分组可能出现变化。本组IGE中的7例青少年肌阵挛性癫痫即属此类。（4）预后不良：≤20%，即使积极治疗也难以获得缓解，所有经典药物无效，个别病例经新型抗癫痫药物治疗可获得缓解，但仍不能停药。主要包括先天或围产期严重脑病变（如神经皮肤综合征、脑性瘫痪等）伴发的癫痫、持续性部分性癫痫、进行性肌阵挛West综合征、Lennox-Gastaut综合征、癫痫、其他以失张力或强直发作为主的癫痫综合征、伴有明显结构异常的局灶性癫痫及少数隐原性局灶性癫痫。本Lennox-Gastaut综合征8例，Ｒasmus-组中婴儿痉挛、 sen综合征大多属于此类，但这些难治性癫痫综合征中也有少部分病例经过药物治疗达到无发作，其中包括13例（21．7%）婴儿痉挛患儿，另有1例Ｒasmussen综合征经手术治疗完全控制了发作。上述病例表明积极给予药物或联合手术等其他疗法，仍有可能改善难治性癫痫综合征的远期预后。 癫痫的病因学类型是影响远期预后的最重要因素之一 ［10］ 40%，呈自限性、完全良性的结果，通常发作稀少，大多患者无需抗癫痫药物治疗，一般能够自然缓解。 主要包括良性新生儿惊撅（benignneonatalconvul-sion，BNC），良性部分性癫痫（benignpartialepilep-sy，BPE），婴儿良性肌阵挛性癫痫（benignmyoclonieepilepsyininfancy，BMEI）等。本组BECT为BPE的主要类型，大部分即属此类。（2）预后好：大约占30%～40%，通常呈良性结局，活动性病程较短，发作易于为抗癫痫药物所控制，并可长期维持缓解，因而抗癫痫药物通常可按常规顺利减药、停药。主要包括儿童失神癫痫、仅有全面性强直阵挛发作的癫痫、全面性强直阵挛发作的癫痫无神经系统异常体征者、某些局灶性癫痫。本组的IGE中，儿童失神癫痫、少年失神癫痫、特发性Doose综合征多数属于此类。（3）药物依赖：约占10%～20%，抗癫痫药物治疗效果较好，但停药后易复发，通常需要终身用药，主要包括青少年肌阵挛性癫痫和许多隐原性或症状性局灶性癫痫。有些药物依赖性的局灶性癫痫 。一般而言，特发性癫痫发作大多易于控 制，而症状性或隐原性预后较差，因而从预后的角度，症状性和隐原性具有类似的临床意义。本研究结果证实，特发性癫痫的无发作率为69．2%，显著高于症状性或隐原性癫痫（45．4%）。本组3例 Ｒasmussen综合征患者经药物治疗效果均很差，其中1例病程较短，仅一侧大脑半球受累，于病程3个月行半球手术完全控制发作，精神、心理状况也逐渐 MＲI提示已出现两改善；另2例就诊时病程均较长， 侧半球受累，失去了根治性半球手术机会，预后很 差。可见，对于癫痫的临床诊断一定要尽早明确其病因类型，对于预后较差的非特发性癫痫病例，早期应给予更多的关注，积极寻找有效的药物或其他疗法。一旦明确了具体病因（如皮层发育障碍等），应积极开展多学科会诊，对于能够去除的癫痫病灶应尽早开展相应的针对性治疗（如手术），仍有可能使 ［11－14］ 。其远期预后得到最大限度的改善 参考文献 ［1］左启华．小儿神经系统疾病［M］．2版．北京：人民卫生出版 2005：4－215．社， ［2］WangWZ，WuJZ，WangDS，etal．Theprevalenceandtreat-mentgapinepilepsyinChina：anILAE/IBE/WHOstudy［J］．Neurology，2003，60（9）：1544－1545．［3］AnngersJF，HauserWA，ElvebackLＲ．Ｒemissionofseizuresand relapseinpatientswithepilepsy［J］．Epilepsia，1979，20（6）：729－737． ［4］GoodridgeDMG，ShorvonSD．Epilepsyinapopulationof6000 ［J］．BrMedJ1983，287（6393）：641－647． ［5］CommissiononClassificationandTerminologyoftheInternational LeagueAgainstEpilepsy．Proposalforrevisedclinicaland electroencephalographicclassificationofepilepticseizures［J］．Epilepsia，1981，22（4）：489－501． 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其下游靶基因，而同时敲除p53则会促进肿瘤转移但不会影响肿瘤发生，表明p53主要作用在于抑制肿瘤发展，而不是传统上认为的抑制肿瘤发生。该研究首次在体内证实PTENC端在维持基因组稳定和抑制肿瘤发生过程中发挥了至关重要的作用，并且揭示抗癌基因PTEN和p53的网状联系和协同作用。这些发现可能会更新人们对肿瘤发生及发展的认识，并为PTEN、p53在肿瘤靶向个体化治疗的选择与应用提供了新的理论依据。 (北京大学基础医学院)