紫杉醇雾化吸入治疗肺部肿瘤的研究

紫杉醇雾化吸入治疗肺部肿瘤的研究 DOI：10.13193/j.archtcm.2012.06.175.chenm.094 第30卷第6期 CHINESE 中华中 OF 医药学刊 MEDICINE Vol．30No．6Jun．2012 2012年6月ARCHIVESTRADITIONALCHINESE 紫杉醇雾化吸入治疗肺部肿瘤的研究进展 123 陈明，施淼，孔繁智 （1．浙江中医药大学，浙江杭州310053；2．福建医科大学，福建福州350025；3．浙江省中医药研究院，浙江杭州310053） 摘要：肺部是原发性肺癌发生的部位，也是其他部位肿瘤常转移的地方。化学疗法广泛应用于肺部肿瘤的 而紫杉醇雾化吸入治疗肺部肿瘤近来受到越来越广泛的关注。紫杉醇雾化吸入疗法具有全身不良反应小，治疗， 药物局部浓度高的特点。目前紫杉醇雾化吸入的基础研究进行较多，临床研究相对较少，还有待进一步探讨。本文就紫杉醇雾化吸入治疗肺部肿瘤的研究进展作一综述。 关键词：紫杉醇；雾化吸入；肺部肿瘤；肺癌：抗肿瘤药物中图分类号：R734．2文献标识码：A文章编号：1673－7717（2012）06－1357－03 硕 士课题网站 ResearchProgressonPaclitaxelAerosolInhalationinTreatingPulmonaryNeoplasms CHENMing1，SHIMiao2，KONGFan-zhi3 （1．ZhejiangChineseMedicalUniversity，Hangzhou310053，Zhejiang，China；2．FujianMedicalUniversity，Fuzhou350025，Fujian，China； 3．ZhejiangAcademyofChineseMedicine，Hangzhou310053，Zhejiang，China） Abstract：Lungsarenotonlythesiteforprimarylungcancer，butalsoacommomsiteformetastaticlungcancer． Chemotherapyiswidelyusedinbothprimaryandsecondarylungcarcinomas．Currently，thereisexpandinginterestinpa-clitaxelaerosolinhalationintreatmentofpulmonaryneoplasms．Thistreatmentoffersseveraltheoreticaladvantagesover includingthepossibilityofregionaldrugdeliverytothelungsandairwayswithlowerdosesandfewersystemicdelivery， systemicsideeffects．Atpresent，althoughtherearemanybasicresearchesonpaclitaxelaerosolinhalation，thedevelop-mentofclinicalusehasbeenlimited，whichrequiresgreateffortsforfurtherstudies．Thisarticleoverviewstheprogressonpaclitaxelaerosolinhalationtreatingpulmonaryneoplasms． Keywords：Paclitaxel；aerosolinhalation；pulmonaryneoplasm；lungcancer；antineoplastic肺部是原发性肺癌发生的部位，也是其他部位肿瘤常 其他部位肿瘤主要指来自于乳腺、胃肠道、前转移的地方， ［1］ 肾脏及头颈部的肿瘤。原发性肺癌首选手术，但列腺、 医疗条件的限制，只有少数患者有机会接受手因检查手段、 术治疗。同时由于患者本身的呼吸功能及基础疾患也导致其不能耐受手术，其他部位肿瘤发生肺转移时，已不适宜手 静脉途径术。化学疗法被广泛的应用于肺部肿瘤的治疗， 乃传统给药途径，但由于其在局部癌组织的浓度较低及全身严重的不良反应，实际效果仍然较差。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，有文献报道，即使在过去十多年不断有抗 但NSCLC的5年生存率仍处于5%～15%肿瘤新药出现，［2］ 的低水平。 1紫杉醇作用机理及不良反应 紫杉醇（Paclitaxel）是从天然植物红豆杉中提取出来的一类新型抗肿瘤药物，由于其化学结构新颖，作用机理独特，被誉为20世纪抗肿瘤药物的最大成就之一。它是一种新型抗微管药物，其主要作用原理为促进微管蛋白聚合，抑 阻止细胞有丝分裂，使其停留在分裂周期中的G2制解聚， ［3－4］ 。临期和M期，导致细胞死亡，从而发挥抗肿瘤作用 床上主要用于晚期卵巢癌、转移性乳腺癌、非小细胞肺癌及 收稿日期：2012－01－17作者简介：陈明（1986－），男，湖南岳阳人，硕士研究生，研究方向： 肺纤维化的中西医结合治疗。 通讯作者：孔繁智（1944－），男，浙江杭州人，研究员，硕士研究生 导师，研究方向：呼吸系统疾病的中西医结合基础研究及中药新药的研究开发。 AIDS相关性卡波济氏肉瘤［5］。 有关文献报道，紫杉醇在甲醇、乙醇、二甲基亚砜（DM-SO）等有机溶剂中可溶，而在水中几乎不溶，水溶性＜0．03［6］ mg/mL。低水溶性，导致在体内生物利用度低，故需要溶媒来增加溶解度。在体内生物利用度低，故需要溶媒来增加溶解度。现在临床广泛使用的紫杉醇类注射剂主要有两 Taxol）。靠聚氧乙烯蓖麻油（Cre-种：一种为紫杉醇（泰索， mophorEL）与脱水乙醇以1∶1混合为助溶剂来稳定和溶 Taxo-解的紫杉醇注射剂；另一种为多烯紫杉醇（泰索帝，tere），为半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，是将药物溶解于表面活性剂吐温80中。虽然上述两种制剂获得较好的水溶性，多烯紫杉醇水溶性比紫杉醇还好，抑制微管解聚的能 对许多体外和体内肿瘤模型的细胞毒力比紫杉醇大2倍， 活性也高于紫杉醇。但是使用这种助溶剂及表面活性剂带 比较明确的包括骨髓抑制、来的不良反应也是显而易见的， ［7－8］ 。过敏反应、神经毒性、肾毒性、胃肠道反应、脱发等 2雾化吸入疗法的优势 理想的药物对于要治疗的组织及器官有很高的药 对于治疗肿瘤的药物尤其物浓度来达到最大的治疗效果， 如此，另一方面对于其他组织没有影响。对于肺部肿瘤的治疗，效果为什么欠佳，药物的传统给药途径导致其在局部 ［9］ 癌组织的低浓度是抗肿瘤效果不理想的原因之一，药物 ［10］ 在肿瘤局部的高浓度也许是肿瘤治疗的一个关键因素。吸入疗法或许是解决这个问题的重要途径。 吸入疗法一直以来主要用于治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病，临床上广为应用。近年来，用吸入疗法来治疗全身性 例如胰岛素的雾化吸入治疗糖尿疾病的研究也越来越多， 中 华中医药1357学刊 年月中华中医药1358学刊 ［11］ 病。吸入疗法广受关注，主要缘于药物在气道和肺组织的高浓度及低治疗剂量，局部的高浓度导致其发挥较好的 较静脉口服的低治疗剂量不仅节约医疗成本，又药理效应， 能避免大剂量应用后引起的全身严重不良反应。例如沙丁胺醇口服给药需2～4mg，而通过吸入只需100～200μg就能达到口服的效果。吸入疗法具有全身不良反应小，较快的临床疗效、能避免胃肠道破坏，减少药物在肝脏代谢，避免肝脏首过效应的优势及提供一个非侵入性治疗途［12－13］ 。径 3紫杉醇制剂在肺部肿瘤中的应用 对于用紫杉醇制剂吸入来治疗肺部肿瘤，近来受到越 下面就这一问题结合文献资料进行概述。来越广泛的关注， 3．1紫杉醇剂型的选择较早对紫杉醇雾化吸入治疗肺 ［14］ 部肿瘤进行探讨的是1999年Hershey等用紫杉醇（PTX）或多柔吡星（DOX）治疗一组患有肺肿瘤和肺转移瘤的狗，他们采用雾化吸入紫杉醇（40mg/次）或多柔吡星（3mg/次）的化疗方法，2周/次，共12周。接受治疗的24 6只有效（5只部分缓解，1只完全缓解）。其中3只狗中， 只骨肉瘤肺转移的狗，曾接受过全身化疗无效，但经过上述治疗后病情好转，紫杉醇在40mg/次的化疗剂量时没有观察到全身毒性和肺部毒性。 从所查阅到的文献来看，在紫杉醇剂型的选择上，许多研究者以脂质体（liposome）作为紫杉醇的载体。脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的 ［15］ 超微型球状药物载体制剂。其结构类似生物细胞膜。分析其原因有如下几点：（1）传统紫杉醇注射剂因含有表 CrEL），容易导致面活性剂聚氧乙烯蓖麻油（CremophorEL， 比较严重的不良反应。（2）由于脂质体结构类似生物膜，可使其能携带各种亲水的、疏水的或两亲的物质，有减少药物剂量，降低毒性，减轻变态反应和免疫反应的效果，同时 ［16－17］ 。（3）脂质体在肿瘤治又不降低紫杉醇抗肿瘤效应 ［18］ 疗中本身有很好的被动靶向作用。Matsumura提出其作用机制为：增强渗透与滞留（enhancedpermeationandreten-tion，EPR）效应。脂质体在输送至肿瘤部位的血管时，其可通过毛细血管上皮细胞间隙进入肿瘤组织，从而达到一 ［19］ 定的肿瘤靶向作用。（4）肺具有较发达的网状内皮系 脂质体进入体内后，主要被此种组织吞噬，使药物在肺统， 内停留较长时间并蓄积，而发挥作用。体内动物实验也表 ［20］ 明脂质体在脾、肺脏等网状内皮系统分布较多。国内学者在传统静脉途径下比较相同剂量紫杉醇脂质体与紫杉醇的抗肿瘤疗效，结果显示两种紫杉醇的疗效相当，但其溶媒所产生的皮疹等过敏反应，紫杉醇脂质体明显低于紫杉［21］［22］ 醇。在Koshkina等所进行的研究中，他们以肾癌肺转移的BALB/c小鼠为模型，在同等剂量下，比较紫杉醇脂质体经雾化吸入及尾静脉注射的抑瘤效果，结果证实，紫杉 减少肺表面肿瘤病灶有醇脂质体雾化吸入组在减轻瘤重、 明显优势，与经尾静脉途径相比，两者具有显著差异。这项研究还表明紫杉醇脂质体雾化吸入能延长小鼠的生存期。Latimer等［23］的实验进一步证实这一结论，并且发现，在同是雾化吸入条件下，紫杉醇的脂质体剂型具有更好的耐受性。 3．2气溶胶颗粒的大小为保证一定浓度的气雾粒子有 合适的气溶胶粒子直径是重要的环节。效的到达目标部位， 研究显示当气溶胶粒子大于5μm时，则容易沉积在口腔或停留在上呼吸道，气溶胶粒子的直径为1～5μm时，主要分布在小气道，而当大部分气溶胶粒子直径小于3μm时，能如果粒子直径过小，小于0．5μm最佳的沉积在肺实质内， 时，因其重力不够，沉积较缓慢，容易随气流呼出，排出体［24］ 外。这就提示，在雾化治疗肺部肿瘤时，并不是气溶胶直径都是固定的，如为中央型肺癌时，因肿瘤靠近或在大气 气溶胶粒子应该较大；而当为肺泡癌或其他部位肿瘤肺道， 转移时，因肿瘤在肺实质，则应当考虑气溶胶粒子直径较小。因此，在实验或临床应用时要注意把握雾化吸入气溶胶粒子的大小。 3．3雾化吸入辅助气体的选择以往大部分的研究为在大气环境下直接投送药物，一些研究者为增加雾化条件下实际吸入药量，从吸入气体分析，再添加一种辅助气体。他们将实验动物分为两组，一组实验动物由喷射器直接通过大气投送紫杉醇脂质体，另一组实验动物由喷雾器在普通空气的基础上加上适量的二氧化碳，使二氧化碳浓度达5%，然后投送紫杉醇脂质体。结果显示含5%CO2的大气能提高紫杉醇脂质体在肺内的沉积，检测肺内药物浓度较普通大气高2－4倍，同样在肝、脾、肾等脏器及血液中药物浓度也有不同程度的提高。推测其原因可能是小剂量的CO2能增加气溶胶粒子在肺内的沉积［25］。 3．4紫杉醇雾化吸入的药代动力学及用量Koshkina［22］ 等的实验还对紫杉醇经静脉注射与雾化吸入途径的肺部药代动力学进行了比较。他们以5mg/kg的剂量分别以静脉及吸入途径进入小鼠体内，观察药物在肺部的代谢情 在肺内出现并达到最大为11．7况。经静脉注入后1min时， 30min时基本测不到。吸入方法在μg/g，之后逐渐下降， 5min时肺内开始检测到，30min达到最大浓度为5．5μg/g， 为23．1μg/g。并且经吸入途径的紫杉醇在3h后肺组织中的浓度依旧保持在较高水平。AUC（血浆药物浓度—时间曲线下面积）比较，肺内药物浓度吸入途径较静脉高约26倍。 许多学者还对紫杉醇的吸入剂量做了探讨。在Her-［162shey］以狗为模型的实验中，2周/次他们认为90mg/m，的剂量是较安全的，不会出现全身及肺部的不良反应。如 ［22］ 果加大剂量首先导致白细胞减少。Koshkina等通过实验发现，紫杉醇脂质体以5mg/Kg的条件下吸入模型小鼠体内，每周3次的吸入量是相对合适的，既能保证较好的疗 ［23］ 效又不会出现严重的不良反应。Latimer等的实验也是以小鼠为模型，所用的紫杉醇剂量为4．6mg/Kg，两天/次。限制剂量加大的原因主要是因为随着治疗剂量的增大，其毒性也逐渐凸显；另外则是随着剂量上升，肿瘤细胞耐药性的可能性也会增加。值得注意的是上述所用的紫杉醇吸入剂量只能作为一个参考，因为不同研究者的实验条件不同：包括雾化吸入的装置、吸入的条件（麻醉下经支气管插管送入或较自由活动下的吸入），但仍有借鉴意义，至少提示 要从疗效及可能带来的不良反应两方在选择药物剂量时， 面考虑。 3．5紫杉醇与其他化疗药物的联合有研究表明［23］，用紫杉醇脂质体与维生素E类似物（a－TEA）联合，经吸入途径给药，对于接种了66cl－4－GFP肿瘤细胞的BALB/c小鼠，能显著减轻小鼠肿瘤负担、减少肿瘤细胞数目及转移、能抑制肿瘤血管的生长，有良好的抗肿瘤效果及耐受性。联合用药与紫杉醇吸入的单独给药，结果具有显著差异性。 MDR）即肿瘤细胞在接多药耐药（Multidurgresistance， 产生了耐受其他多种结构全然不同、触一种抗肿瘤药物后， ［26］ 作用机制也大相径庭的抗肿瘤药物的耐药性。其中由P糖蛋白（P－glycoprotein，P－gp）介导的MDR是目前研究 年月［27］［28］ 最为广泛和深入的耐药机制。Koshkina等从这一机制入手，用P－gp的抑制剂－环孢素A与紫杉醇脂质体联 经吸入途径给药，观察对肾癌肺转移小鼠模型的肿瘤抑合， 制效果及有无额外毒性。实验结果表明，紫杉醇脂质体与环孢素A的联合应用较单一紫杉醇脂质体的应用抗肿瘤效果要好。联合用药组的模型小鼠体重下降情况确实较单一用药组及空白组要显著，尤其在第9～22天期间，但在第14天停药后，小鼠体重能回升，组织病理学也没有观察到联合用药组出现其他另外的毒性表现。4紫杉醇雾化吸入的不良反应 紫杉醇经吸入途径是否会出现严重的不良反应，是研究者非常关心的一个问题。目前的动物实验研究表明，经雾化吸入的紫杉醇剂量如果过大对其影响主要表现为皮毛 食欲减退、体重下降、严重者出现白细胞下降。国无光泽、［29］ 内蔡铭等对紫杉醇的雾化吸入是否会导致肺组织损伤作了研究，以成年SD大鼠为模型，当紫杉醇较大剂量吸入时，表现为大中型支气管黏膜上皮出现部分增生、乳头样 脱落，周围组织水肿、部分黏液样变，偏中央的肺组织有变、 肺泡间隔增厚明显伴大量淋巴细胞浸润，少量肺泡壁增厚， 中性粒细胞浸润，小支气管可见管壁增厚，第4周时水肿减轻但肺大疱增多，未见明显纤维化改变。综合国内外的研 在准确计算紫杉醇剂量及充分预实验的条件下，雾化吸究， 入紫杉醇是安全的。可供临床用药参考。5展望 紫杉醇雾化吸入的基础研究进行较多，临床研究相对是今后努力的一个方向。我国是吸烟大国，加之其他较少， 诸如环境、职业相关性因素的影响，很多肺部肿瘤的患者，其呼吸功能较差，能否耐受雾化吸入，这都是要考虑的。紫杉醇经吸入途径进入人体，其直接影响是药物浓度在局部的提高，抗肿瘤效果究竟怎样、是否会导致紫杉醇相关性肺疾病，还有待进一步探讨。参考文献 ［11］ ［12］ ［13］ ［14］ ［15］［16］ ［17］［18］ ［19］ ［20］［21］ ［1］SharmaS，WhiteD，ImondiAR，etal．Developmentofinhalation-alagentsforoncologicuse［J］．JournalofClinicalOncology， 2001，19（6）：1939－47．［2］SchillerJH，HarringtonD，BelaniCP，etal．Comparisonoffour chemotherapyregimensforadvancednon－small－celllung 2002，346cancer［J］．TheNewEnglandJournalofMedicine， （2）：92－98．［3］RowinskyEK，CazenaveLA，DonehowerRC．Taxol：anovelinves-tigationalantimicrotubuleagent［J］．JournaloftheNationalCanc-erInstitute，1990，82（15）：1247－1259．［4］HorwitzSB．Taxol（paclitaxel）：mechanismsofaction［J］．An-nalsofOncology，1994，5（Suppl6）：S3－S6．［5］WhelanJ．Targetedtaxanetherapyforcancer［J］．DrugDiscovery Today，2002，7（2）：90－92．［6］SinglaAK，GargA，AggarwalD．Paclitaxelanditsformulations ［J］．IntJPharm，2002，235（1－2）：179－192．［7］SinglaAK，GarqA，AqqarwalD．Paclitaxelanditsformulation 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