肝素诱导的血小板减少症ppt课件

肝素诱导的血小板减少症Heparin-inducedThrombocytopenia(HIT)定义肝素诱导的血小板减少症（Heparin-InducedThrombocytopenia，HIT）是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症。若同时有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（heparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosis，HITT）。流行病学普通肝素(UFH)发生率1～3%低分子肝素(LMWH)发生率0.1%Grueletal.BrJHaematol.2003;121;786-792;Warkentin.JCritIllness.2005:20(1):6-13.分型I型较为常见，非免疫反应，且可自行恢复II型，是一种免疫介导的综合征分型  表1　HIT的分型 HIT-I HIT-II发生时间肝素治疗后1-4天肝素治疗后5-14天血小板计数轻度降低，常<150×109/L，罕见<100×109/L基线水平下降30-50%，常<100×109/L发生率10-20%1-3%病因学不明免疫介导临床结果良性、自限性可引起严重的威胁生命的动脉和静脉血栓形成发病机制与免疫机制有关抗体-肝素-PF4复合物形成，激活血小板，产生促凝物质血小板活化后释放PF-4PF-4/heparin复合物结合于血小板表面复合物抗体IgG与PF-4/heparin复合物结合IgG/PF-4/heparin复合物通过Fc受体激活血小板Fc的刺激导致更多的促凝血微粒释放α颗粒PF-4/heparinIgGFcreceptor微粒血小板CourtesyofDrJohnG.Kelton,McMasterUniversity.Hirshetal.ArchInternMed.2004;164:361-369.发病机制IgGHeparinPF4WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7血小板与HIT抗体的相互作用血小板减少症血栓HIT抗体临床表现血小板减少（发生率＞95%）往往是HIT的首发症状。以首次使用肝素5～14天后严重血小板减少为特征，曾用肝素治疗而再次使用24小时内发生，血小板数量下降超过基数值的50%，通常在15×109/L～<150×109/L；血小板下降相对比率较血小板下降的绝对值对诊断HIT更具有特异性。Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.临床表现血栓栓塞（最常见并发症，35%~75%）静脉血栓：深部组织的静脉血栓形成也可导致肢体的坏疽动脉血栓：与静脉血栓发生比例约为1︰4。可导致肢体或者终末器官的缺血坏死、移植血管闭塞、心肌梗死、截肢、多脏器功能不全、甚至死亡Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.血栓形成的表现深静脉血栓形成(50%)肺栓塞(25%)注射部位的皮肤损害(10%~20%)急性肢体缺血(5%~10%)急性缺血性卒中或心肌梗死(3%~5%)华法令相关性肢体静脉坏疽(5%~10%)Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.JCritIllness.2005;20(1):6-13.坏疽Warkentin,Elavathil,Haywardetal.AnnInternMed.1997;127:804-812.皮肤坏死临床表现播散性血管内凝血较少发生Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.临床表现HIT发生的时间典型的HIT：使用肝素后5～14天速发型HIT：使用肝素24小时内血小板减少迟发型HIT：停用肝素后几天内发生Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.实验室检查血小板计数简单易行HIT高风险人群如术后应用肝素抗凝者，中等程度风险者如应用预防剂量的肝素类药物抗凝者，都应该进行血小板计数监测Riceetal.AnnInternMed.2002:136(3):210-215;Warkentin.ThrombHaemost.1999;82:439-447;Warkentin.SeminHematol.1998;35(suppl5):9-16.SRA 敏感性高 技术要求高 特异性高 试剂放射性 (假阳性罕见) 血小板凝集实验 特异性高 敏感性低 技术要求高ELISA 特异性高 特异性低(假阳性率高） 技术简单 周期短 PIFA® 敏感性高 临床应用时间短 特异性高 阳性标准尚未确定 技术简单 周期短 检查 优点不足实验室检查HITRequiresaClinicalDiagnosisSRA=serotonin-releaseassay;ELISA=enzyme-linkedimmunosorbentassay.Fabrisetal.ArchPatholLabMed.2000;124:1657-1666;Kelton.SeminHematol.1999;36(suppl1):17-21.PIFA®Heparin/PlateletFactor4RapidAssay[packageinsert].Thorofare,NJ:AkersBiosciences,Inc.;2005.诊断常用“4T”积分法（基于四个参数） 210Thrombocytopenia血小板下降>50%血小板下降30%～50%血小板下降<30%Timingoffallinplateletcountorothersequelae发生时间5～10天或<1天(如果30天内应用过肝素) >10天/时间不确定/<1天而近30天未应用过肝素<4天 (近期未应用过肝素)Thrombosisorothersequelae新出现的血栓/皮肤坏死/全身急性反应进展性或再发血栓/皮肤红斑/未证实的血栓无OThercauseforthrombocytopenia无其他原因可以解释可能有其他原因有确切的其他原因HIT预防和治疗CollegeofAmericanPathologistsConsensusArchPatholLabMed1998;122:782–798.HIT:TipoftheIcebergThrombosiscanoccurin30%to80%ofpatientswhodevelopasymptomaticthrombocytopeniaAsymptomaticthrombocytopeniacanoccurin30%-50%ofpatientswhodevelopHITantibodies HITantibodyisdetectableinupto10%ofallpatientsreceivingheparinandapprox50%ofCABGpatients监测血小板计数肝素治疗之前及治疗开始后密切监测血小板计数初次应用肝素的患者在肝素开始治疗后第四天之前有过肝素应用的患者在肝素开始治疗后第一天对高危患者查基础血小板计数定时检测HIT临床预防CollegeofAmericanPathologistsConsensusArchPatholLabMed1998;122:782–798.上医治未病据史料记载，有这么一个古代名医扁鹊论医术的故事。有一次，魏文王问扁鹊：“你们家兄弟三人，都精于医术，哪一个医术最高？”扁鹊回答：“长兄最佳，仲兄次之，我最差。”魏文王接着问：“那为什么你最出名呢？你能说明白一些吗？”扁鹊回答说：“我长兄治病，是在病症还未表现之时就把病治好了，一般人不知道他事先能铲除病因，所以他的名气无法传出去，他的医术只有我们家人才知道。我仲兄治病，是在病情初起时就把病人治好了，一般人以为病人得的只是小病，以为他只能治轻微的小病，所以他的名气也不大，只有本地人才知道。我扁鹊治病，是在病情严重后才治，一般人见我下针放血,用药教药，割肉切骨，动作颇大，就认为我医术很高明，我也因此而闻名于天下。其实，比起我长兄与仲兄来，我的医术是最差的。”故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。ACS患者抗凝治疗常规药物（指南推荐）UFH（普通肝素）LMWH(低分子肝素)Fondaparinux（磺达肝癸钠）Bivalirudin（比伐卢定）NSTEACS指南-磺达肝癸钠基本治疗PCI保守治疗2011ESCI，A(non-urgentinvasive)I，AI，A20011ACC/AHAI，BI，BI，B国内（共识）早期介入，可选保守治疗，优选高出血风险，首选STEMI指南－磺达肝癸钠保守治疗（不行再灌注治疗）溶栓治疗2008ESC2010ESCI，BIIa，B（链激酶）2009ACC/AHAIIa，BIIa，B2010中国指南I，BI，BIIa含有高亲合力戊糖结构的多糖(<18糖)XaATIII含有高亲和力戊糖结构的多糖(>18糖)磺达肝癸钠具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子不含高亲和力戊糖结构的多糖作用于Xa，起抗凝作用1,4作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2治疗剂量几乎无抗凝作用；与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险31.TurpieAGG,etal.NEnglJMed2001;344:619-25.2.LaneDABiochemJ1984;218:725–323.GreinacherAThrombHaemost1994;71:247–514.OlsonST,etal.J.Biol.Chem.1992;267:12528–125385.HirshJ,etal.Chest2004;64:1575-96.磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II,IX,X,XI,XII)和血小板5XaATIIIXaATIII磺达肝癸钠是特异性结合ATIII,选择性作用于Xa，它不会象普通肝素和低分子肝素那样与PF4结合形成HIT抗体,因此不会与血小板作用产生HIT至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的HIT的病例报告1.JHirshChest2008;133;71S-105S磺达肝癸钠不易产生HIT磺达肝癸钠，与肝素不同HIT风险极低（如有），不需监测血小板Bush,etal.Archives,2002,137:221-2222001年以来共治疗380万患者磺达肝癸钠发生HIT的风险接近于0已有越来越多的磺达肝癸钠成功治疗HITT的病例报告比伐卢定比伐卢定是20个氨基酸的肽类药物，可以与游离或血栓中的凝血酶催化位点、阴离子外围位点特异性结合，是凝血酶的直接抑制剂比伐卢定与凝血酶的结合过程是可控可逆的比伐卢定作为一种直接的凝血酶抑制剂在冠脉患者中可产生一种可预测的抗凝效果，是一种耐受性极佳的抗凝血酶药物比伐卢定不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，从而使其抗凝作用与量效关系更吻合比伐卢定对血栓中的凝血酶或循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同，而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中的凝血酶强20倍比伐卢定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血小板释放的血小板因子4（PTF-4）或其它物质中和比伐卢定不减少血小板比伐卢定与肝素比较优点2011ESCNSTE－ACS指南对于拟行紧急或早期侵入治疗的患者，尤其是出血风险高的患者，比伐卢定联合按需的GPb/a受体抑制剂，被推荐作为普通肝素联合GPb/a受体抑制剂的替代治疗(ⅠB)AHA/ACC2009年PCI指南急诊PCI时应用阿司匹林及噻吩吡啶治疗的患者，推荐抗凝方案:无论术前是否应用于UFH，比伐卢定都可作为急诊PCI术前的抗凝药物(I，B)若STEMT患者在PCI术中出血风险高，应用比伐卢定是合理的(I，B)HORIZONS－AMI试验显示，与肝素联合GPb/a抑制剂(GPI)相比，接受比伐卢定治疗的患者生存率更高，严重出血更少上医治未病HIT重在预防故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。中医治已病，下医治大病HIT治疗停用肝素（包括肝素冲管）停用华法林，待血小板计数恢复后（>100×109/L），开始使用不要给予预防性血小板输注（除非关键部位大出血）有适应症时启动抗栓治疗：开始其他抗凝药物的治疗HIT的治疗（ACCP-8抗血栓和溶栓治疗循证指南）治疗策略建议HIT用非肝素药抗凝对于高度可疑HIT患者，无论是否合并血栓形成，推荐应用另一种、非肝素抗凝剂[达那肝素（1B级）、重组水蛭素（1C级）、阿加曲班（1C级）、磺达肝癸钠（2C级）、比伐卢定（2C级）]，优于继续应用UFH或LMWH治疗或开始/继续应用VKA（1B级）筛查DVT对于高度可疑或确诊的HIT患者，无论是否有下肢深静脉血栓形成（DVT）的临床证据，推荐常规行下肢静脉超声检查以明确是否存在DVT（1C级）非肝素抗凝剂-维生素K拮抗剂交替治疗对于高度可疑或确诊的HIT患者，不推荐应用VKA（香豆素类）治疗，除非血小板计数恢复正常（通常至少达150×109/L）（1B级）；VKA初始剂量应小（华法林最大剂量5mg，苯丙香豆素最大剂量6mg）（1B级）；并且继续应用非肝素抗凝剂直至血小板计数达稳态、INR达目标范围，并且非肝素抗凝剂与VKA至少重叠应用5d（1B级）TreatmentandPreventionofHeparin-InducedThrombocytopeniaAmericanCollegeofChestPhysicians:Evidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(9thEdition)CHEST:HITRecommendations阿加曲班人工合成竞争性、可逆性的凝血酶抑制剂半衰期短（40～60分钟）aPTT监测（1.5～3X对照）无解毒剂肝衰患者需进行剂量调整肾衰患者不需进行剂量调整重组水蛭素不可逆的凝血酶抑制剂半衰期90分钟，给药方式IVCIaPTT监测（1.5~2.0X对照）无解毒剂肾衰患者需进行剂量调整肝衰患者不需进行减量Danaparoid低分子量类肝素抗凝的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素,硫酸皮肤素和硫酸软骨素）有明显的抗因子Xa的活性静脉推注有快速的抗凝效果抗因子Xa活性，半衰期长（25h）在体外与HIT抗体有交叉反应，但不一定发生血小板减少或血栓形成Blood,1996,88:626aThrombHaemost,1993,70:554-561治疗HIT的影响121086420延误应用抗凝药天数及时应用抗凝药6.5611.5（总的治疗日期）转归停用肝素仍然有38%~52%的HIT患者在30天内发生血栓并发症包括深静脉血栓、肺栓塞、卒中或心肌梗死HIT并发栓塞事件如果没有给予及时抗栓治疗，死亡率高达22%~28%Levineetal.AnnEmerMed.2004;44:511-515.AdaptedfromParker.JCritIll.2005’20(3):64-71.HIT是相对常见，但容易被忽略的肝素应用的严重并发症HIT是危及肢体甚至生命的重在预防但是能早期识别并采取措施其严重后果可以避免Greinacheretal.ThrombosisResearch.2005InPress.Warkentin.JCritIll.2005;20(1):6-13.THANKS抗凝药物的作用节点Heart2011;97:244－252IncidenceofHITAccordingtoPatientPopulationandTypeofHeparinExposurePatientPopulation(Minimumof4-dExposure)IncidenceofHIT,%PostoperativepatientsHeparin,prophylacticdose1-5Heparin,therapeuticdose1-5Heparin,flushes0.1-1LMWH,prophylacticortherapeuticdose0.1-1Cardiacsurgerypatients1-3MedicalPatientswithcancer1LMWH,prophylacticortherapeuticdose0.6Intensivecarepatients0.4Heparin,flushes0.1Obstetricspatients0.1