多囊卵巢综合征5

多囊卵巢综合征 (Polycystic ovary syndrome,pcos) 十堰市人民医院生殖医学中心 王华 主任医师 多囊卵巢综合征（ PCOS ） 是育龄妇女常见的内分泌及代谢异常性疾病。 1935年由Stein和Leventhal两位学者提出来的又称Stein-Leventhal Syndrome。 是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症候群。 PCOS 发病率约5%-10% 占无排卵性不孕症的75% 病因多因性、临床表现多态性 PCOS病因－不明确 PCOS的病因至今尚不清楚 PCOS有着家族聚集性，与遗传因素有关。 但目前认为该病不是由单一的因素所致，而是由多种环境因素和与雄激素生成有关基因、与胰岛素分泌及作用有关的基因相互作用所致。 发病机制学说有： ①PCOS青春期发育亢进； ②下丘脑神经内分泌功能异常、其关键点为促性腺激素释放激素及促黄体生成素(GnRH-LH)脉冲式分泌亢进；LH ③胰岛素抵抗、高胰岛素血症； ④肾上腺功能出现亢进； ⑤瘦素抵抗； ⑥遗传因素作用； ⑦胰岛素生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)系统异常等等。 遗传因素 PCOS有家族群聚现象， 母亲月经不规律、父亲早秃、父亲高血压女儿易患PCOS，提示其发病有遗传因素作用。 是以常染色体显性遗传方式遗传。 遗传因素 遗传学研究表明 PCOS的发病与多种基因相关 过去认为胆固醇侧链裂解酶(CYP)基因、follistatin基因及胰岛素基因是PCOS发病的关键基因。 最近的研究认为该病的发生是胰岛素分泌及效应相关基因、雄激素生成相关基因和其他一些相关基因改变的结果。 PCOS病理生理 PCOS的病理生理改变范围广泛， 涉及神经内分泌、糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢及卵巢局部调控因素异常。 PCOS病理生理 目前已知高雄激素血症、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)与高胰岛素血症是PCOS的主要特征。 目前研究表明，胰岛素抵抗与高胰岛素血症可能在PCOS的发病中起着早期和中心的作用 1.胰岛素抵抗(IR) IR是指机体内生理水平的INS促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖的效能下降。 HI为维持相对正常的血糖水平，机体代偿性增加了INS的分泌，形成了代偿性的高胰岛素血症(HI)。 胰岛素抵抗诊断标准 ①胰岛素敏感指数(ISI) = 1/空腹血糖×空腹胰岛素<4.5 ②胰岛素抵抗指数(IRI) =空腹血糖×空腹胰岛素/22.5>0.468 ③诊断IR的金标准是钳夹实验即高胰岛素正常血糖钳夹实验。 血糖钳夹实验 方法：静脉持续滴注外源性胰岛素，使体内维持一个预先选择的胰岛素水平，这一水平通常达到高胰岛素血症的水平，此时，再通过静脉给予葡萄糖，使血浆中的葡萄糖浓度被“夹紧”在正常空腹水平。 在这一可比条件下，检测和比较不同个体的胰岛素代谢活动。 这一试验技术要求高，费用大，时间长。 胰岛素抵抗与肥胖 肥胖与胰岛素抵抗相关 50%-80%PCOS患者有肥胖 肥胖可使PCOS症状加重 过度肥胖增加早期流产 肥胖PCOS血浆水平瘦素较高 较高的瘦素水平会影响GnRH的脉冲释放，导致垂体分泌LH、FSH失衡。 瘦素可直接作用于卵巢的细胞，影响卵巢的类固醇激素的合成，并使卵泡发育受损。 2.高雄激素血症（HA ） IR与高雄激素血症的关系曾经是争论的焦点，到底是IR导致高雄激素血症? 还是高雄激素引起了IR? 或者是两者相互影响? 从目前的研究看IR致高雄激素 高雄激素血症加重高胰岛素血症 高胰岛素血症导致高雄激素血症 机理 ： ①来自肾上腺的雄激素增多：高胰岛素血症使肾上腺产生过多的脱氢表雄酮，后者可进一步转化为睾酮。 ②来自卵巢的雄激素增多：胰岛素通过直接结合卵巢上的胰岛素受体和胰岛素样因子受体，增强Ｐ450ｃ17α活性，促进卵巢间质合成雄激素。 ③性激素结合蛋白(ＳＨＢＧ)下降：高胰岛素血症抑制肝脏合成ＳＨＢＧ，使血ＳＨＢＧ水平降低，进而游离Ｔ升高，增高雄激素的活性。 3.促性腺激素动力学改变 下丘脑GnRH分泌脉冲发生器异常 LH脉冲频率及幅度增加，致其24小时平均浓度升高。 LH LH/FSH>2 　 LH作用于卵泡膜细胞产生雄激素。 HI导致HA HA加重IR HI同时致HLH，后者促进卵巢产生的过多雄激素在外周组织经芳香化酶的作用转化为雌酮(E1)，持续作用于下丘脑，对垂体LH分泌呈正反馈，而对FSH分泌呈负反馈，加强并维持HLH作用，导致PCOS内分泌改变的恶性循环，成为高雄激素血症致PCOS妇女持续性无排卵的根本原因 脂代谢异常 人体内的血脂主要有甘油三酯(TG ) 、 胆固醇(CHO) 及磷脂等，血脂浓度受遗传、性别、年龄、肥胖等因素的影响。 PCOS脂代谢异常：胆固醇、甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低。 雄激素：使脂肪中TG水平升高、抑制血循环中LDL分解代谢，使LDL水平升高，增加肝脏甘油三酯酶(HTGL)活性使血循环总HDL和HDL2水平。 IR、高胰岛素血症 是PCOS血脂异常的重要原因。 胰岛素可能通过产生过多雄激素进而影响血脂代谢也可直接调节脂代谢过程中的酶和脂蛋白本身，从而影响体内血脂水平。 胰岛素抵抗致TG升高的机理： ① IR时血糖利用障碍，过多的血糖作为肝脏合成内源性TG的底物； ②IR时，胰岛素抑制甘油三酯脂肪酶(HSL)使其效能下降，肪组织的脂肪动员增加，血游离脂肪酸升高，为肝脏合成内源性TG提供原料； ③ IR时，胰岛素依赖性脂蛋白(LPL)活性下降，血TG的降解及组织利用减少。 糖代谢异常 糖耐量受损 胰岛素调节的葡萄糖清除率下降 2型糖尿病的危险较健康人增加 口服糖耐量(OGTT)试验 口服糖耐量(OGTT)试验 于上午8点空腹抽血后口服葡萄糖75g，分别于服糖后30、60 、120、180min抽血，用氧化酶测定血清葡萄糖(serum glucose,SG)水平。 判断：1980年WHO糖尿病诊断 糖尿病：空腹血糖≥7.8mmol/L，及糖负荷2h血糖≥11.1mmol/L。 糖耐量异常：空腹血糖＜7.8mmol/L，及糖负荷2h血糖≥7.8mmol/L-≤11.1mmol/L 。 临床表现 月经失调 -月经稀发、月经过少或闭经 不孕 -慢性无排卵 多毛 、痤疮 肥胖：占5０ ％，呈向心性肥胖 　　BMI≥25 kg/m2、 WHR>0.8 卵巢多囊性增生：体积增大、包膜回声增强、 直径2～8 mm卵泡≥10个、间质回声增强。 糖尿病、高血压、高脂血症、宫内膜癌及心血管疾病等 体重指数(BMI)＝体重/身高2(kg/m2) ： 　　　肥胖标准为(BMI)≥25 kg/m2） 腰围/臀围比值(WHR)>0.8属向心性肥胖 　　腰围为经脐平的腹部周径，臀围为经髋关节水平的臀部周径，WHR即二者的比值　 PCOS的诊断 临床表现： 月经失调 、不孕 、多毛 、肥胖 超声检查：卵巢多囊样改变 血内分泌激素测定： A INS LH LH/FSH 由于PCOS的病因不清、临床表现具有高度异质性特征，使本病的诊断标准一直难以统一。 超声检查：卵巢多囊样改变 2003年PCOS国际协作组成立，并制定了“PCOS鹿特丹诊断标准”。 PCOS国际协作组是由欧洲人类生殖和胚胎学会(ESHRE)和美国生殖医学会(ASRM)在鹿特丹成立的。 PCOS诊断标准 以下3项中存在2项： (1)稀发排卵或无排卵 (2)高雄激素血症或高雄激素的临床表现(如多毛、痤疮等) (3)超声检查在月经周期或黄体酮撤退后出血的3-5d进行，显示双侧卵巢均有≥12个且直径2-9mm的小卵泡，即卵巢多囊样改变，和(或)卵巢体积增大(每侧>10mL，卵巢体积=0·5×长cm×宽cm×厚cm)。 需除外： 高雄激素血症的其它原因(如高泌乳素血症和甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、雄激素分泌性肿瘤、21-羟化酶缺乏性非典型肾上腺皮质增生、外源性雄激素应等。 亚洲人由于其种族特点不同于欧美白色人种，所以2000年WHO西太平洋地区官员、国际肥胖研究协会(IASO)和国际肥胖工作组( IOTF)共同制定了“对亚太地区肥胖及防治的重新定义”，将亚太地区人员超重与肥胖的切点下调为23和25 。 中国PCOS诊断标准仍在探讨中。 PCOS治疗-减肥及生活方式的调整 低热量饮食和增加运动量来减轻体质量，以提高机体的胰岛素敏感性，从而改善雄激素过多症，促进排卵，并且可减轻该类患者2型糖尿病和心血管疾病发生的危险性。 生活方式的调整如规则的锻炼和平衡饮食对PCOS患者尤为重要，减肥可作为PCOS患者的最有效的一线治疗方法，能大大提高患者治疗的反应性，应大力提倡。 降低全部体重的5%或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗。 PCOS治疗-促排卵药物治疗 1.枸橼酸氯米芬（CC）-首选 机理：CC具有弱抗雌激素及雌激素作用。竞争性结合下丘脑的雌激素受体，解除内源性强活性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制作用，增加下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲释放，使LH和FSH分泌增加，促进卵泡发育，成熟排卵。 促排卵排卵率可达80%~90% 妊娠率达40%~50%。 15% -20%的患者表现为CC抵抗。 副作用：弱的抗雌激素作用；影响宫颈黏液，精子不宜生存与穿透；影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床。 用法：月经D3-5天开始，每日口服CC50mg-150mg ，连续5天。 CC+HCG：卵泡18-20mm，无LH峰肌注HCG10000IU。 CC+HMG+HCG ：D3-5开始口服CC，D7开始用HMG，卵泡18-20mm，无LH峰肌注HCG10000IU。 CC+二甲双胍： ２.促性腺激素类药物 FSH及HMG 月经3～5天起始，每天1支。 多采用小剂量缓增方案：即于月经第3天始，75IU/d起始，若卵巢无反应，每隔7~14天增加半支，即37.5IU，直到B超下见优势卵泡，一般增加至225IU/d为止。 排卵率为70%~90%， 单卵泡发育率约50%~70%， 周期妊娠率10%~20%。 大量应用促性腺激素后出现爆发式生长的现象，极易发生严重的OHSS 3 .来曲唑（Letrozole ） 第三代芳香化酶抑制剂 为人工合成的苄三唑类衍生物 通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。 促排卵：抑制芳香化酶就会抑制雌激素的合成，雌激素水平的下降反馈性的引起垂体分泌促性腺激素增加，促进卵泡发育，故可以用于促排卵。 来曲唑不抑制内膜的发育，中枢对雌激素和卵巢因子的负反馈、正反馈反应机制不受影响。 用法：月经周期第3-5天开始，每日口服来曲唑2.5mg-5mg ，连续5天，停药2天开始监测卵泡发育。如有卵泡发育一般会出现自发LH 峰，自发排卵。 如果LH峰未出现，注射0.1mg 达菲林或HCG10000IU诱发排卵，注射达菲林后33-40小时排卵。 如果本周期未怀孕，下个周期可重复用药，除非卵巢有黄体囊肿。 缺点：促排卵效率低、雌激素水平低、诱导排卵日内膜薄等缺点。 4 .三苯氧胺（TMX） 为非类固醇激素类抗雌激素药物，对女性具有弱雌激素和抗雌激素双重效应。 它是通过胞浆中ER竞争性结合，与E2竞争受体，形成TMX-ER的复合物运送至细胞核内长期潴留，作用于垂体，继而影响卵巢，同时对卵巢有直接作用。 5.联合生长激素（GH）促排卵　 月经第3天起隔日予GH4·5 IU，共用10 d，GH总量为22·5 IU。 GH为促代谢激素 调节糖、蛋白、脂肪的代谢 受下丘脑生长激素释放激素和生长抑素的双重调节，并受肥胖、饮食及睡眠等因素的影响。 GH可增强卵巢对促性腺激素的反应力， 增加卵巢内IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ的产生，加强依赖FSH颗粒细胞的分化，与hMG协同调节周期性的卵泡发育和激素合成。　 卵巢楔形切除术(WR) 机制：可能是使分泌雄激素的卵巢组织减少，从而降低卵巢内的高雄性激素环境，解除高雄性激素对卵泡成熟的抑制。卵泡内抑制素下降，FSH水平上升，恢复LH/FSH正常的比例。卵巢切除部位充血，血流增加，余下的卵泡与血中的促性腺激素接触面增加，优势卵泡迅速成熟而排卵。 WR并发症：盆腔粘连，卵巢早衰等。 腹腔镜卵巢打孔术 避免了多胎及OHSS。 排卵率达80%～90%。 妊娠率达60%～70%。 注意术中打孔直径约2mm，深度8mm，一般15～20个孔为宜。 机理：同卵巢楔形切除术 激光打孔、超声刀 辅助生殖技术 体外受精-胚胎移植(IVF-ET) PCOS对促排卵药物反应的殊性—低反应或呈“爆发式”反应，极易造成卵巢过度刺激综合征(OHSS)。 PCOS过高的LH水平使卵细胞质量下降，受精率降低。 未成熟卵体外成熟 (in vitro maturation，IVM) 未成熟卵母细胞体外培养成熟、受精及胚胎移植 高雄激素血症的治疗 首选-达英-35（醋酸环丙孕酮+乙炔雌二醇） 乙炔雌二醇可以升高性激素结合球蛋白，降低游离T水平； 醋酸环丙孕酮抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成并在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用，通过下丘脑-垂体轴的反馈降低雄激素生成。增加对CC的敏感性。 妈富隆：炔雌醇+地索高诺酮 地索高诺酮具有很强的孕激素受体亲和力，对抗雌激素，抑制LH的分泌，使LH/FSH正常，减少卵巢源性的雄激素产生，打破LH与高雄激素之间的恶性循环，增进CC敏感性，有效促进了排卵。 安体舒通：通过抑制17α-羟化酶活性降低雄激素合成，也能与雄激素竞争毛囊的雄激素受体。每日50~100mg口服。 孕激素类：能有效抑制促性腺激素分泌和抗雄激素作用。 甲羟孕酮每日4~8mg口服 地塞米松：治疗肾上腺分泌雄激素过多，每晚0.25~0.5mg口服。 胰岛素抵抗的治疗 胰岛素增敏剂-二甲双胍 双胍类降糖药 机制:增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖原产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗可以增加对CC的敏感性。　 500 mg，3次/d，共6个月。 二甲双胍副反应： 最常见的是胃肠道反应，这些症状为剂量依赖性， 2~3周逐渐增加剂量的及餐中服用药物可减少副反应。 严重的副反应是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒。 罗格列酮、曲格列酮 噻唑烷酮类的胰岛素增敏剂，能够通过改善胰岛素抵抗、降低血循环中胰岛 素的水平治疗PCOS。 罗格列酮4 mg/d，共12周。 无生育要求患者的治疗 近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重； 远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜，预防子宫内膜癌、心血管疾病。 (1)生活方式调整： 主要为控制饮食，运动和改变生活方式、戒烟、戒酒。通过行为方式调整，减轻体重以改善胰岛素抵抗，体重降低至正常范围可以阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等代谢综合征。 (2)口服避孕药(达英-35为首选) 适应高雄激素血症或高雄激素表现。 改善高雄激素血症，还能较快改善高雄激素的临床表现；可有效的避孕和建立规律的、计划的月经，使子宫内膜脱落，避免子宫内膜癌的发生。 (3)孕激素： 适应无高雄激素临床表现和高雄激素血症且无胰岛素抵抗的无排卵患者。 用法：安宫黄体酮6mg/d，每月服用10d以上，至少2个月撤退出血1次，以保护子宫内膜。 (4)胰岛素抵抗的治疗—二甲双胍 适应胰岛素抵抗的患者 用法： 500mg，每日2次或3次， 1000~1500mg/d，治疗3~6个月。 子宫内膜增殖症的处理 预防子宫内膜癌。 孕激素：抑制过高的LH水平，使LH刺激卵巢所产生的雄激素减少。 安宫黄体酮：10~20 mg/d，3~6个月 OC：妈富隆：3~6周期。 孕酮受体拮抗剂 ： 米非司酮 2 mg/d，连服30 d。