第九章免疫性疾病第六节幼年特发性关节炎

第六节 幼年特发性关节炎 幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）是儿童时期常见的风湿性疾病，以慢 性关节滑膜炎为主要特征，伴全身多脏器功能损害。是小儿时期残疾或失明的重要原因。该病 命名繁多，如幼年类风湿性关节炎（juvenile rheumatoid arthritis, JRA）、Still’s病、幼年慢性关 节炎（juvenile chronic arthritis, JCA）、幼年型关节炎（juvenile arthritis, JA）等。为了便于国际 间协作组对这类疾病的遗传学、流行病学、转归和治疗实施等方面进行研究，近10多年国 际风湿病联盟儿科委员会专家组经过多次讨论，将“儿童时期（16岁以下）不明原因关节肿胀， 持续6周以上者”，命名为幼年特发性关节炎（JIA）。各地分类的比较见9-10。 表9-10 幼年特发性关节炎分类与美国和欧洲分类的比较 美国风湿病学会（ACR） 欧洲风湿病联盟（EULAR） 国际风湿病联盟（ILAR） 幼年类风湿关节炎（JRA） 幼年慢性关节炎（JCA） 幼年特发性关节炎（JIA） 全身型 全身型 全身型 多关节炎型JCA 多关节炎型（RF阴性） 多关节炎型 少关节炎型 幼年类风湿关节炎 少关节炎型 多关节炎型（RF阳性） 少关节炎型 持续型 扩展型 银屑病性关节炎（JpsA） 银屑病性关节炎 幼年强直性脊柱炎（JAS） 与附着点炎症相关的关节炎 其他关节炎 【病因和发病机理】 病因至今尚不清楚，可能与多种因素有关。 1．感染因素 虽有许多关于细菌（链球菌、耶尔森菌、志贺菌、空肠弯曲菌和沙门菌属 等）、病毒（细小病毒B19、风疹和EB病毒等）、支原体和衣原体感染与本病有关的报道，但都 不能证实是诱导本病的直接原因。 2．遗传因素 很多资料证实JIA具有遗传学背景，研究最多的是人类白细胞抗原（HLA）， 具有HLA-DR4（特别是DRl*0401）、DR8（特别是DRBl*0801）和DR5（特别是DRl*1104）位 点者是JIA的易发病人群。其他与JIA发病有关的HLA位点为HLA-DR6，HLA-A2 等。也发现另 外一些HLA位点与抗JIA发病有关。 3．免疫学因素 有许多证明证实JIA为自身免疫性疾病：①部分患儿血清和关节滑膜液中 存在类风湿因子（RF，抗变性IgG抗体）和抗核抗体（ANA）等自身抗体；②关节滑膜液中有 IgG包涵体和类风湿因子的吞噬细胞（类风湿性关节炎细胞，RAC）；③多数患儿的血清IgG、 IgM和IgA上升；④外周血CD4+T细胞克隆扩增；⑤血清炎症性细胞因子明显增高。 综上所述，JIA的发病机制可能为：各种感染性微生物的特殊成分作为外来抗原，作用于 具有遗传学背景的人群，激活免疫细胞，通过直接损伤或分泌细胞因子、自身抗体触发异常免 疫反应，引起自身组织的损害和变性。尤其是某些细菌、病毒的特殊成分（如HSP）可作为超 抗原，直接与具有特殊可变区β链（Vβ）结构的T细胞受体（TCR）结合而激活T细胞，激发免 疫损伤。自身组织变性成分（内源性抗原）如变性IgG或变性的胶原蛋白，也可作为抗原引发 针对自身组织成分的免疫反应，进一步加重免疫损伤。 【JIA的分类及临床表现】 1．幼年特发性关节炎分类 2．各型幼年特发性关节炎的定义及临床特点 （1）全身型关节炎（systemic JIA）：任何年龄皆可发病，但大部分起病于5岁以前： 1）定义：每日发热至少2周以上，伴有关节炎，同时伴随以下2）～5）项中的一项或更多 症状。 2）短暂的、非固定的红斑样皮疹。 3）淋巴结肿大。 4）肝脾大。 5）浆膜炎：如胸膜炎及心包炎。 6）应排除下列情况：①银屑病患者；②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族 史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前色 素膜炎或骶髂关节炎）；④两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月。 本型的发热呈弛张高热，每天体温波动在36～40℃之间。其皮疹特点为随体温升降而出现 或消退。关节症状主要是关节痛或关节炎，发生率在80%以上，为多关节炎或少关节炎，常在 发热时加剧，热退后减轻或缓解。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出现。 部分有神经系统症状。 （2）多关节型，类风湿因子阴性（polyarticular JIA, RF negative）： 1）应排除下列情况：①银屑病患者；②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族 史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前色 素膜炎或骶髂关节炎）；④两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；⑤全身型JIA。 （3）多关节型，类风湿因子阳性（polyarticular JIA,RF positive）： 1）定义：发热最初6个月有5个关节受累，类风湿因子阳性。 2）应排除下列情况：①银屑病患者；②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族 史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前色 素膜炎或骶髂关节炎）；④全身型JIA。 本型发病亦以女孩多见。多于儿童后期起病，本型临床表现基本上与成人RA相同。关节症 状较类风湿因子阴性组为重，后期可侵犯髋关节，最终约半数以上发生关节强直变形而影响关 节功能。除关节炎表现外，可出现类风湿结节。 （4）少关节型（oligoarticular JIA） 1）定义：发病最初6个月有1～4个关节受累。疾病又分为两个亚型①持续型少关节型JIA： 整个疾病过程中关节受累均在4个以下；②扩展型少关节型JIA：在疾病发病后6个月发展成关 节受累≥5个，约20%患儿有此情况。 2）应排除下列情况：①银屑病患者；②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族 史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前色 素膜炎或骶髂关节炎）；④两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；⑤全身型JIA。 本型女孩多见，起病多在5岁以前。多为大关节受累，膝、踝、肘或腕等大关节为好发部 位，常为非对称性。虽然关节炎反复发作，但很少致残。约20%～30%患儿发生慢性虹膜睫状 体炎而造成视力障碍、甚至失明。 （5）与附着点炎症相关的关节炎（enthesitis related JIA, ERA）： 1）定义：关节炎合并附着点炎症或关节炎或附着点炎症，伴有以下情况中至少2项：①骶 髂关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在颈椎；②HLA-B27阳性；③8岁以上的男 性患儿；④家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关 节炎、急性前色素膜炎或骶髂关节炎）。 2）应排除下列情况：①银屑病患者；②两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；③全身 型JIA。 本型以男孩多见，多于8岁以上起病。四肢关节炎常为首发症状，但以下肢大关节如髋、 膝、踝关节受累为多见，表现为肿、痛和活动受限。 骶髂关节病变可于病初发生，但多数于起病数月至数年后才出现。典型症状为下腰部疼痛， 初为间歇性，数月或数年后转为持续性，疼痛可放射至臀部，甚至大腿。直接按压骶髂关节时 有压痛。随着病情发展，腰椎受累时可致腰部活动受限，严重者病变可波及胸椎和颈椎，使整 个脊柱呈强直状态。在儿童常只有骶髂关节炎的X线改变，而无症状和体征。 患儿还可有反复发作的急性虹膜睫状体炎和足跟疼痛，这是由于跟腱及足底筋膜与跟骨附 着处炎症所致。本型HLA-B27阳性者占90%，多有家族史。 （6）银屑病性关节炎（psoriatic JIA）： 1）定义：1个或更多的关节炎合并银屑病，或关节炎合并以下任何2项：①指（趾）炎； ②指甲凹陷或指甲脱离；③家族史中一级亲属有银屑病。 2）应排除下列情况：①8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；②家族史中一级亲属有 HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前色素膜炎或骶髂关 节炎）；③两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；④全身型JIA。 本型儿童时期罕见。发病以女性占多数。女与男之比为2.5：1。表现为一个或几个关节受 累，常为不对称性。大约有半数以上患儿有远端指间关节受累及指甲凹陷。关节炎可发生于银 屑病发病之前或数月、数年后。40%患者有银屑病家族史。发生骶髂关节炎或强直性脊柱炎者， HLA-B27阳性。 （7）未定类的幼年特发性关节炎（undefined JIA）：不符合上述任何一项或符合上述两项 以上类别的关节炎。 【诊断与鉴别诊断】 1．辅助诊断 实验室检查的任何项目都不具备确诊价值，但可帮助了解疾病程度和除外 其他疾病。 （1）炎症反应的证据：血沉明显加快，但少关节型患者的血沉结果多数正常。在多关节 型和全身型患者中急性期反应物（C反应蛋白、IL-1和IL-6等）增高，有助于随访时了解病程。 （2）自身抗体： 1）类风湿因子（RF）：RF阳性提示严重关节病变及有类风湿结节。RF阴性中约75%患儿 能检出隐匿型RF，对JIA患者的诊断有一定帮助。 2）抗核抗体（ANA）：40%的患儿出现低中滴度的ANA。 （3）其他检查： 1）关节液分析和滑膜组织学检查：可鉴别化脓性关节炎、结核性关节炎、类肉瘤病、滑 膜肿瘤等。 2）血常规：常见轻-中度贫血，外周血白细胞总数和中性粒细胞增高，可伴类白血病反应。 3）X线检查：早期（病程1年左右）X线仅显示软组织肿胀，关节周围骨质疏松，关节附 近呈现骨膜炎。晚期才能见到关节面骨破坏，以手腕关节多见。 4）其他影像学检查：骨放射性核素扫描、超声波和MRI均有助于发现骨关节损害。 2．诊断依据 JIA的诊断主要依靠临床表现，采用排除诊断法。 （1）定义：16岁以下儿童不明原因关节肿胀，持续6周以上者，诊断为幼年特发性关节炎。 必须除外下列鉴别诊断中的疾病。 （2）分类：参考上述各型幼年特发性关节炎的分类定义。 3．鉴别诊断 （1）以高热、皮疹等全身症状为主者应与以下疾病相鉴别： 1）全身感染：败血症、结核、病毒感染。 2）恶性病：白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、其他恶性肿瘤。 （2）以外周关节受累为主者：应与风湿热、化脓性关节炎、关节结核、创伤性关节炎鉴 别。 （3）与其他风湿性疾病合并关节炎相鉴别：SLE、MCTD、血管炎综合征（过敏性紫癜、 川崎病）。 （4）JIA需与以下疾病相鉴别：脊髓肿瘤、腰椎感染、椎间盘病变、先天性髋关节病变以 及溃疡性结肠炎、局限性小肠炎、银屑病和Reiter’s syndrome（瑞特综合征）合并脊柱炎。 【治疗】 JIA的治疗原则是：控制病变的活动度，减轻或消除关节疼痛和肿胀；预防感染和关节炎 症的加重；预防关节功能不全和残废；恢复关节功能及生活与劳动能力。 1．一般治疗 除急性发热外，不主张过多地卧床休息。宜鼓励患儿参加适当的运动，尽 可能像正常儿童一样生活。定期进行裂隙灯检查以发现虹膜睫状体炎。心理治疗也重要，应克 服患儿因慢性疾病或残疾造成的自卑心理，鼓励参加正常活动和上学；取得家长配合，增强他 们战胜疾病的信心，使患儿的身心健康成长。 2．药物治疗 （1）非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）：以肠溶阿斯匹林（ASP） 为代表，推荐剂量为每天60～90 mg/kg，分4～6次口服。有效血浓度为20～30 mg/dl，约1～4 周内见效，病情缓解后逐渐减量，最后以最低临床有效剂量维持，可持续数月至数年。不良反 应包括胃肠道反应，肝、肾功能损害，过敏反应等。近年由于发现ASP的不良反应较多，其他 NSAID的使用逐渐增多，如萘普生（每天10～15 mg/kg，分2次）、布洛芬（每日50 mg/kg，分2～ 3次）、双氯芬酸钠或尼美舒利（nimesulide）等。 （2）缓解病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs）：即二线药物， 因为应用这类药物至出现临床疗效之间所需时间较长，故又称慢作用抗风湿药（slow acting anti-rheumatic drugs, SAARDs）。近年来认为，在患者尚未发生骨侵蚀或关节破坏时及早使用本 组药物，可以控制病情加重。 1）羟氯喹（hydroxychloroquine）：剂量为每日5～6 mg/(kg.d)，不超过0.25 g/d，分1～2次 服用。疗程3个月至1年。不良反应可有视网膜炎、白细胞减少、肌无力和肝功能损害。 2）柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）：剂量为50 mg/(kg.d)，服药1～2个月即可起效。副作用包 括恶心、呕吐、皮疹、哮喘、贫血、溶血、骨髓抑制、中毒性肝炎和不育症。 3）其他：包括青霉胺（d-penicillamine）、金制剂（gold）如硫代苹果酸金钠（myochrysine）。 （3）肾上腺皮质激素：虽可减轻JIA关节炎症状，但不能阻止关节破坏，长期使用不良反 应太大，而一旦停药将会严重复发。因此，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物，应严格 掌握指征。临床应用适应证： 1）多关节型：对NSAIDs和DMARDs未能控制的严重病儿，加用小剂量泼尼松隔日顿服， 可使原来不能起床或被迫坐轮椅者症状减轻，过着基本正常的生活。 2）全身型：非甾体类抗炎药物或其他治疗无效的全身型可加服泼尼松0.5～1 mg/(kg.d（) mg/d），一次顿服或分次服用。一旦体温得到控制时即逐渐减量至停药。 ≤40 3）少关节型：不主张用肾上腺皮质激素全身治疗，可酌情在单个病变关节腔内抽液后， 注入醋酸氢化可的松混悬剂局部治疗。 4）虹膜睫状体炎：轻者可用扩瞳剂及肾上腺皮质激素类眼药水点眼。对严重影响视力患 者，除局部注射肾上腺皮质激素外需加用泼尼松口服。虹膜睫状体炎对泼尼松很敏感，无需大 剂量。 对银屑病性关节炎不主张用肾上腺皮质激素。 （4）免疫抑制剂： 1）甲氨蝶呤（methotraxate，MTX）：剂量为10 mg/m2，每周1次顿服。服药3～12周即可起 效。MTX不良反应较轻，有不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血 和粒细胞减少。长期使用可能发生B细胞淋巴瘤。对多关节型安全有效。 2）其他免疫抑制剂：可选择使用环孢素A、环磷酰胺（CTX）、来氟米特和硫唑嘌呤、雷 公藤多苷。但其治疗JIA的有效性与安全性尚需慎重评价。 （5）其他：大剂量IVIG治疗难治性全身发病型JIA的疗效尚未能得到确认。抗肿瘤坏死因 子（TNF）-α单克隆抗体对多关节型JIA有一定疗效。 （6）中药制剂等。 3．理疗（physical therapy） 对保持关节活动、肌力强度是极为重要的。尽早开始保护关 节活动及维持肌肉强度的锻炼，有利于防止发生或纠正关节残废。 【预后】 JIA总体预后较好，给予适当处理后75%的患者不会严重致残。并发症主要是关节功能丧失 和虹膜睫状休炎所致的视力障碍。但就个例而言预后难测，有些人在历经数年缓解后在成人期 偶尔也会出现复发。有研究认为IgM型RF阳性滴度越高预后越差。另外，目前有报道JIA可能发 生严重并发症，即巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrom, MAS），这种疾病常急 性发作，多见于男性患者，临床表现为快速进展的肝功能衰竭、脑病、全血细胞减低、紫癜、 瘀斑、黏膜出血，甚至可死亡。主要认为是由于T淋巴细胞和巨噬细胞的活化和不可遏制的增 生，导致细胞因子过度产生所致。