碳青霉烯类抗生素的临床应用

碳青霉烯类抗生素的临床应用 宋金春 武汉大学人民医院药学部 武大及华科大博士研究生、 武汉大学教授、二级岗位、 主任药师 武汉大学人民医院药学部主任 武汉大学临床药物研究所所长 中国药学会医院药学专业委员会委员 国家药品价格评审专家 湖北药学会常务理事兼副秘书长 湖北省药剂专业委员会主任委员 湖北医院管理协会医院药事管理专业委员会副主任委员 武汉药学会副理事长 武汉市执业药师学会副会长 武汉市中药及天然药物专业委员会主任委员 中国药学会《中国医院药学杂志》执行主编 1970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类诞生 碳青霉烯类药物能广谱覆盖G-菌、G+菌和厌氧菌，对β内酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)稳定，抗菌活性强 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897 碳青霉烯类药物抗菌活性更强 碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类，且分子极性为兼性，使药物能快速穿过G-菌的细胞膜 对青霉素结合蛋白(PBP)具有高度亲和力 对细菌产生的β内酰胺类稳定 碳青霉烯类药物比青霉素类和头孢菌素类药物 的抗菌谱更广、抗菌活性更强 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897 碳青霉烯类及青霉烯类主要品种 • 在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1： – 亚胺培南：1986 – 美罗培南：1995 (AZ) – 厄他培南：2001 – 多利培南：2007(中国未上市，J&J) • 只在区域市场上市的碳青霉烯类2： – 帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993(第一三共)， 日本、中国、韩国 – 比阿培南：2002，日本、中国、韩国 • 青霉烯类：与碳青霉烯类不属于一类3 – 法罗培南：1997，日本、中国、韩国 1. Zhanel GG Drugs 2007; 67:1027-1052 2. Basetti M Curr Med Chem 2009;16:564-575 3. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 碳青霉烯类结构图 限制类或特殊使用品种 比阿培南 厄他培南 美罗培南 帕尼培南 亚胺培南 碳青霉烯类药物分类 根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类： 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897 分类 抗菌谱 针对感染类型 药物 第1类 广谱抗菌药物，但对非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌的抗菌活性有限 社区获得性感染 厄他培南 第2类 广谱抗菌药物，对非发酵G-菌具有抗菌活性 医院获得性感染 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南 多利培南 第3类 广谱抗菌药物，对MRSA具有抗菌活性 —— PZ-601(药物尚在研发中) 作用机制特点 抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻 碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞 浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌 哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小。亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细 胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解 美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要 是与PBP2和PBP3紧密结合 帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、 粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2 对β-内酰胺酶的稳定性 碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β- 内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢 菌素酶(AmpC酶)高度稳定 可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造 成碳青酶烯类抗生素耐药 碳青霉烯类的比较：耐药机制 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 厄他培南 帕尼培南 AmpC/ESBL ﹣ ﹣ ﹣ ﹣ ﹣ 碳青霉烯酶 (金属β-内酰胺酶等) ﹢ ﹢ ﹢ ﹢ ﹢ PBP亲和力降低 ﹢ ﹢ ND ﹢ ND 孔蛋白通道减少 ﹢ ﹢ ND ﹢ ND 外排泵机制的上调 ﹣ ﹢ ND ﹢ ND 药物相互作用 西司他丁与亚胺培南1︰1合用，可阻止亚 胺培南肾内代谢并消除肾毒性 倍他米隆以1︰1的比例与帕尼培南合用 可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小 管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻 帕尼培南的肾毒性 美罗培南对肾脱氢肽酶I的稳定性比亚胺 培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西 司他丁合用 厄他培南是唯一的第1类碳青霉烯类药物 广泛应用于各种感染性疾病的治疗 FDA已批准厄他培南用于以下疾病的治疗： 复杂性腹腔感染 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎 复杂尿路感染 急性盆腔炎 6.Dalhoff A et al. Biochemical Pharmacology.2006;71:1085-95 目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？ 亚胺培南 VS 帕尼培南 亚胺培南 VS 美罗培南 国外： 亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强 国外数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的8倍以上 数据来自日本的一项耐药监测结果。 12.Goa KL et al. Drugs 2003; 63 (9): 913-925 国内： 亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强 国内数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的4倍 采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南借对247株临床分离菌的MIC值，并与其它抗菌药物进行对比。 13.何菊英等.中国抗生素杂志2003;28(1):26-31 临床支持证据 PUBMED上已发的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究近5000篇；而帕尼培南已发表的文献仅200多篇 18.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed last updated:2011-7-29 亚胺培南是众多权威一致推荐的 起始经验性抗感染治疗的首选 多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选，但在这些指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南 对比项目 亚胺培南 帕尼培南 抗菌活性 亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性优于帕尼培南；亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用 帕尼培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于亚胺培南；表达外排泵的菌株对帕尼培南耐药 循证医学证据 临床支持证据 PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究近5000篇 帕尼培南已发表的文献仅200多篇 上市范围 亚胺培南已在全球100多个国家上市 帕尼培南仅在日本、中国和韩国上市 指南推荐 多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选 大多数指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南 目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？ 亚胺培南 VS 帕尼培南 亚胺培南 VS 美罗培南 亚胺培南与美罗培南的结构对比 亚胺培南 美罗培南 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897 亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构 与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基 有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关 但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放) 西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性 亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解 在室温37℃的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h，优于美罗培南 碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性， 而延长输注需考虑药物的稳定性 20.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 21.Viaene E et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(8): 2327–2332 对G+菌的抗菌活性 研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性优于美罗培南 2.Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052 细菌 MIC90(mg/L) 亚胺培南 美罗培南 金黄色葡萄球菌 ≤0.5 0.12 MRSA 32 32 表皮葡萄球菌 0.016 0.12 化脓性链球菌 ≤0.008 ≤0.008 无乳链球菌 0.016 0.06 青霉素敏感肺炎链球菌 ≤0.008 ≤0.008 青霉素中介肺炎链球菌 0.12 0.5 青霉素耐药肺炎链球菌 1 1 粪肠球菌 4 16 屎肠球菌 >8 >16 产单核细胞李斯特菌 0.12 0.12 对铜绿假单胞菌的抗菌作用-1 纸片法测定发现美罗培南对7/50株(14%) 铜绿假单胞菌的抑菌圈呈双环现象，而亚胺培南没有双环现象 双环征 1: 亚胺培南; 2: 美洛培南; 3: 帕尼培南4: 头孢他啶; 5: 环丙沙星; 亚胺培南在6-8 h的抑制环直径通常与MIC 结果相符 而美洛培南中第6-8h仅见到透明抑制环，但在第14 小时后在抑制环的外侧又出现了延迟性杀菌作用的半透明抑制环, 即双环征 美洛培南双环征既可能为低浓度下药物的杀菌作用减低造成的, 也可能是低浓度药物诱导细菌耐药, 特别是细菌主动外排耐药机制的激活 采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异 14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360 亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌作用更佳-2 低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变 A: 细菌正常生长图; B: 铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2 h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2 h后图片 形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1 和PBP2 具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3 相结合 细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外, 临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后 采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异 14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360 研究显示，铜绿假单胞菌对亚胺培南与美罗培南的敏感率相似(分别为87.2%和89.4%) 但两者对铜绿假单胞菌的抗菌行为存在差异：虽然美罗培南对铜绿假单胞菌具有杀菌作用，但其抗菌作用不彻底或容易诱导耐药菌，低浓度时细菌表现为纺锤体，可能导致细菌释放更多内毒素，对严重感染患者须加以注意 14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360 治疗铜绿假单胞菌感染， 内毒素释放比较，危害比较 铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量 并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率 22.Narita K et al. Jpn. J. Med. Sci. Biol.1997; 50:233-239 抗菌药物 1/2*MIC 2*MIC 内毒素释放量(μg/2ml) 诱导死亡率 内毒素释放量(μg/2ml) 诱导死亡率 对照组 0.2 0% 0.2 0% 亚胺培南 1.1 17% 0.2 0% 美罗培南 12.0 100% 1.4 17% 头孢他啶 6.9 100% 7.5 100% 头孢唑兰 4.9 100% 5.0 100% 杀菌速度比较 体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍 一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究 23.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71. 杀菌的目标达成率比较 有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40% T>MIC 是不够的，应达到60%-70% T>MIC 研究显示，亚胺培南治疗血流感染， 获得70% T> MIC的目标达成率高达99% 根据已发表的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法计算血流感染患者不同%T>MIC值的目标达成率 研究认为，具杀菌效应的%T>MIC值对应目标达成率>90%可作为理想治疗药物的评估标准 引起医院内血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和肠球菌 24.Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042. 对于特定T> MIC 时间(70% T> MIC)的目标达成率 亚胺培南 0.5g q6h 99.1% 亚胺培南 1g q8h 98.0% 美罗培南 1g q8h 87.6% PK/PD T>MIC时间比较 T>MIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数 对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC≥4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持T>MIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC≤ 2mg/L时，T>MIC时间达到8小时 导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等。 研究者认为，两者PK/PD的差异与其药代动力学的差异密不可分 25.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549. 药代动力学特性比较 Cmax = 最高血药浓度；AUC8 =药时曲线下面积 亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同 25.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549. 26.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105–109 人群 药代参数 亚胺培南 美罗培南 健康志愿者 Cmax(mg/L) 61.2±9.8 51.6±6.5 AUC0-∞(mg.h/L) 96.1 ±14.4 70.5 ±10.3 重症脓毒症患者 Cmax (mg/L) 90.1±50.9 46.5±14.6 AUC8 (mg·h/L) 208±85.9 92.5±21.4 小结 对比项目 亚胺培南 vs 美罗培南 化学结构 亚胺培南/西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h，高于美罗培南，更利于重症患者延长输注时间，以提高临床疗效 亚胺培南与PBP3的亲和力较弱，能减少细菌内毒素的释放 抗菌活性 亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性高于美罗培南，亚胺培南可有效对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制 亚胺培南与舒巴坦的协同效应高于美罗培南 亚胺培南杀菌效应更强、杀菌速度更快 临床治疗中，亚胺培南能迅速缓解发热症状，缩短住院时间 安全性 亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统)发生率相当 循证医学证据 PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究5000余篇；而美罗培南已发表的文献不足3000篇 亚胺培南与美罗培南均被众多指南推荐于各种感染性疾病的治疗；但39-41版热病仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染 谢谢聆听，敬请批评！