β-内酰胺类抗生素

第四十章 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics） 王素敏 河北医科大学药理教研室 β-内酰胺类抗生素 （-Lactam antibiotics） 系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是： 青霉素类 头孢菌素类 　其他类β-内酰胺类 一、β-内酰胺类的共性 二、青霉素 三、头孢菌素类 一、-内酰胺类抗生素的共性 1. 化学结构相似： 青霉素的基本结构 头孢菌素的基本结构为 6-氨基青霉烷酸 7-氨基头孢烷酸 2. 有交叉过敏反应 天然青霉素 半合成青霉素 头孢菌素类 完全交叉过敏 部分交叉过敏 部分交叉过敏 一、-内酰胺类抗生素的共性 一、-内酰胺类抗生素的共性 3. 抗菌机理相同 （1） 通过竞争抑制细菌的粘肽合成酶(转肽酶)，即青 霉素结合蛋白（penicillin binding proteins， PBPs，）抑制细胞 壁的 粘肽合成，造成细菌细 胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内，使细菌肿 胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。 抗菌特点 1. 为繁殖期杀菌药 2. 对G+菌作用强 3. 对人体毒性小 因为主要抑制细菌细胞壁的合成并不能破坏细胞壁，对已经合成的它不能去破坏，所以我们知道只有细菌处在繁殖期时，细菌一分为二，二分为四繁殖过程中合成新的细胞壁，处在静止状态的细菌不需要合成细胞壁，β－内酰胺类不能对他们发挥杀菌作用，所以这类药是繁殖期杀菌药。 因为在G+菌细胞壁中粘肽含量比较多， G－菌粘肽含量少，所以它对G+菌强于G－菌。 它主要是抑制细胞壁的合成，因为人体的组织细胞是没有细胞壁的，所以他对人体的毒性很小，可以说是几乎无毒。 一、-内酰胺类抗生素的共性 4 . 有六种药物作用类型（分类） 根据 药物通过第一道穿透屏障的难易度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 可将对-内酰胺类药物的抗菌作用 分为6 种作用类型 一、-内酰胺类抗生素的共性 4 . 有六种药物作用类型： I 类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透 过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌 的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰 阴性杆菌无效的窄谱抗生素； II 类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿 洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素， 既能 适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的 透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用 ，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G； 一、-内酰胺类抗生素的共性 4 . 有六种药物作用类型： Ⅲ 类：不耐酶的青霉素——如:青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性； IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效； 一、-内酰胺类抗生素的共性 4 . 有六种药物作用类型： V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如: 羧苄西林、 阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外 间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水 解失活； VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四代 　　　 头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳 定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶仍有 抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS 结构 的细菌则失去抗菌作用。 　 　从上述六种作用类型可以看出，对G+，G－，大量酶，菌株我们都有相应的药物来应对，但对PBPS改变还没有一个好的药物，关于这一点也是我们药物工作者研究的一个目标，研究的方向。 一、-内酰胺类抗生素的共性 一、-内酰胺类抗生素的共性 5 . 细菌产生耐药性的机制相同 （一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少 一、-内酰胺类抗生素的共性 （一）产生水解酶 最常见的机制 细菌产生-内酰胺酶是最常见的耐药机制， -内酰胺酶 （青霉素酶，头孢菌素酶）通过催 化药物水解，使-内酰胺环裂开而失去抗菌活性。 （二）酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 + -内酰胺酶 2~3代头孢菌素 结合 　　 　　　　　　　　　 形成屏障作用（非水解性） 药物滞留膜外 不能与PBPs结合 （三）靶位结构改变 -内酰胺类 抗生素的作用靶位 是PBPs，耐药菌体的质和量发生改变，导致与药物能力降低。 （四）胞壁外膜通透性改变 由于细胞壁外膜通透性的改变，导致-内酰胺类抗生素无 法达到靶位而产生耐药。 （五）缺少自溶酶 -内酰胺类 抗生素的作用与抑制粘肽合成导致细胞壁缺损和促发自溶酶活性致细菌溶解双重机制有关。 有些细菌缺少自溶酶，因此，对-内酰胺类 抗生素表现耐药。如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药。 小结-内酰胺类抗生素的共性 1. 化学结构相似 2. 有交叉过敏反应 3. 抗菌机制相同 4. 6种作用类型 5. 细菌的耐药机制相同 二、青霉素类 （Penicillin Antibiotics） 二、青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics） 青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发 众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 : 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物 合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成 分，其中以 青霉素G 性质稳定，抗 菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青 霉素母核上的侧链而获得。 （一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G） 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免 　　　　　合用 。 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱 【体内过程】（药动学）ADE 1、吸收(absorption A)：不耐酸，口服吸收少，需肌 　　　　　　　　　　　　 注或静滴； 2、分布(distribution D): 主要分布于细胞外液，广　　泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除(elimination E)：不被代谢，几乎全部以原形　　　　　　　从肾脏排泄，90%经肾小 管分泌； 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢　　　　青霉素的消除延长作用时间。 【抗菌作用】－主要掌握抗菌谱和抗菌活性 　　青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括 G+ 菌、G-球菌、螺旋体及放线菌 ，属窄谱抗生素。 1 、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌外） 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、等 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定 【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌、螺旋体所致的感染， 但须病人对青霉素不过敏。 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、 等； 草绿色链球菌 引起的心内膜炎； 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、急性支气管炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和 外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌 引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病 注意：放线病的治疗，它不是普通的细菌一定要采取大剂量长疗 程，否则疗效就不容易巩固。 【不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 　 表现： 药疹 、 血清病、过敏性休克（最严重）等 防治： （1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物新鲜配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）作好抢救准备——首选肾上腺素 皮 试 注 意 事 项： 1. 第一次用药需作皮试； 2. 更换批号需重作皮试； 3. 停药3天以上重作皮试； 4. 皮试阳性者禁用青霉素 2. 赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时， 出现症状加剧的现象 表现： 寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等 课间休息 （二）、半合成青霉素 1、耐酸青霉素类 2、耐酶青霉素类 3、广谱青霉素类 4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 5、主要作用于G-菌的青霉素 二、 半合成青霉素 1、耐酸青霉素类 苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点：  耐酸不耐酶,对耐药金葡菌无效  可口服  抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染 (二)、 半合成青霉素 2、耐酶青霉素类—— 异唑类青霉素 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（lucloxacillin） 特点  耐酸 可口服 (除甲氧西林外) 耐酶 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染  双氯西林作用最强 (二)、半合成青霉素 3、广谱青霉素类 该类药物系青霉素G的侧链引进氨基后，易于通过G－菌的外膜，对G＋和G －均有杀菌作用。 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等  耐酸——可口服，  不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；  对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G- 杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。 (二)、半合成青霉素 4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。 特点: 不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效;  对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸 道 、胆道 及泌尿道感染；  对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞 菌所致 的感染如烧伤创面感染 (二)、半合成青霉素 5、主要作用于G-菌的青霉素 药物：美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： . 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 . 主要用于G-杆菌所致的尿路感染 小 结 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素：不耐酸不耐酶 耐酸青霉素类：耐酸不耐酶 耐酶青霉素类：耐酸耐酶 广谱青霉素类：耐酸不耐酶 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶 　三、头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核 为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结 构相同之处是均有一个β_内酰胺环，与青霉素相比它有 如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低 常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢 氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis （一）体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌 素如：头孢氨苄可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄 （二）抗菌作用 抗菌谱： 1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿 　　 假单胞菌及厌氧菌作用弱 或无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合（-） 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药 （三）临床应用 第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的轻、中度感染 第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌 感染可作首选药 第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性 杆菌感染 （四）不良反应 1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌 酮；防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：“醉酒样”反应、二重感染等 （五）各代头孢菌素的特点 第一代头孢菌素 1. 体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 2. 抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强  2~4 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3. 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性 2~4代头孢 4. 不良反应：有肾毒性 第二代头孢菌素 1. 抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2. 对多种_内酰胺酶稳定 3. 肾毒性较第一代降低 第三代头孢菌素 1. 分布广，组织穿透力强，有一定量渗入 脑脊液；t1/2延长 　 2. G+菌：作用不及第一代和第二代G-菌：强 于第一代和第二代铜绿假单胞菌及厌氧 菌：有较强作用 3. 对多种_内酰胺酶高度稳定 4. 对肾脏基本无毒性 第四代头孢菌素 　 1. 对革兰阴性菌作用较强 2. 对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介 　　　　　　　　 导的酶稳定 3. 无肾脏毒性 各代头孢菌素的特点小结 药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 大 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒 四、非典型-内酰胺类抗生素 化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）碳青霉烯类 （二）头霉素类 （三）单环-内酰胺类抗生素 （四）氧头孢烯类 （五） -内酰胺酶抑制剂 （一）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem) 1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌有较好的抗菌活性。 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染 （二）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 最突出特点对厌氧菌的作用强。 2、用于G-菌和厌氧菌所致的混合感染 （三）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄 谱杀菌剂 2、用于G-需氧菌所致感染 （四）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef ） 1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素 相似 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 （五） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam） 1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶， 　 保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的-内 酰胺酶作用弱； 3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染 小 结（一） 1、 -内酰胺类抗生素包括两类：青霉素类、头孢菌素类 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： -内酰胺环 3、 -内酰胺类抗生素的抗菌机理： 抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损 4、细菌最常见的耐药机制：产生水解酶 青酶素酶 -内酰胺酶 5、何谓牵制机制？ 6、青霉素类分为哪几类？ 7、天然青霉素为窄谱繁殖期杀菌剂 小 结（二） 　8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 9、青霉素的主要不良反应：过敏反应 最严重不良反应：过敏性休克 首选抢救药物：肾上腺素 10、青霉素过敏反应的防治措施 11、头孢菌素类与青霉素相比的特点 12、各代头孢菌素类发展的基本规律 13、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？ 14、亚胺培南需与何药合用？西司他丁 问题与思考 b-内酰胺类抗生素分类、代表药物、抗菌谱、作用机制、耐药性 青霉素G的体内过程、抗菌谱、临床用途和不良反应 各类半合成青霉素的作用特点 头孢四代作用特点及各代代表药物 常用的b-内酰胺酶抑制剂及其他b-内酰胺类抗生素 谢 谢！ 青霉素类 细菌分类示意图 Pilus(纤毛) flagellum（鞭子，鞭毛）peptidoglycan（肽聚糖）cytoplasm（细胞质）ribosome（核糖体）阴性菌外膜的化学成分为蛋白质, 磷脂和脂多糖，结构是由不对称的磷脂双层组成的单位膜, 单位膜的内叶完全由磷脂组成, 外叶由磷脂及脂多糖组成。 ampicillin氨比西林,氨苄青霉素benzyl苯甲基(即苄基) 常见细菌 Pilus(纤毛) flagellum（鞭子，鞭毛）peptidoglycan（肽聚糖）cytoplasm（细胞质）ribosome（核糖体）阴性菌外膜的化学成分为蛋白质, 磷脂和脂多糖，结构是由不对称的磷脂双层组成的单位膜, 单位膜的内叶完全由磷脂组成, 外叶由磷脂及脂多糖组成。 ampicillin氨比西林,氨苄青霉素benzyl苯甲基(即苄基)