《慢性乙型肝炎防治指南》(2015 年版)

《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版） 慢性乙型肝炎的预防 2015 年10 月22 日 本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。 中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005 年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版）， 并于2010 年第一次修订。近5 年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A、B 和C 三个级别，推荐等级分为1 和2 级别（表1，根据GRADE 分级修订） 表1 推荐意见的证据等级和推荐等级 级别 详细说明 证据级别   A 高质量 进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心 B 中等质量 进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响 C 低质量 进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变 推荐等级   1 强推荐 充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出 2 弱推荐 证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会 有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐     一、术语 慢性HBV 感染(chronic HBV infection)—HBsAg 和（或）HBV DNA 阳性6 个月以上。 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg 阳性慢性乙型肝炎和HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg 阳性、HBeAg阳性、HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg 阳性，HBeAg阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 非活动性HBsAg 携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，HBVDNA 低于检测下限，1 年内连续随访3 次以上，每次至少间隔3 个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分< 4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限，ALT 在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基线HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL，或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。 HBeAg阴转(HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。 HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。 HBeAg 逆转(HBeAg reversion)—既往HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的患者再次出现HBeAg。 组织学应答(histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2 分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir 评分，纤维化评分降低≥1 分。 完全应答(Complete response) 持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转。 临床治愈(Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。 原发性无应答(Primary nonresponse)－核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度＜1 log10IU/mL 或24 周时HBV DNA 较基线下降幅度＜2 log10IU/mL。 应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)－依从性良好的患者，治疗24 周时HBV DNA 较基线下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以检测到。 病毒学应答(virological response)—治疗过程中，血清HBV DNA 低于检测下限。 病毒学突破(virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA 水平比治疗中最低点上升1 个log 值，或一度转阴后又转为阳性，并在1 个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT 升高。 病毒学复发(Viral relapse)－获得病毒学应答的患者停药后，间隔1 个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。 临床复发(Clinical relapse)－病毒学复发并且ALT＞2 x ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。 持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)－停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。 耐药(Drug resistance)—在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV 耐药相关的基因突变，称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药，称为多药耐药(multidrug resistance)。 二、流行病学和预防 流行病学 HBV 感染呈世界性流行，但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20 亿人曾感染HBV，其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者1，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)2。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%2, 3。我国肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV 感染明显减少，以及感染HBV 人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升5。 2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%6, 7。据此推算，我国现有慢性HBV 感染者约9300 万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例8。2014 年全国1~29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4 岁、5~14 岁和15~29 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国CDC)。 HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播9。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的应用，母婴传播已大为减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。 HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播9。 预防 (一) 乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11，其次为婴幼儿，15 岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。 乙型肝炎疫苗全程需接种3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1个月及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果13,14。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳10。 HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素13。HBV DNA 水平较高（ 106 U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV DNA 水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率14-17。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可对HBV DNA 高水平孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV 母婴传播的阻断率，具体请参见“特殊人群抗病毒治疗－妊娠相关情况处理”。