曲妥珠单抗

曲妥珠单抗 摘要:曲妥珠单抗(Trastuzumab)作为全球十大畅销药物之一,主要被用来治疗HER2过达的转移性乳腺癌、转移性胃癌等。本文主要针对曲妥珠单抗药品及用途、使用该药物产生的不良反应、它对HER2作用机制以及它的耐药性、耐药机制进行了阐述,同时,探讨了曲妥珠单抗的研发过程。 关键词:曲妥珠单抗/赫赛汀;ErbB2/HER2;耐药;作用机制 曲妥珠单抗,又名赫赛汀,是抗ErbB2/HER2(原癌基因人类表皮生长因子受体2)的单克隆抗体,为重组DNA衍生的人源化的抗P185糖蛋白单克隆抗体,属IgG1抗体,含人的框架区以及能与HER2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区,人源化部分占95%,鼠抗部分占5%。 曲妥珠单抗的商品名为赫赛汀,英文为Herceptin,其商品形式的通用名为注射用曲妥珠单抗,英文名字为Trastuzumab,其药品规格为440mg(20ml)/瓶,本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg,为白色至淡黄色冻干粉剂,配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL。溶剂为配套的灭菌注射用水,其中含 1.1%苯乙醇作为防腐剂,为无色液体。市场销售曲妥珠单抗的赋形剂一般为L-盐酸组氨酸、L-组氨酸、α,α-双羧海藻糖、聚山梨醇酯等[1]。 曲妥珠单抗冻干粉状态的商品的有效期为3年,一般要在2-8℃下贮存。它在使用时用配套提供的注射用灭菌水溶解,配好的溶液在2-8 ℃冰箱中可稳定保存28天;若用含0.9%NaCl配好的赫赛汀输注液,可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8 ℃条件下稳定保存24小时;30 ℃条件下,稀释后的赫赛汀液最长可稳定保存24小时;但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂,配置和稀释后溶液最好保存在2-8 ℃冰箱内,但是,曲妥珠单抗的溶液最好现配先用,不宜长时间放置[1]。 1 曲妥珠单抗的药品用途[2] 大量研究表明,曲妥珠单抗主要用于转移性乳腺癌以及转移性胃癌等的治疗,同时,研究发现,曲妥珠单抗与其他药物联合使用的治疗效果比单独使用要 好很多。 1.1 曲妥珠单抗单独使用 曲妥珠单抗主要用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌,作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗的转移性乳腺癌。 该药品还常用作乳腺癌辅助治疗药物,适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。 1.2 与其他药物联合使用 赫赛汀与紫杉醇或者多西他赛联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 该药品也可与卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂辽河使用治疗转移性胃癌,适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。需要注意的是曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者。 1.3 曲妥珠单抗的用法与用量[1] 对于转移性乳腺癌来说,初次负荷剂量建议初次负荷量为4mg/kg,90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热、寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状,待症状消失后可继续输注。维持剂量建议每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受,则此剂量可于30分钟内输完,维持治疗直至疾病进展。 对于转移性乳腺癌的辅助治疗来说,在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为8 mg/kg,初始负荷量后接着每 3 周 6 mg/kg 的维持量,静脉滴注约90分钟。共使用17剂(疗程52周)。 对不同患者进行相应的剂量调整,对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率;对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注;对发生严重和危及生命的输注反应患者:强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注。 临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品,是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。请勿静推或静脉快速注射。 2 不良反应以及应对策略[2-4] 2.1 单独应用曲妥珠单抗引起的不良反应 有实验研究单独应用曲妥珠单抗治疗213例HER-2阳性表达患者不良反应发生率大于等于5%,可表现在整体、心血管、消化、代谢、肌肉骨骼、神经系统、呼吸、皮肤等方面。 2.2 曲妥珠单抗联合其他化疗药品引起的不良反应 使用曲妥珠单抗和一种蒽环类药(阿霉素或表阿霉素)加环磷酰胺AC 或紫杉醇,两种化疗方案的不良反应发生率≧10% ,且本药加化疗组明显高于单用化疗组的不良反应(P≦ 0.05)。主要的不良反应有引起心脏毒性、血液毒性、肝肾毒性。 2.3 心脏毒性 心脏毒性是曲妥珠单克隆抗体治疗最为常见的不良反应,其原因在于心肌细胞上亦有大量的HER2受体。出现心脏毒性的主要表现为心功能不全以及心率异常的体征和症状,如心悸、胸闷、心动过速、心律失常等,严重时可以出现呼吸困难、端坐呼吸、肺水肿、S3 奔马律或射血分数降低。预防及治疗措施:(1)用药期间给予心电监护至输液完成后 1 h;(2)发生轻微反应,如心悸、心动过速等可给予心得安对症治疗,出现严重症状应立即停药,并采取相应抢救措施,床旁常规备吸氧等急救设备和药品;(3)曲妥珠单克隆抗体治疗前 120 mi n 开始给予营养心肌药物,如心肌极化液;(4)每次治疗前或间隔1 次应检查心肌酶谱、心电图、超声心动图 + 心功能等,重点监测LVEF的变化,LVEF≤50%应考虑停药。 2.4 过敏 任何药物治疗均可能出现过敏反应,曲妥珠单克隆抗体作为一种人源化单克隆抗体也不能例外。曲妥珠单克隆抗体过敏的主要表现为皮肤瘙痒、皮疹,严重时可以出现哮喘、喉头水肿、呼吸困难等。预防及治疗措施:(1)曲妥珠单克隆抗体治疗前 30 mi n 可预防性给予口服抗组胺药物;(2)用药过程中出现轻度或中度过敏症状,则根据需要使用抗组胺药物或肾上腺皮质激素治疗,如能控制病情则可继续使用曲妥珠单克隆抗体;(3)出现严重并发症时立即停药,进行抢救。 2.5 输液相关反应 与其他单克隆抗体一样,曲妥珠单克隆抗体治疗较易出现输液反应。一 般在首次用药时出现,常见为寒战和(或)发热,其他包括疼痛、咳嗽、头晕、乏力等。这些症状通常为轻度到中度,再次输注少有发生。预防及治疗措施:(1)治疗期间每间隔 1 h 测体温 1 次;(2)出现寒战、高热时,立即停药,卧床休息,给予物理降温,必要时给予解热镇痛药物或肾上腺皮质激素对症治疗,并予补液支持;(3)出现疼痛、头晕症状,予卧床休息,并给予解热镇痛药物口服缓解症状;(4)出现皮疹症状,可给予抗组胺药物或激素治疗。 2.6 肝脏和肾脏毒性 与其他药物一样,曲妥珠单克隆抗体也是通过肝脏代谢,然后经肾脏排出体外。所以,在这个过程中可能造成肝肾功能的损伤。其主要表现为检测肝肾功能时转氨酶、肌酐、尿素氮等指标异常,但较为少见;肝大、黄染、尿少、水肿等严重症状更是罕见。预防及治疗措施:(1)监测肝肾功能;(2)曲妥珠单克隆抗体治疗期间可给予保肝治疗;(1)出现肝肾功能损伤后应积极给予保护肝脏和肾脏的治疗,同时对症支持,症状严重时应暂停曲妥珠单克隆抗体用药。2.7 血液毒性 与化疗药物一样,曲妥珠单克隆抗体也具有骨髓抑制作用,但是该作用明显比化疗药物轻微。曲妥珠单克隆抗体治疗后可能出现白细胞减少、血小板减少以及贫血,但发生概率甚低。预防及治疗措施:(1)每次用药前和用药后24 h 监测血常规;(2)如出现血液毒性,针对减少的细胞种类给予相应的纠正治疗。 2.8 胃肠道症状 主要表现为恶心、呕吐、便秘、腹泻等,发生率明显低于化疗,以腹泻相对常见,一般较轻微。预防及治疗措施:(1)每次治疗前检查大便常规和隐血试验;(2)出现较为严重的腹泻症状时可给予蒙脱石微粉口服,直至大便基本恢复正常,必要时复查大便常规;(3)不推荐预防性止吐,出现恶心、呕吐症状后可给予中枢镇吐药物。 2.9 感染 曲妥珠单克隆抗体治疗并发的感染可伴或不伴中性粒细胞减少,主要表现为轻度上呼吸道或尿道感染症状。预防及治疗措施:(1)每次治疗前查尿常规; (2) 出现症状后首先检查血常规 ,明确是否伴有中性粒细胞减少; ( 3) 发生感 染症状一般较轻微,可给予β内酰胺类或喹诺酮类药物口服,伴有较严重感染时考虑静脉用药,不推荐预防性用药。 3 曲妥珠单抗的作用机制 大量研究表明,HER-2基因在20%-30%的乳腺癌中存在明显扩增和过表达, HER2的异常表达及异常信号通路与乳腺癌的侵袭转移、治疗抵抗及不良预后密切相关。 3.1 HER-2基因 HER-2 (又名ErbB2,p185HER-2/neu)是由C-erbB2(HER-2/neu)基因编码的相对分子量185KD的具有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜蛋白,包括胞外配体结合区、跨膜区和具有酪氨酸活性的胞内区部分,属于表皮生长因子受体(EGFR)家族,该家族还包括EGFR(ErbB1/HER1)、ErbB3和ErbB4。其中ErBb2在整个家族受体活化中起了核心作用,其高度表达与放化疗及内分泌治疗抵抗高度相关[5,6]。该基因主要在胚胎发育期表达,成年后在正常组织中很少表达,并通过参与信号传导通路的一系列活动影响细胞的增殖与分化。 HER2是由HER2基因编码的,人类HER2基因是定位于17号染色体长臂21位的原癌基因,HER2蛋白膜内段的各酪氨酸残基发生磷酸化后均能作用于特定的信号蛋白,激活信号转导通路。这些信号转导通路包括Ras/促分裂原活化蛋白激酶通路、PI3K/AKT/mTOR通路Janus激酶/信号转导蛋白和转录激活因子通路及PLC-γ通路。转导途径的异常和各种肿瘤,尤其是乳腺癌的生长及增殖密切相关。HER1、HER3或HER4与配体结合后,通过与HER2形成异二聚体而激活其细胞膜内侧含有酪氨酸残基的蛋白片段,使C末端的酪氨酸激酶发生磷酸化,信号通路被激活,进而参与多种细胞功能的调节,如生长、增殖和凋亡等[7]。 3.2 曲妥珠单抗作用机制 曲妥珠单抗是1998年美国FDA批准的第一个抗HER-2的人源化单克隆抗体药物,用来治疗HER-2高表达的转移性乳腺癌,具有独特功效。 目前研究发现的曲妥珠单抗的作用机制主要包括以下几方面[6,8]: (1) 抑制HER-2二聚化: 与ErbB2受体胞外段特异结合,阻断其形成同源二