头孢菌素类抗生素的研究进展及应用

石河子大学 药物分析专题论文 头孢菌素类抗生素的研究进展及应用     姓 名 ： 魏 璐 璐   学 号 ： 2011507070 班 级 ：应 用 化 学 2011 级 3 班 日 期 ： 2014 – 11 - 6 头孢菌素类抗生素的研究进展及应用 摘要： 头孢菌素类抗生素为在临床上使用的一类十分重要的抗菌药，目前对其研究仍然是抗生素药物研发的热点。本文通过检索和收集有关头孢类抗生素方面的文献，简述了其发展历程，归纳出近年来国内外头孢类抗生素的市场前景及发展趋势并对该类药物近年来的研究热点及应用进行了探讨。头孢类抗生素在整个抗生素医药上仍将具有广阔的应用。 关键词： 抗生素；头孢菌素；进展；应用。 正文： 一、头孢的发展基本情况 头孢是头孢类抗菌药的总称。头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种，常用的约30种。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代： 第一代头孢菌素类药物主要包括头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉和头孢氨苄等。第一代头孢菌素类药物多为半广谱抗菌药物，对金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶稳定，并可与青霉素结合蛋白（PBPs）共价结合使其灭活，但对肠道细菌产生的多数 β- 内酰胺酶不稳定，故对金黄色葡萄球菌的活性优于产 β- 内酰胺酶的 G-菌。第一代头孢菌素类药物的主要特点有 ：1）对 G+菌的抗菌活性较第二、三代头孢菌素类药物强 ；2）对大多数 G-菌的活性差 ；3）对各种 β- 内酰胺酶的稳定性差，能被 G-菌产生的β- 内酰胺酶和渐趋增多的 AmpC 头孢菌素酶破坏 ；4）对肾脏有一定毒性。目前，第一代头孢菌素类药物临床上主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌等 G+菌和某些敏感 G-菌感染的治疗。 第二代头孢菌素类药物主要包括头孢孟多、头孢呋辛、头孢尼西和头霉素类药物头孢西丁等。第二代头孢菌素类药物的抗菌谱广，因含有 7-甲氧基取代基，对 G-菌的作用增强，对 β- 内酰胺酶的稳定性增强。口服品种中，头孢克洛和头孢丙烯的生物利用度高，临床应用较广。虽然在特定的情况下头孢西丁是 AmpC 头孢菌素酶的强诱导剂，但该作用在停药后是可逆的。第二代头孢菌素类药物的主要特点有 ：1）对 G+菌活性与第一代头孢菌素类药物相当 ；2）对多数 G-菌活性明显增强，其中头霉素类药物对各种厌氧菌有高度活性，但对铜绿假单胞菌无效；3）对 β- 内酰胺酶比较稳定，对青霉素酶稳定 ；4）肾毒性较小。第二代头孢菌素类药物临床上主要用于治疗由大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌和吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肠炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其它组织（器官）的非铜绿假单胞菌性感染。 第三代头孢菌素类药物包括头孢磺啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢吡啶和头孢曲松等。第三代头孢菌素类药物中的部分品种如头孢曲松、头孢吡啶和头孢噻肟等可进入脑脊液，故可用于肺炎球菌、脑膜炎球菌和某些敏感 G-菌等引起的脑膜炎。然而，广泛存在的 TEM-1 和 TEM-2 β- 内酰胺酶能够水解部分第三代头孢菌素类药物，对它们的临床应用有一定影响。头孢菌素类药物多数在母环的 C7位上有氨基噻唑基肟基团，这使它们既具备抵抗 A 类 β-内酰胺酶水解的作用，又可降低对 C 类头孢菌素酶水解作用的敏感性。可惜的是，随着这些药物在临床上的推广使用，ESBLs 很快出现，且在少数肠杆菌科细菌中出现了选择性的 AmpC 头孢菌素酶。第三代头孢菌素类药物的主要特点有 ：1）对 G+菌有一定活性、对耐青霉素或中介耐药的肺炎链球菌作用良好 ；2）对 G-菌活性强，抗菌谱比较广，可覆盖肠杆菌属和铜绿假单胞菌，部分品种对脆弱类杆菌也有一定的活性 ；3）血浆 t1/2较长，不少品种有一定量进入脑脊液，可用于中枢神经系统细菌感染的治疗 ；4）对 β- 内酰胺酶、包括青霉素酶和头孢菌素酶有很高的稳定性 ；5）对肾脏基本无毒性。第三代头孢菌素类药物临床上主要用于治疗病原菌不明的严重感染，如严重的尿路感染、耐药 G-菌感染、败血症、脑膜炎和肺炎等 第四代头孢菌素类药物包括头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利和口服用的头孢匹美。这些药物在保持第三代头孢菌素类药物优点的同时，对 G+菌的活性也与第二代头孢菌素类药物相似。第四代头孢菌素类药物的抗菌谱较三代头孢菌素类药物宽，对多种 G+菌和 G-菌均有较强的活性，而且部分品种对一般头孢菌素类药物不敏感的粪链球菌也有较好的作用 ；对铜绿假单胞菌的抗菌活性与头孢吡啶相当，尤其是对部分耐第三代头孢菌素类药物的 G-菌有活性，对 β- 内酰胺酶的稳定性更高。第四代头孢菌素类药物对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过 G-菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，同时对染色体介导的和部分质粒介导的 β-内酰胺酶稳定，故对 G+菌、G-菌和部分厌氧菌均显示有良好的抗菌活性，特别是对链球菌（包括肺炎链球菌）等有很强的活性。第四代头孢菌素类药物的主要特点有 ：1）对多种β- 内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素类药物 ；2）抗菌谱广，对 G-菌和 G+菌的作用均优于第三代头孢菌素类药物。第四代头孢菌素类药物临床上主要用于治疗严重威胁生命的 G-菌感染、包括部分耐第三代头孢菌素类药物的 G-菌所致感染。 二、头孢菌素产品研发状况 头孢菌素类抗生素经过40多年的研究开发，全球目前已上市了50多个品种。现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两国出口的头孢菌素与7-ACA则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的ADM和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的头孢类药物。近 10 年来，头孢菌素类药物的发展速度明显减缓。面对临床上渐趋常见的细菌耐药性问题，研究者们正在努力寻找具有新的抗菌特点的头孢菌素类药物。 目前，头孢菌素类药物的研究与开发大多集中在母核 7-ACA 的 7 位氨基和 3 位侧链改造上，以期寻找到抗菌谱更广、作用更强的新化合物。主要集中在以下 4 个方面：1）研究寻找提高抗 G+、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性、尤其是对 MRSA 有效的新一代头孢菌素类药物 ；2）对活性高的化合物进行修饰，制成前药，改善药动学性质 ；3）研究开发具有抗 G+菌和 G-菌双重作用的头孢菌素类药物 ；4）开发头孢菌素类药物与 β- 内酰胺酶抑制剂的新型复合制剂。随着药物化学、药理学等相关学科的发展以及人们对药物的化学结构、抗菌机制、耐药性和药物毒性的深入研究，相信会有更多优良的新型头孢菌素类药物品种不断上市。酸(三氟乙酸)或强酸(盐酸)0℃至室温反应1～2h脱去保护基团得到产品。 头孢菌素类药物自诞生以来在控制各类细菌感染中起了重要作用，但不合理应用现象也较普遍。头孢菌素类药物的不合理应用会主要产生两大问题 ：一是病原菌的改变 ；二是产 ESBLs 菌的耐药菌增多。病原菌的改变主要表现为 ：G-菌感染、特别是肠杆菌科和葡萄糖非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌和产碱杆菌等）感染比例增加 ；耐药葡萄球菌（如 MRSA、萘甲氧西林表皮葡萄球菌和萘甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）增多 ；真菌感染比例增加。耐药性问题主要表现在细菌耐药性加重、尤其是产ESBLs和产氨基糖苷类药物钝化酶的菌株增多。 三、头孢抗生素的合理应用 由于目前头孢菌素类药物开发处于低谷或瓶颈中，故谨慎、合理地应用现有头孢菌素类药物以维持其现存疗效显得非常重要。因此，临床上要严格掌握适应证，合理应用头孢菌素类药物。使用原则：不能滥用，能口服的口服，静脉给药采用滴注，不能与其他药混用，切勿在饮酒前后使用，极易出现休克，晕厥，老年人甚至会有生命危险。 根据感染部位选择用药：如脑部或胆管感染，必须分别考虑药物是否分布于脑脊液或胆汁中。治疗胆管感染一般宜采用针对大肠感染的抗生素。而第三代头孢菌素在大多数组织液中，包括脑脊液和胆汁，皆分布较好，并且抗菌谱也相宜，如头孢哌酮、头孢三嗪等。保证有效的血药浓度、正确使用头孢菌素药物：头孢菌素属时间依赖性抗生素，因此，应用头孢菌素须缩短用药间隔时间，按照药典准确掌握每次剂量，保持血药浓度在60%以上时间里＞MIC（最低抑菌浓度）。头孢三嗪因具有较长的半衰期，可每天用药1次；其他头孢菌素均需每天用药2～3次。头孢菌素抗感染的疗程一般为5～14 d，也可以经过相对短的静脉滴注抗生素治疗（一般2～3 d），待临床症状改善或基本稳定后，改为口服抗生素治疗的。准确掌握头孢菌素类药物的输液配比浓度、时间：配好的药液室温下放置不宜超过5 h，冰箱4℃保存不宜超过12～24 h。配置药液多为1%～2%的浓度，常用2 g药粉加入生理盐水或5%葡萄糖液100 ml，于1～2 h输完。合理使用头孢菌素类药物的复方制剂：细菌对头孢菌素产生耐药性主要与细菌产生的能水解头孢菌素的β内酰胺酶有关。联合使用抑制β内酰胺酶的药物，三唑巴坦或克拉维酸，可降低细菌的耐药性，提高临床疗效。使用头孢菌素类药物必须做过敏反应用该品种、该批号的头孢菌素，加入生理盐水配制成500 μg/ml浓度的皮试液，取0.1 ml作皮试，皮试阴性者方可在临床监护下使用头孢菌素药物。 注意事项 1.使用头孢抗生素也可能引起药疹及其他过敏变态反应。严重者也可能发生过敏性休克。尤其对青霉素过敏的患者,使用本品时更应谨慎 2.胃肠道反应各种抗菌药物口服后均可引起一些胃肠道副作用.头孢抗生素也如此.尤其是在第3代头孢菌素中较为多见. 3.头孢抗生素与酞胺酶抑制剂棒酸、青霉烷砜等联合应用,可使头孢抗生素的抗菌谱增广、抗菌活性增强,对多种产生卜内酞胺酶的细菌产生明显的协同作用 4.头孢抗生素在溶液状态下是偏酸性的,在碱性条件下不稳定，为此头孢抗生素应避免与碱性药物如碳酸氢钠等同时服用,以免影响疗效 5.头孢抗生素一般不宜与利尿酸钠、速尿等强利尿剂并用;也不宜与庆大、卡那等氮基贰类抗生素及多粘菌素并用.以免增加对肾脏的毒性.两者必须并用时,应减少剂量,定期检查肾功能并监测血药浓度 6.一些头孢抗生素如头泡唾吮、头泡唾吩等,在与丙磺舒合用时,由于后者能抑制前者在肾脏的排泄,从而使头孢抗生素的血药浓度增高,血半衰期延长。 参考文献 [1]薛雨,陈宇瑛. 头孢菌素类抗生素的最新研究进展[J]. 中国抗生素杂志,2011,02:86-92. [2]孟现民,董平,姜旻,张永信. 头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况[J]. 上海医药,2011,05:218-221. [3]余红,余蔚蔚,侯仲轲. 头孢药物及中间体研发趋势及市场动态[J]. 精细化工中间体,2009,03:7-14. [4]孙惠娟,张卫同,陈海滨. 头孢菌素类抗生素应用分析[J]. 中国现代医学杂志,2006,13:2059-2061. [5]傅德才,狄蕊,李彬. 头孢菌素类抗生素的研究进展[J]. 河北师范大学学报,2006,06:693-697. [6]夏成才,程冬萍,于文博,颜继忠. 第四代头孢研究进展及合成综述[J]. 应用化工,2005,03:137-140.   [7]常建力. 浅析头孢菌素类药物的临床合理应用[J]. 吉林医学,2011,06:1141.