非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识

非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识 近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突破性进展。20世纪90年代以来,关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入,其中以表皮生长因子受体和肿瘤血管生成作为靶点的药物为主,许多新靶点的药物也在研发中,部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。下面就非小细胞肺癌分子靶向药物(molecular targeted agent)治疗的基本共识作一扼要叙述。 一、分子靶向药物治疗的靶点 (一)表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor EGFR) 1、表皮生长因子及其受体系统 人EGF受体家族由4个成员组成,分别称为HER1(EGFR/erbB1)、HER2(Neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4),均定位于细胞膜上。其中,HER1即EGFR与肺癌关系最为密切。EGFR的配体包括EGF、转化生长因子(transforming growth factor, TGF)和二性调节素(amphiregulin AR)等。EGFR与配体结合后发生聚合,形成二聚体,蛋白质构象发生改变,激活胞内的酪氨酸激酶,结合一个A TP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化,随即启动一系列下游的信号通路,引起一系列相关基因活化,导致肿瘤细胞持续增殖,凋亡抑制。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)就是通过与细胞内的ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化结构域的ATP结合位点,从而抑制酪氨酸磷酸化,阻断受体下游信号通路的传导,抑制肿瘤细胞增殖,实现靶向治疗。 2、EGFR与肺癌 43%~89%NSCLC患者肺癌组织标本中检测到EGFR表达或高表达,且EGFR表达高的病例进展较快,放化疗不敏感及预后差,因此多种药物均是针对此靶点[2],并在临床试验或临床应用中取得较好疗效。 在肺癌各组织类型中,鳞癌的EGFR表达最高,阳性率达80%左右;其次为腺鳞癌和腺癌,阳性率为30-50%,小细胞肺癌一般不表达EGFR。鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFR -TKI反应最低,原因是EGFR的表达与TKI的疗效无相关性,TKI治疗晚期NSCLC的疗效优势主要体现在EGFR基因突变和基因扩增的患者中。研究表明, EGFR突变型患者有效率约50-80%, EGFR野生型有效率仅10-15%, 对于首选吉非替尼或厄洛替尼治疗的EGFR 突变的非小细胞肺癌患者,中位生存期可达23个月以上[3]。因此,NCCN指南推荐TKI(包括吉非替尼和厄洛替尼)作为晚期NSCLC患者一线治疗时,必须检测EGFR是否有基因突变。 大量的研究显示,约有20%的NSCLC患者伴有EGFR基因突变,其中腺癌患者的突变率在44-55%,不吸烟患者的突变率在51-68%,女性患者的突变率在44-62%,日本患者的突变率在30-44%,中国台湾患者的突变率在30-50%;吸烟患者的突变率10%,男性患者的突变率在14%,在西方国家患者的发病率约10%[4-8]。鉴于腺癌、不吸烟、女性、东方人的EGFR突变率高,此类人群被称为适用EGFR-TKI的“优势人群”。 EGFR基因位于人第7号染色体短臂7p12-p14区,由28个外显子组成,约192kb,这些外显子转录形成约5.6kb RNA,后者编码分子质量为170kD(由1210个氨基酸残基组成)的EGFR蛋白。EGFR的变异位点主要位于18-21外显子,最常见的突变为第21外显子(L858R)第858个氨基酸由亮氨酸变成精氨酸,以及第19外显子的框架缺失。外显子19缺失,外显子21突变(L861Q)及外显子18突变(GT19X),与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感 度有重要关系[9-12]。鉴于EGFR突变对TKI疗效的预测作用,最近的TORCH试验提示,晚期非鳞型非小细胞肺癌患者应进行EGFR突变检测[13]。 3、EGFR基因突变的检测 EGFR突变的检测方法:检测方法比较多,说明各种方法都有自己的优点和缺点,但总体上都有不令人满意的地方。直接测序法是目前EGFR突变检测的“金”,不仅能检测已知的突变,而且能检测出既往未发现的突变,但缺点是比较耗时、步骤繁琐,重点是其敏感度低,只有在突变的DNA占了总DNA的25%以上时,突变才比较容易检测出来。因此,有其他不同的方法用于EGFR突变的检测,如定点突变的PCR法(mutation-specific PCR、mutant-enriched PCR)、核酸肽锁核酸(peptide nucleic acid-locked nucleic acid,PNA-LNA)的聚合酶链式反应、PCR—TaqMan、变性高效液相色谱(DHPLC)法、荧光原位杂交法(FISH)等[14]。 (二)肿瘤血管生成 血管生成对大多数实体瘤的生长和转移是至关重要的,抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法,包括抑制血管生长刺激因子(如血管内皮生长因子,VEGF)或它们的受体和阻断内皮细胞增殖。目前肺癌的分子靶向药物中,以肿瘤血管生成为靶点的药物主要有贝伐单抗(bevacizumab)、内皮抑素(endostatin)等。 (三)EML4-ALK 1、EML4-ALK 棘皮动物微管结合蛋白4-间变淋巴瘤激酶融合基因(EML4-ALK)被认为是NSCLC新的分子靶点。间变淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶,自1994年在间变大细胞淋巴瘤(ALCL)首次以来,目前已发现其参与形成的融合基因(X-ALK)与多种肿瘤的发生密切相关。2007年Soda等首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合基因,并通过建立表达EML4-ALK融合基因的肺癌的转基因动物模型(小鼠),发现其在小鼠肺部肿瘤发生的全过程中发挥着重要作用,体外证实了该融合基因的转化致瘤活性[15]。 2、EML4-ALK与肺癌 据文献报道,在NSCLC患者中,EML4-ALK阳性检出率较低,约3%-13%[16],在选择人群中,其阳性率明显升高,在不吸烟或仅少量吸烟者,EML4-ALK阳性率为22%。94.7% EML4-ALK融合基因阳性患者存在于腺癌患者中。因此不吸烟或少吸烟、腺癌患者也被称为“优势人群”或“选择人群”。虽然EML4-ALK型非小细胞肺癌患者具有与伴EGFR突变的非小细胞肺癌患者相似的“优势人群”(不同的是EML4-ALK在年轻男性患者中的表达更高,且EML4-ALK在东西方人群或不同种族间没有太大差异),但EML4-ALK融合和EGFR突变大多数情况下不同时存在[17]。因此,EGFR-TKI治疗优势而不敏感(EGFR突变阴性)人群实质上蕴藏着新的分子事件,而在临床实践中,很可能是ALK靶向治疗的目标人群。 3、EML4-ALK的检测 没有标准的方法检测EML4-ALK型非小细胞肺癌。目前可供选择的方法有聚合酶链反应(PCR)、免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)等,这些技术各有优缺点,存在一定的互补性。FISH的一个很大的优点是存在用于诊断ALK重排的ALCL商业化探针,可以用于诊断ALK重排的肺腺癌,但有限的探针片段有时会降低其敏感性。免疫组化方法相对简单,在多数医院都可以开展,但在全球范围内的临床实验室用于诊断ALK重排ALCL的免疫组化方法的检测水平不足以发现大部分ALK重排的肺腺癌[18-19]。PCR的优势在于其检测的高敏感性,但此法的缺点是不能检测EML4-ALK融合基因的未知亚型,对引物高。 二、分子靶向药物的临床应用 (一)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 1、吉非替尼(gefitinib,ZD1839) (1)作用机制吉非替尼是第一个上市的喹唑啉类GEFR-TKI,商品名称易瑞沙(Iressa),自2003年开始被FDA批准用于临床治疗肺癌。它能选择性作用于EGFR酪氨酸激酶,阻断EGFR信号传导系统,切断恶性肿瘤的形成过程中最重要的环节,从而起抗肿瘤的作用,同时具有非细胞毒性和靶向性。 (2)适应症①一线治疗:适用于EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗(1类证据)。IDEAL-1和IDEAL-2是两项无安慰剂对照的Ⅱ期临床试验,主要评价吉非替尼单药250mg/d或500mg/d治疗化疗失败的晚期NSCLC的效果。结果显示两个治疗剂量的客观缓解率、症状改善率和生存时间均相似[20-21]。疾病相关症状改善率较高,常在服药后8-10天出现。虽然吉非替尼的Ⅱ期临床研究没有像人们所期待那样突破常规二线化疗药物多西他赛的疗效,却能够显著和迅速地改善症状,提高生活质量,毒副反应轻微,据此美国FDA于2003年通过快速审批程序批准吉非替尼二线或三线治疗NSCLC。而支持吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌一线治疗的研究是来自中国的IPASS研究。2008年IPASS研究,是吉非替尼作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗与标准一线化疗的疗效比较的Ⅲ期临床试验,结果显示:在腺癌、不吸烟或已经戒烟的轻度吸烟者的亚裔晚期NSCLC患者中,口服吉非替尼相对于静脉用紫杉醇、卡铂联合化疗,具有无进展生存期(PFS)方面的优势(P<0.000 1)。在EGFR突变阳性的肿瘤患者的亚组分析表明,使用吉非替尼的患者的PFS显著长于使用化疗的患者(P<0.000 1),而EGFR为野生型的患者,吉非替尼组无进展生存期则明显缩短(P<0.000 1) [22]。 ②二线治疗和三线治疗在既往化疗失败的晚期NSCLC患者,单药吉非替尼可作为二线治疗,对于未使用过酪氨酸激酶抑制剂的患者,吉非替尼可作为三线治疗。ISEL试验显示吉非替尼与最佳支持治疗相比,可以延长东方人和不吸烟患者的TTP和中位生存时间[23]。 ③联合化疗由于吉非替尼的靶向性及非细胞毒性,与化疗没有重叠毒性,因此人们一直对化疗药物联合吉非替尼治疗NSCLC寄予厚望。然而两项大样本的Ⅲ期临床试验(INTACT-1和INTACT-2)显示,吉非替尼联合铂类为基础的一线化疗与单独化疗比较在有效率和生存上没有优势[24-25]。目前还无法对上述结果作出令人完全信服的解释,也不推荐在晚期NSCLC的一线治疗中同时应用化疗和吉非替尼。 ④维持治疗维持治疗是指在一线治疗4-6个周期之后,如果没有出现疾病进展,使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。换药维持治疗是指在一线治疗4-6个周期以后,如果没有出现疾病进展,开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。关于吉非替尼用于维持治疗的研究较少。2011年来自中国的一项研究(INFORM)证明吉非替尼维持治疗晚期NSCLC较安慰剂显著延长无进展生存期。腺癌患者及EGFR突变患者获益更多。腺癌患者中,吉非替尼组的中位PFS为8.5个月,安慰剂组的中位PFS为2.6个月,有统计学差异。EGFR突变阳性患者,吉非替尼组中位PFS为16.6个月,安慰剂组为2.8个月。EGFR突变阴性者,吉非替尼组中位PFS为2.7个月,安慰剂组为1.5个月[26]。 (3)用法及不良反应 ①用法常用剂量为250mg/d或500mg/d,口服。 ②不良反应吉非替尼的总体耐受性良好,最常见的不良反应为痤疮样皮疹、皮肤瘙痒和腹泻,发生率分别为44%、15.7%和11.3%。一般在服药后第1个月内发生,通常轻到中度,易于控制,并且可逆。大约2.3%的患者会出现CTC3/4级严重不良反应,因不良反应停止治疗的患者仅有1%。 2、厄洛替尼(erlotinib, OSI774) (1)作用机制厄洛替尼是另一个用于晚期NSCLC治疗的EGFR-TKI,中国上市的时间是2007年3月,商品名称为特罗凯(Tarceva)。厄洛替尼可与细胞质内位于酪氨酸激酶结构区的三磷腺苷结合带特异性结合,有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导,从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移,降低肿瘤细胞黏附能力,促进肿瘤细胞凋亡。厄洛替尼还可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达,使癌细胞阻滞于G1期,体外实验观察到用药后可诱导癌细胞凋亡的发生[27]。 (2)适应症①一线治疗:适用于EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗(1类证据)。如患者明确存在KRAS突变,不建议使用厄洛替尼。在一项包含101例肺腺癌亚型细支气管肺泡癌患者的回顾性研究中,所有患者均接受厄洛替尼单药一线治疗。K-ras突变者无一例缓解(0/18),而无K-ras突变者则有20例缓解(20/62,32%),差别有统计学意义(P<0.01)[28]。在接受一线化疗加厄洛替尼或化疗加安慰剂(TRIBUTE试验)的患者中,K-ras 突变患者的缓解率在化疗加厄洛替尼组为8%(2/25),单用化疗组为26%(7/30)[29]。无K-ras 突变患者的缓解率在化疗加厄洛替尼组为26%(27/104),单用化疗组为26%(27/103)。在该研究报道中,接受化疗加厄洛替尼方案的K-ras突变组患者的至进展时间和总生存期最短,这提示厄洛替尼加入到化疗方案治疗K-ras突变患者可能对化疗疗效有不利影响。 ②二线治疗和三线治疗已证实厄洛替尼优于最佳支持治疗,可显著延长生存期,延迟症状恶化。厄洛替尼治疗晚期复治NSCLC的Ⅲ期临床试验(BR.21)[30]结果显示厄洛替尼治疗组的有效率为8.9%,而安慰剂治疗组有效率<0.1%(P<0.001),治疗组的总生存期高于对照组(6.7个月vs4.7个月),中位无进展生存期亦有统计学差异(P<0.001),显示了厄洛替尼在晚期NSCLC二、三线治疗的确定疗效。 ③联合化疗对于EGFR突变阳性或不吸烟的患者,厄洛替尼联合化疗能改善生存。TRIBUTE和TALENT两项大样本Ⅲ期随机试验,将厄洛替尼联合紫杉醇/卡铂或健择/顺铂方案与单用化疗进行比较,结果未能证实联合治疗能延长总生存。但TALENT试验[31]的亚组分析却显示,对于不吸烟的患者,化疗合用厄洛替尼较单用化疗显著延长了中位生存期(23个月:10个月,HR=0.49), 在TRIBUTE研究中,同样看到在不吸烟的患者中,化疗合用厄洛替尼的中位生存期为22.5个月,明显长于单用化疗的中位生存期10.1个月(P=0.01)。FAST-ACT研究[32]是一项随机双盲的Ⅱ期临床试验,在设计上选择使用吉西他滨/顺铂或卡铂化疗,序贯口服厄洛替尼或安慰剂的方法,即试验组患者于每个化疗周期的第15天开始口服厄洛替尼150mg/d,连续2周,第28天结束,每4周一个疗程,连续6个疗程,结束后持续口服厄洛替尼直至疾病进展或不能耐受毒性反应,对照组则在相同化疗的基础上将厄洛替尼换为安慰剂。结果显示试验组无进展生存期7.2个月,而安慰组为5.5个月,有统计学差异(P =0.005)。该研究首次提出一线化疗序贯口服厄洛替尼治疗晚期NSCLC可能是一种有希望的治疗模式。 ④维持治疗厄洛替尼可用于NSCLC患者在含铂两药联合方案一线化疗4-6个周期之 后的换药维持治疗(2B类证据)[33]。最近,一项最新的研究(GALGB3040)对比了厄洛替尼单药和厄洛替尼联合卡铂/紫杉醇治疗晚期NSCLC的效果,该研究的数据显示,在EGFR 突变的患者中,厄洛替尼单药比厄洛替尼联合化疗副作用更小[34]。因此,在化疗中发现有EGFR突变的患者,应该换用厄洛替尼维持治疗。 (3)用法及不良反应①用法:常用剂量为150mg/d,口服。 ②不良反应:厄洛替尼的安全性与吉非替尼一样良好。由于两者在药效学方面的差异, BR.21研究中所报道的皮疹和腹泻的发生率高于吉非替尼,分别为75%和54%,严重程度亦较高,CTC3/4级皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%,因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。其他发生率大于10%的不良反应有:食欲减低、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、感 染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛。少数发生无症状性肝转氨酶升高和胃肠道出血,后者与同时应用华法林有关,应定期复查肝功能,同时服用华法林或其他抗凝剂的患者应监测凝血酶原时间。皮疹是厄洛替尼的副反应之一,但同时也可能是厄洛替尼治疗NSCLC的一种生存获益信号。在BR.21研究中,发生2级以上皮疹患者的中位生存期达到11.1个月,而1级和无皮疹患者的中位生存期分别为7.1个月和3.3个月,多变量分析提示皮疹可预测生存。 (二)EGFR的抗体 1、西妥昔单抗(Cetuximab C-225) (1)作用机制西妥昔单抗(C-225),商品名爱必妥,是一种抗EGFR的嵌合型IgGl亚型单克隆抗体,它可与正常细胞以及多种癌细胞表面表达的表皮生长因子受体(EGFR)的细胞外结构域特异性结合,抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生,从而发挥抗肿瘤的作用。 (2)适应症①一线治疗:联合化疗适用于鳞癌或非鳞癌EGFR突变阴性或未知的晚期NSCLC的一线治疗(2B类证据)。一项大型III期随机试验(FLEX)对顺铂/长春瑞滨加或不加西妥昔单抗用于晚期NSCLC(大部分患者疾病分期为IV期)进行了评估[35]。西妥昔单抗的加入略微延长了总生存期(11.3个月vs 10.1个月,P=0.04)。西妥昔单抗+顺铂+长春瑞滨方案是各组织类型晚期非小细胞肺癌患者的一种治疗选择。然而,由于西妥昔单抗+顺铂+长春瑞滨方案带来的获益很小,NCCN指南中对该方案作为2B类推荐。FLEX研究发现,西妥昔单抗的疗效与KRAS突变状态及EGFR拷贝数无关,皮疹是西妥昔单抗的疗效预测指标,在治疗后出现皮疹的患者中位生存期为15个月,显著长于无皮疹的患者10.4个月,P<0.001。 ②二线治疗由Kim等报道的一项Ⅱ期试验比较了多西紫杉醇单药或联合西妥昔单抗治疗一线化疗失败或3个月内复发的表达EGFR的NSCLC的疗效,结果显示联合治疗组缓解率27%,中位生存期7.5个月,该治疗方案耐受性较好,最常见的毒副反应是痤疮样皮疹和中性粒细胞减少,作者认为西妥昔单抗联合多西紫杉醇是晚期NSCLC安全有效的二线治疗方案[36]。 ③维持治疗适用于一线治疗使用过C-225的继续维持治疗(1类证据)。在EGFR突变阴性或未知的非鳞状细胞癌患者,西妥昔单抗可在4-6周期的初始治疗后继续使用,至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应[35]。 (3)用法及不良反应 ①用法:起始剂量为400mg/m2/周,第2周开始改为250mg/m2/周。 ②不良反应:耐受性好,不良反应大多可耐受,最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。其他不良反应还有白细胞计数下降、呼吸困难等。皮肤毒性反应(痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤和感染等)多数可自然消失。少数患者可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰、肺栓塞和脱水等。 2、其他EGFR抗体 两个人源化抗EGFR抗体panitumumab(人IgG2,ABX-EGF)和matuzumab(人IgG1, EDM-7200)处于研发初期。 (三)抗肿瘤血管生成 1、贝伐单抗(bevacizumab, Avastin) (1)作用机制贝伐单抗是人源化抗血管内皮生长因子IgG。单克隆抗体,可以封闭VEGF,使之不能与受体结合,阻断了肺癌血管的信号传导,抑制肺癌细胞生长。作为VEGFR,贝伐单抗的优势有[37]:靶点直接暴露于血液中,便于药物直接作用;靶点基因表达稳定, 不易产生抗药性;可抑制肿瘤转移;有下游放大效应。 (2)适应症:①一线治疗: 联合化疗适用于非鳞状细胞癌,无咯血史的晚期NSCLC患者的一线治疗。贝伐单抗应用药至疾病进展。ECOG4599是一项Ⅲ期临床试验,Sandler等[38]将878例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者(ⅢB或Ⅳ期)分成卡铂+紫杉醇+贝伐单抗(15 mg/ kg)组和卡铂+紫杉醇组,结果显示在卡铂+紫杉醇+贝伐单抗组的中位生存期为12.5个月-对照组的中位生存期为10.3个月(P=0.003),两组有效率分别为35%和15%(P<0.001),中位进展期亦有差异(6.2个月vs 4.5个月)。此试验进一步证实了联合的三药方案较单用标准化疗的两药方案更具有优势。但是值得注意的‘是仅大剂量的贝伐单抗(15 mg/L)拥有上述优势,小剂量(7.5 mg/L)或使用安慰剂的三药联合方案与单用卡铂+紫杉醇相比并没有统计学差异[39]。基于II~III期临床试验(ECOG 4599)的结果,东部肿瘤协作组(ECOG)推荐贝伐珠单抗联合紫杉醇加卡铂(PCB方案)用于治疗经选择的晚期NSCLC(非鳞癌)患者。接受贝伐珠单抗联合化疗的患者必须满足以下标准:非鳞状细胞NSCLC,无咯血史。任何具有导致血小板减少并造成出血危险的方案与贝伐珠单抗联合使用时都需谨慎。 ②二线治疗:如一线治疗中用过厄洛替尼或吉非替尼且为腺癌,PS评分0-2分,联合含铂两药方案可用于晚期NSCLC患者的二线治疗。 ③维持治疗适用于一线治疗使用过贝伐单抗的继续维持治疗(1类证据)。Patel 等的一项Ⅱ期临床试验将一线治疗使用过培美曲塞+卡铂+贝伐单抗的患者继续使用培美曲塞+贝伐单抗维持治疗,在49例可评价的患者中,客观有效率为55%,(95% CI, 41%-69%). 中位无进展生存期及总生存期分别为7.8个月(95% CI, 5.2-11.5 月) 和14.1 个月(95% CI, 10.8-19.6 月),同时毒副反应轻,具有良好的耐受性[40]。 (3)用法及不良反应①用法:15mg/kg,每3周1次,首次应用应在化疗后静脉输注90分钟以上,如果第一次输注耐受良好,第二次输注可为60分钟以上,如果60分钟也耐受良好,以后的输注可控制在30分钟以上。 ②不良反应:贝伐单抗的常见不良反应有高血压、出血、血栓、胃肠穿孔和充血性心力衰竭,因此对初治患者应常规进行血压、心功能监测,包括治疗前基线评估、治疗中的动态监测、治疗后定期随访。 2、内皮抑素(endostatin) (1)作用机制内皮抑素是O’Reilly等于1997年首次在患内皮细胞瘤的小鼠血清中分离获得的,是大分子胶原蛋白ⅩⅧ的羧基末端非胶原区片段,由183个氨基酸残基组成,相对分子质量为20kD。内皮抑素能特异地抑制内皮细胞增生并明显抑制肿瘤细胞的生长和转移。我国首次将重组人内皮抑素(endostar,商品名:恩度)开发成抗肿瘤药物。恩度不是单纯的endostatin,是在母体上创造性的添加了9个氨基酸的新型endostatin,不仅使稳定性提高,半衰期延长,而且生物活性明显增加。 (2)适应症联合化疗可用于晚期NSCLC患者的一线治疗或二线治疗。为了评价恩度治疗复发的晚期NSCLC的疗效和不良反应,杨林等[41]对68例晚期NSCLC患者进行研究,将患者随机分为7.5 mg/m2或15 mg/m2两个剂量组,治疗后发现两组有效率均为3.0% (P>0.05),中位肿瘤进展时间分别为60 d和71 d(P>0.05),对生活质量的影响以及不良事件发生率分别为48.6%和38.7%(P>0.05),这说明rh—ET对多程化疗后复发的NSCLC显示出一定的抗肿瘤活性,安全性较好,临床受益率高。王金万等[42]进行的长春瑞滨+顺铂或者化疗联合rh—ET治疗NSCIC患者结果显示:总有效率分别为19.5%和35.4%(P=0.000 3),中位肿瘤进展时间分别为3.6个月和6.3个月(P=0.0000),证实了rh—ET可与顺铂发生协同或相加作用,提高了晚期NSCLC的生存期。此外,rh—ET与紫杉醇+顺铂方案联用亦显示出良好的疗效,尤其是在肝、脑转移灶的治疗上[43]。 (3)用法和不良反应:7.5mg/m2/d,加入250-500ml生理盐水中,匀速静滴3-4小时, 连续给药14d,休息1周,继续下一周期治疗,通常可进行2-4个周期,在患者耐受的情况下可适当延长使用时间。rh—ET的不良反应较轻,主要表现为心脏毒性、疲乏、胸闷、心悸等不适,但多为轻、中度,绝大部分通过对症治疗可迅速纠正和适应,一般不影响继续用药 [44]。 (四)ALK抑制剂 克里唑替尼(crizotinib 即PF-02341066)是口服的小分子ALK抑制剂,2006年开始进入Ⅰ期临床研究[45],初步结果显示,在50例可评价疗效患者中,客观缓解率达64%,8周疾病控制率达90%,6个月无进展生存率达72%。主要不良反应是胃肠道反应和转氨酶升高,但患者均可耐受。鉴于此,美国食品药品管理局批准克里唑蒂尼直接进入Ⅲ期临床试验。目前,一项期临床试验(PROFILE-1007)正在比较评价crizotinib与标准二线化疗。 三、解读与进展 (一)TKIs的耐药 随着TKIs临床应用逐渐推广,TKIs遭遇了用药的瓶颈-耐药问题。因为即使对EGFR-TKI高度敏感的病人, 肿瘤细胞总是可以不断自我调整、寻找出路,躲闪TKI的靶射,获得性耐药和随之而来的病情进展仍不可避免。TKIs治疗的中位有效时间仅为5-9个月。如何克服TKIs的耐药问题,将是下一步NSCLC分子药物靶向治疗亟待解决的问题[46]。 TKIs的耐药分为原发耐药和继发耐药。原发耐药的主要机制包括EGFR基因突变、EGFR 系统下游信号其他基因的突变、K-RAS基因突变等。EGFR突变的肿瘤患者能观察到75%应答率,也就是说25%对于EGFR-TKI的治疗无效,说明可能与TKI原发性耐药相关。虽然EGFR 基因的突变的患者对TKI治疗的有效率提高,但仅限于某些类型的EGFR突变,其余某些的EGFR突变对TKI的治疗来说可能有害无利。例如,约5%的NSCLC患者观察到外显子20的插入突变(如D77-N771、NPG插入、SVQ插入、G插入和N771T),在使用EGFR-TKI后会加剧病情[47]。KRAS基因突变的肺癌患者对EGFR-TKI具有耐药性已经得到了明确的验证[48]。具有明确的KRAS突变的肺癌患者,不建议使用TKIs,包括吉非替尼和厄洛替尼。 TKIs继发耐药的机制包括EGFR的第二位点突变(如T790M突变)、MET的扩增等等。50%带有厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药的EGFR突变患者存在T790M突变[49]。T790M突变导致耐药的可能原因有:790位点由一个庞大体积的蛋氨酸替代苏氨酸,出现了位阻效应,减弱与EGFR的ATP口袋中药物的结合力;T790M突变增加了EGFR-L858R突变体与ATP的亲和力,而且是至少一个数量级以上的差别,使得和ATP的亲和力恢复到野生型EGFR水平。癌基因MET的扩增是导致高达20%EGFR突变的NSCLC治疗中TKI失败的原因,且与T790M 突变无关[50-51]。在EGFR-TKI存在下,MET扩增激活ERBB3-PI3K的信号途径,导致对TKI 产生耐药。 克服TKIs耐药的策略包括使用第二代或第三代的TKI(如第二代的TKI,Afatinib)、改用化疗、组合用药(第二代的TKI和mTOR抑制剂联合用药,联合使用Afatinib和雷帕霉素治疗比两药单独用药更有效地将T790M突变的肺癌转基因小鼠的肿瘤缩小[52])、使用多靶点药物等等。 (二)关于优势人群 “腺癌、不吸烟、女性、亚裔”被认为是TKIs的优势人群或选择人群,但并不等于非优势人群就不能使用TKIs,临床上也观察到吸烟、男性、鳞癌患者从TKIs的治疗中获益。是否适合使用TKIs,应做EGFR突变的检测。中国的荟萃分析中鳞癌EGFR基因突变率为10%,日本研究中显示有突变的鳞癌EGFR-TKI治疗缓解率达到30%,疾病控制率70%,中位PFS 为3个月[53-54],这些数据支持亚裔的鳞癌患者仍需要进行EGFR突变的检测。 而如何看待EGFR突变的检测,用于指导临床用药是临床医生需要面对的另一个问题。 EGFR突变的检测方法有多种,包括DNA测序、FISH的检测等,基层医院无条件做DNA测序,也有用免疫组化检测EGFR,但免疫组化仅能检测EGFR的表达,阳性并不能代表EGFR 有突变,对临床用药无参考价值,目前比较公认的方法还是DNA测序。而某些肺癌患者的病理学标本是通过支气管镜检查或肺穿刺结果获得的,标本量较少,这些患者EGFR突变的阳性检出率就会降低。目前,发现敏感、特异的检测EGFR突变的检测方法是NSCLC分子靶向药物治疗另一个亟待解决的问题。 主要参考文献 [1] 廖美琳.肺癌化疗和靶向治疗. 北京:人民卫生出版社,2009.208-219. 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