微孔滤膜除菌过滤器验证报告

微孔滤膜除菌过滤器验证 文件名： 微孔滤膜除菌过滤器验证报告 编号： 制定人： 制定日期： 版次： 修订人： 修订日期： 印数： 审核人： 审核日期： 颁发部门： 批准人： 批准日期： 生效日期： 分发至： 修订情况：       验证组织与实施 该微孔滤膜除菌过滤器验证工作由质量管理部负责组织，工程部、生产部、中心检验室及生产车间有关人员参与实施。 验证小组成员    部门 人员 工程部   生产部   质量管理部   中心检验室   生产车间       方案制订 部门 签名 日期                   方案审核 部门 签名 日期             方案批准 批准人 批准日期         目        录 1． 基本情况 ………………………………………………………………3 2． 概述 ……………………………………………………………………3 3． 验证项目和验证方法……………………………………………………4 3.1  起泡点试验……………………………………………………………4 3.2  过滤器溶出物检查实验………………………………………………5 3.3  过滤器清洁度检查实验………………………………………………6 3.4  药液适应性实验………………………………………………………6 3.5  微生物挑战性实验……………………………………………………7 4. 异常情况处理程序………………………………………………………8 5. 再验证周期………………………………………………………………8 6. 验证结果评定与结论……………………………………………………9 7. 附件一：预确认记录……………………………………………………10 7. 附件二：验证证书………………………………………………………11 1.基本情况 设备器具名称： 微孔滤膜除菌滤器 设备器具型号： 设备器具用途： 中间产品的除菌过滤 生产商： 安装地点及使用单位：         车间      岗位。 主要技术参数： 滤器材质   适宜的工作压力   适宜工作温度   设计灭菌方式   设计最高耐受温度   灭菌温度   灭菌蒸汽压力 Mpa 滤膜材质   滤膜孔径   有效过滤面积   滤膜尺寸   滤器尺寸   滤器净重 Kg 滤器生产商   滤膜生产商 滤膜批号       2.概述 本滤器是微孔滤膜滤器，滤器材质为优质不锈钢（316L），滤膜材质是聚丙酰胺（或醋酸纤维素）。本滤器用于本公司无菌原料药的最后除菌过滤，正常的使用程序是先按照“工器具清洁操作操作规程”进行用前或用后清洗，洗好的滤器在存放间晾干后装上滤膜，按照本滤器要求的灭菌条件进行灭菌后待用或待验证。由于滤器本身的无菌度以及它的稳定和可靠的过滤性能直接关系到成品的无菌度，因此，为了确保本滤器的过滤除菌性能，特制订本验证方案对本滤器进行性能验证。 3. 验证项目和判断 3.1  起泡点试验 3.1.1  目的 确定使用的药液过滤器孔径与工艺规定使用的孔径是否相符。 3.1.2  实验用材料、介质和器具 无油无菌压缩空气、压力表、注射用水、 3.1.3  方法 将已清洁和灭菌的除菌滤器装上待测滤膜，按照滤器的使用说明固紧罗栓，用注射用水充分浸润，夹闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气或氮气连接，逐渐开启供气阀，向待测过滤器中通入无菌压缩空气或氮气，观察过滤器组合中的压力表示数的变化。当过滤器组合的后部导管出口处出现第一个气泡时，读取压力表指示值，此压力数值即为过滤器滤膜的起泡点压力，将此压力与下表对照，可得出待测过滤器滤膜的实际孔径。 3.1.4  判断标准 待测过滤器起泡点压力应大于或等于下表所示孔径所对应压力数值： 表1.过滤器滤膜孔径与起泡点压力对照表 孔径（μm） 起泡点压力（MPa） 孔径（μm） 起泡点压力（MPa） 0.22 0.35－0.4 1.2 0.08 0.30 0.30 3.0 0.07 0.45 0.23 5.0 0.04 0.65 0.14 8.0 0.03 0.80 0.11 10.0 0.01         3.1.5.实验结果 表2.滤器的起泡点实验结果 实验序次 通气介质 起泡点压力（MPa） 对应孔径（μm） 执行 时间 执行人 备注 1             2             3             备注                           3.2  过滤器溶出物检查实验 3.2.1  实验目的 检查液体除菌过滤器在注射用水中的溶出效应，核实过滤器在使用过程中是否向注射用水或被过滤液体中释放化学物质。 3.2.2  实验用材料、介质和器具 脉动蒸汽灭菌器、注射用水、注射用水检验所需实验室一切仪器、设备、试剂和实验动物。 3.2.3  实验方法 先用注射用水冲洗已装滤膜的完整过滤器，并将过滤器内灌满注射用水，在蒸汽灭菌机内灭菌（121℃，60min），然后取出过滤器中水样，按《中国药典》2000年版（二部）所载注射用水检查项目进行检验，将易氧化物作为检查重点，并对注射用水进行热原试验和急性毒性试验。同时用另一未装滤膜的过滤器滤重复前述操作进行对照。完整执行上述实验至少三次。 3.2.4.判断标准 水样检验应符合USP版规定的注射用水各项要求。 3.2.5.结 表3.滤器溶出物实验结果 实验序次 检查项目 执行 时间 执行人 备注 易氧化物 热原 急性毒性         1                     2                     3                                           3.3.过滤器清洁度检查 3.3.1.目的 检查除菌过滤器经清洗和蒸汽灭菌后，过滤器组件的适用性，衡量已建立的滤器清洁程序的适用性。重点检查灭菌后，过滤器是否会散发不容性微粒。 3.3.2.实验用材料、介质和器具 脉动蒸汽灭菌器、注射用水、注射用水检验所需实验室一切仪器、设备、试剂和实验动物、不溶性微粒检查器具。 3.3.3.实验方法 用注射用水按照已建立的清洗程序清洗滤器，过滤器组件洗净后，在蒸汽灭菌机内灭菌（121℃，60min），然后用该过滤器过滤注射用水，定时抽取过滤后水样。水样按USP的注射用水检查项目的内容要求进行检验，同时检查过滤水样中不溶性微粒数量，并对洗净后的滤膜进行起泡点试验。 3.3.4.结果评价标准 过滤后的水样检查应符合USP的注射用水要求并符合USP的注射用水所规定的标准。根据试验结果确定过滤器清洗达到无微粒的清洁条件，包括清洗剂压力、流速和时间，要求所建立的清洁程序应能在3分钟内将过滤器清洁至符合上述要求。 3.3.5.实验结果 实验序次 水样检验结果 起泡点实验 执行人 执行 时间 备注                     1                             2                             3                                                           3.4  药液适应性试验 3.4.1  目的 了解无菌过滤器对药液的适用性，以确认药液除菌过滤所用滤器和滤材的材质。 3.4.2  实验用材料、介质和器具 待过滤的药液、待过滤的药液质量检验所需仪器、设备、试剂等 3.4.3  验证方法 按待实验品种的工艺要求配制药液适量，用灭菌后的过滤器用过滤此药液，并在药液过滤完毕后在第4，8，12，24，48，72时各取一次样。分别检验取样的pH值、溶状（溶解状态及外观）、色调、浊度、含量（效价）项目。以同样条件但未经过滤器过滤的药液做空白对照。完整执行上述实验至少三次，记录实验结果。 3.4.4  验证标准 正实验与对照实验结果无明显差别为合格。 3.4.5  实验结果 实验序次 检验结果 执行时间 执行人 备注 pH值 溶状 色调 浊度 含量       样品 对照 样品 对照 样品 对照 样品 对照 样品 对照 1                           2                           3                           备注                                                       3.4.6  建议再验证周期： 一年一次或换品种时。 3.5  除菌过滤器微生物挑战试验 3.5.1  目的 模拟实际过滤工艺，用过滤含有定量指示细菌的培养基的方法来考察除菌过滤器的过滤除菌的能力。 3.5.2  实验用材料、介质和器具 3.5.2.1  指示菌：缺陷假单孢菌（ATCC19146），该菌平均粒径为0.3μm ，总能穿透孔径为0.45μm 的滤膜，污染过滤后的蛋白质。按过滤器滤膜表面积每平方厘米107个计算需要的指示菌量。 3.5.2.2 含蛋白胨的普通琼脂培养基 3.5.2.3 微生物培养箱和培养皿 3.5.3  实验方法 3.5.3.1  先将除菌过滤器按实际应用方式组装，进液端串接压力表和温度表并与加压储器或加压泵相连。出液端接软管通入检验水槽，中间接取样阀。组装完毕用蒸汽对全系统进行灭菌（流通蒸汽灭菌45分钟或饱和蒸汽0.07Mpa(约115℃)保压30分钟。 3.5.3.2  用0.1％的蛋白胨水溶液,充分润湿滤器，随后进行过滤器起泡点试验，以检查滤膜的完好性。 3.5.3.3  起泡点试验合格后，用其过滤0.1％的蛋白胨水溶液，在取样口取样作阴性对照。然后过滤含有已知浓度生物挑战指示菌――缺陷假单孢菌的培养基，过滤前后各取300ml溶液。除菌过滤前的试样用作观察细菌生长情况的阳性对照。除菌过滤结束后再次作过滤器的完好性试验（起泡点试验），确认除菌过滤膜全过程完好。 3.5.3.4 将阴性对照、阳性对照和除菌过滤后的试样在37℃条件下培养14天，观察细菌的生长情况。 3.5.4  验证判断标准 连续验证3次后，无阳性反应为合格。阴性对照有菌生长或阳性对照无指示菌生长，实验失败。 3.5.5  验证实验结果 实验 序次 第1次 第2次 第3次 备注 阳对 样 阴对 阳对 样 阴对 阳对 样 阴对 结果                     执行人         时间         备注                               3.5.6  建议再验证周期 本项试验可与培养基无菌灌装模拟试验同时进行，更换过滤器种类或过滤器生产厂家时，须进行再验证。 4. 异常情况处理程序： 验证过程未出现任何异常情况。 5. 再验证周期： 验证小组负责起草设备再验证周期。 5.1 每12个月进行一次回顾性再验证 5.2 设备更换或改造后必须重新进行验证 6. 验证结果评定与结论： 验证小组根据设备验证情况作出相应的评定及结论，报请公司验证领导小组批准。 验 证 结 论 本验证小组按照经批准的“微孔滤膜除菌过滤器验证方案（文件号：      ）于  年  月  日 到      年  月  日对除菌过滤器的性能进行了验证实验，实验结果见除菌过滤器验证记录。本小组认为，按照验证实验所提出的项目、要求和验证周期进行验证后的滤膜和过滤器用于大生产，能够保证除菌过滤的性能，不会对药液造成生物的和非生物的污染，完全符合GMP的要求，准予合格，交付生产部使用。 验证小组成员：                    （签字） 验证小组组长： 验证执行日期： 验证报告批准： 验证报告批准日期： 附件1： 预确认情况记录 结果 厂家 项目       1.生产厂家生产此设备的经验。       2.生产厂家能否在安装培训，试车方面给予全面支持。       3.提供技术培训及试车资料。       4.设备的材质和质量能否符合工艺要求。       5.用户反映设备运行的可靠性。       6.能否按时交货       7.供应厂家经营状况       8.供应厂家市场信誉状况       9.设备价格       10.供应厂家GMP熟悉情况。       最终确认结果   参加确认人员签名   备注             附件：  1）设备考察报告    份    共  页