文献阅读报告-替格瑞洛临床应用研究

替格瑞洛临床应用研究 一、前言 替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂,多国、多中心、双盲随机对照的PLATO 研究表明,替格瑞洛较氯吡格雷进一步改善ACS患者的预后[1],自2011年以来已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物。替格瑞洛于2012年11月在中国获批,并得到中国非ST段抬高ACS(non ST-elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS)指南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)诊断和治疗指南的推荐。 二、研究 替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物,是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂,其本身即为活性药物,不受肝酶细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)2C19基因型的影响,平均绝对生物利用度36%。在中国健康人群中,替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2 h,半衰期为10.9~14.9 h,与白种人的数据类似[2]。与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比,替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果,对在中国ACS患者中进行的后羿研究显示:替格瑞洛较氯吡格雷显著提高0.5、2、8、24 h及6周时的IPA,替格瑞洛组2 h 的IPA为氯吡格雷组的4.9倍(48.2%比9.8%),24 h的P2Y12反应单位(P2Y12 reaction unit, PRU)<240的患者比例为100%,而氯吡格雷组为75.9%[3]。此外,替格瑞洛与血小板P2Y12受体为可逆性结合,起效快、失效也快[4],可能有利于减少出血风险以及出血的处理。替格瑞洛除抑制P2Y12受体以外,还具有生物多效性,其机制可能与影响腺苷代谢有关。替格瑞洛通过抑制红细胞膜上平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取,增加血浆腺苷浓度[5],导致额外的血小板抑制,并增加冠状动脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死(myocardial infarction, MI)面积、抑制动脉内膜增生。这些作用机制可能与其临床获益相关,但尚未完全明确。同时替格瑞洛的腺苷途径也可能导致呼吸困难、心动过缓或血清肌酐水平升高等不良反应[6]。其中呼吸困难是其最常见的不良反应,PLATO研究中,替格瑞洛组呼吸困难发生率为14.5%,多为轻至中度,仅0.4%为重度。呼吸困难多在早期发作(中位时间替格瑞洛组为23 d,氯吡格雷组为43 d,P<0.000 1),多数自行缓解,约0.9%的患者因呼吸困难停药[7]。替格瑞洛相关的呼吸困难常在用药后早期出现,多数患者可以耐受或在3 d内自发改善,鉴于停药或换药会使ACS高危患者的临床获益减少,风险增加,故需谨慎。在排除其他原因后,如呼吸困难持续3 d仍不缓解,可考虑换用氯吡格雷[8]。替格瑞洛服用期间应密切关注患者有无出血,呼吸困难,心动过缓,痛风等不良反应,(1)已接受氯吡格雷负荷剂量的ACS 患者,需要换用替格瑞洛时,可给予起始负荷剂量180 mg,维持剂量90 mg 2次/d,不增加出血风险;(2)除非存在严重的不良反应或出血,不建议将替格瑞洛换为氯吡格雷,如需换用,无出血时建议给予300~600 mg负荷剂量。 三、小结 在整个心血管疾病的发生发展过程中,尤其在急性心血管事件当中,抗血小板治疗发挥着极为重要作用,临床医师要有效抑制血小板的凝集,所选择的抗血小板药物要能够达到明确的临床效果。上一代的抗血小板药物或多或少存在一定的问题,以氯吡格雷为例,它是一个前体药物,在体内经过肝脏CYP450酶系的两步氧化反应,代谢产生活性代谢物。另外它存在基因型方面的差异性,不同基因型的人群其代谢是不相同的,因此氯吡格雷在临床治疗效果上,在不同的种群中有较大的个体差异,在亚洲人群特别是中国人群当中表现尤为突出。替格瑞洛属于新型活体药物,它不经过体内代谢途径直接发挥效果,并且其个体差异性小,抗血小板作用明确。但现有上市大型研究针对亚洲人群的较少,针对欧洲人群较多,由于中国人群和欧洲人群存在一定的个体差异,希望能够针对中国人群进行相关研究。 参考文献 [1] WallentinL,BeckerRC,BudajA,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009,361(11):1045–1057. [2] LiH,ButlerK,YangL,et al.Pharmacokinetics and tolerability of single and multiple doses of ticagrelor in healthy Chinese subjects:an open-label, sequential, two-cohort, single-centre study[J].Clin Drug Investig,2012,32(2):87–97. [3] ChenYD, DongW,WanZ,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in Chinese patients with acute coronary syndrome:a pharmacodynamic analysis[J].Int J Cardiol, 2015,201:545–546. [4] BeckerRC,GurbelPA.Platelet P2Y12 receptor antagonist pharmacokinetics and pharmacodynamics:A foundation for distinguishing mechanisms of bleeding and anticipated risk for platelet-directed therapies[J].Thromb Haemost,2010,103(3):535–544. [5] BonelloL,LaineM,KipsonN,et al.Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(9):872–877. [6] WittfeldtA,EmanuelssonH,Brandrup-WognsenG,et al.Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J].J Am Coll Cardiol,2013, 61(7):723–727. [7] StoreyRF,BeckerRC,HarringtonRA,et al.Characterization of dyspnoea in PLATO study patients treated with ticagrelor or clopidogrel and its association with clinical outcomes[J].Eur Heart J,2011,32(23):2945–2953. [8] 颜红兵,邵春丽,霍勇.要重视替格瑞洛相关的呼吸困难[J].中国介入心脏病学杂志, 2015, 23(1):2–4.