心脏结节病恶性心律失常的ICD治疗

心脏结节病恶性心律失常的ICD治疗 心脏结节病（cardiac sarcoidosis） 结节病（sarcoidosis）是一种少见的多器官受累的非干酪性肉芽肿性疾病，病因不明。目前观点认为与分支杆菌、立克次体及病毒感染可能有关，遗传及免疫因素也可能参与发病。多以侵犯肺实质为主，可累及全身多个脏器，如经血循环、淋巴循环及局部浸润累及心脏则导致心脏结节病1。多数结节病病情可自行缓解，因此病情稳定、无症状的结节病患者不需治疗。而症状明显及眼部、神经系统、皮肤、心脏受累等情况下可用激素治疗。其次可选用免疫抑制剂、特异性抗TNF-α药物等手段进行治疗。 据统计，结节病人群中至少有25%患者会累及心脏，称之为心脏结节病。由于心脏结节病的临床表现缺乏特异性，且发病隐匿，为早期发现心脏结节病带来了诸多挑战。常见的症状为猝死、心功能不全，其他表现包括胸痛、进展性房室传导阻滞、心肌心包炎、心包填塞等。猝死的发生率报道不一，有报道可占全部心脏结节病患者的66%（10），而且猝死可能做为心脏结节病的表现之一，仅在尸体解剖中发现，使得生前诊断率较低。猝死原因多由于恶性心律失常引起，包括房室传导阻滞、恶性室性心律失常及心脏停搏等。约有30%的患者存在心功能不全的表现， 目前心脏结节病的诊断多依据日本学者于2006年发布的诊断（见表1）。遗憾的是，该诊断标准未充分评估诊断的敏感性、特异性及糖皮质激素等治疗的反应。理想的诊断标准应该包括系统性结节病和心脏结节病的诊断。同时，应能够对解决一些相关的临床问，例如对哪些结节病患者进行心脏的全面检查？何时开始？如果符合一些特异性不高的次要指标例如室早及新发房颤，是否需要考虑心脏结节的可能？ 心脏结节病的辅助检查：心电图的敏感性与特异性均不佳，一部分心脏结节病患者可能心电图完全正常，但心电图仍应该做为对心脏结节病患者的常规检查手段（7，8，16）。 心脏结节病可有多种临床表现，但许多临床表现并不特异。 心脏结节病患者为恶性心律失常及猝死高危人群。有研究表明，结节病患者50%以上的死因是心脏结节病。（Perry A, Vuitch F. Causes of death in patients with sarcoidosis. A morphologic study of 38 autopsies with clinicopathologic correlations. Arch Pathol Lab Med 1995; 119:167–172.） 因此，在药物治疗的基础上，ICD植入被列为IIa类适应症。Betensky（原文参考文献7）和Schuller（原文参考文献8）等人研究提示心脏结节病患者有较高的室性心律失常发生率，并可能从ICD治疗中获益。但是，受限于研究样本例数及随访时间，相关研究资料有限。基于此，Jordana等人对这类特殊人群行ICD治疗的安全性及有效性进行了迄今为止样本量最多的多中心回顾性研究，在此做一介绍。 研究方法部分（我把这个方法、还有后面的结果、讨论的标题列出来，方便你在文中定位和校对，最后成稿可以不要） 入选人群诊断标准及相关调查信息：确诊心脏结节病并且行ICD植入术（包括一级预防和二级预防），其中，心脏结节病诊断依据为1.病理活检证实心脏结节病；2.MRI检查提示心脏结节病；3.其他器官病理活检证实结节病，同时依据心脏传导系统包括窦房结、房室结、希氏束-浦肯野纤维受累伴或不伴室性心律失常而推测心脏结节病。并对入选患者进行问卷调查，其内容主要涉及人口统计信息、累及心脏以外的结节病史、药物治疗情况、心电图信息、diagnostic cardiac studies、ICD治疗史及相关并发症。由临床心脏电生理师评价ICD治疗是否恰当。 研究主要结果 1.入选患者的基线特征：研究入选了美国、加拿大和印度三个国家13所医疗机构的235位患者。其中，147位（62.6%）患者为一级预防，88位(37.5%)患者为二级预防，包括室颤7例(3.0%)、室速63例(26.8%)和心律失常导致的晕厥18例（7.7%）。从ICD植入到数据收集的平均随访时间是4.2±4.0年。肺部是结节病最常侵犯的部位，有197人（83.8%）合并肺部结节病。24人（10.2%）出现全身性症状，表现为体重减轻、发热及出汗。17人（7.2%）合并眼部结节。神经系统、肝脏及肾脏受累相对少见。103人（43.8%）服用抗心律失常药物治疗，其中最常用药物是索他洛尔（58人，24.7%），其次是胺碘酮（45人，19.2%）。150位（63.8%）患者服用β受体阻滞剂。142位（60.4%）患者服用类固醇激素，46位患者在服用甲氨蝶呤。在能获得心电图信息的223位患者中，150位（67.3%）患者的基础心电图表现异常，其中右束支传导阻滞最为常见，为63例（28.3%），其次是I度房室传导阻滞（34例，15.3%）和III度房室传导阻滞（22例，9.3%）。在22位（9.9%）III度房室传导阻滞患者中，16位（7.2%）心室起搏治疗。 2.MRI检查结果：在115例行MRI检查的患者中，99位（86.1%）患者发现异常。24位(20.9%)患者表现为对比剂增强延迟或是室间隔合并其他部位运动异常，另有24位(20.9%)患者仅表现室间隔运动异常，11 位(9.6%)患者表现为除室间隔之外的其他部位运动异常。17位(14.8%) 患者表现为非特异部位或是弥漫性的增强延迟。23 位(20.0%)患者表现为左室功能不全或是心腔扩大，为心脏结节病非特异性MRI表现。对于这类非特异性MRI表现的患者，经过心肌活检、存在心脏外结节病、心律失常或是异常心电图表现做出诊断。 3.行心脏组织活检的56例患者中，38例(67.9%)表现异常。31例患者可见肉芽肿，4例患者心肌纤维化，1例淋巴细胞浸润，2例患者心外膜活检发现结节。 4.心导管消融：35例(14.9%)患者行室速消融治疗，其中20位患者行1次消融，15位患者行2次或2次以上的消融治疗。另有4位患者行房速消融、3例行房扑消融，2例行房室结消融治疗。 5.恰当的ICD治疗比例：包括抗心动过速起搏（antitachycardia pacing, ATP）和电击除颤（shock）治疗。在234例患者中，85位(36.2%)患者曾接受恰当的ICD治疗；226例患者中，67位(29.7%)患者受到了恰当的ICD电击除颤治疗。但各研究中心ICD恰当治疗所占比例从14%到61%，差别明显。有48位患者受到5次或5次以上的恰当治疗；29位患者受到5次或5次以上的电击治疗。10位患者受到了50次或更多的恰当治疗；9位患者受到了20次或更多的电击治疗。在8位患者中，ICD记录到了既往的治疗历史，但是究竟是ATP治疗还是电击治疗不能确定。 6.不恰当ICD治疗的比例：235位患者中，57位(24.3%)患者共受到222次不恰当治疗。其中，房颤为不恰当治疗的最常见原因，共17例患者，室上性心动过速所致7例，窦性心动过速所致6例，P/QRS/T波过感知所致5例 ，电极线断裂所致占4例。 7.不良事件：41例(17.4%)患者共计发生46起不良事件。最常见的原因为导线断裂或脱位，共计25例(10.64%)患者。6例患者发生7次感染，包括2例心外膜系统感染。在6例感染患者中，1例在服用羟氯喹，1例未服用任何免疫抑制剂，4例在服用类固醇激素治疗，包括1位患者同时服用类固醇激素及甲氨蝶呤。2例发生心外膜系统感染的患者均在服用激素治疗。4位患者因感染拔出电极，4位患者更换脉冲发生器（一共8位，数字也不对呀）。 讨论部分 心脏结节病患者行ICD植入的既往研究回顾：对于心脏结节病，之前一些小规模的临床研究提示该类患者可能从ICD治疗中获益，但缺乏前瞻性随机对照研究予以证实。Aizer等人的研究入选了32例心脏结节病患者，行程序性心室刺激，对伴有自发性或是诱发的持续性室性心律失常的12例患者行ICD植入。在6例自发性持续性室性心律失常患者中，5例接受了恰当的ICD治疗；而在6例刺激诱发产生的持续性室性心律失常患者中，4例患者接受了恰当的ICD治疗。在ICD植入的12例患者中，无一人因心律失常事件而死亡。在20例无自发性持续性室性心律失常，并且经刺激后仍无持续性室性心律失常的患者中，2人出现室性心律失常/猝死。Betensky等人进行的单中心研究中，入选45例行ICD植入的心脏结节病患者。在平均2年的随访时间里，有37.8%的患者接受了恰当的ICD治疗。并且该项研究提示更长的随访时间、LVEF降低以及完全性房室传导阻滞与恰当的ICD治疗相关。Schuller等在一项入选了112例行ICD治疗的心脏结节病患者的研究中，发现在平均29.2个月的随访时间中，有36例患者受到了恰当的ICD治疗。其中LVEF<55%、右室功能不全以及有临床症状的心功能不全与恰当的ICD治疗相关。 本文中，Jordana等人的研究结果提示男性、既往晕厥病史、LVEF减低、心室起搏的患者为心脏结节病的高危患者。在心脏结节病患者中，晕厥可能由缓慢性心律失常或是快速性心律失常所致。在猝死的心脏结节病患者中，其尸检特点为广泛活动性肉芽肿侵犯心外膜下心肌和室间隔心肌。而晕厥可能是室间隔广泛受累所致缓慢性心律失常或室性心律失常的临床预测指标。心室起搏与高度房室传导阻滞相关，并可能是肉芽肿广泛侵犯室间隔的临床替代指标。而包括I-III度房室传导阻滞在内的其他心电图指标与恰当的ICD治疗并无明显关系。需要指出的是，在III度房室传导阻滞合并心室起搏的患者则与恰当的ICD治疗密切相关。 恰当ICD治疗及反复ICD治疗的预测因素：在该项研究中，Jordana等人发现左室功能下降的心脏结节病患者存在更高的室性心律失常风险。在受到ICD恰当治疗的患者中，其平均LVEF明显低于非恰当治疗的患者（38.1%vs48.8%）。尽管在非缺血性心肌病患者中，LVEF<35%被认为是一级预防行ICD植入的指征，但本研究中入选的ICD植入患者包括一级预防和二级预防，并且在受到恰当治疗的大多数患者中，其LVEF>35%，提示合并轻中度心功能不全的心脏结节病患者为室性心律失常的高危人群，这与其他非缺血性心肌病患者明显不同。而受到5次以上恰当治疗的患者多为男性、既往合并晕厥病史、LVEF下降和因二级预防行ICD植入。 心脏结节病患者行ICD植入不良事件发生率：在植入ICD的心脏结节病患者中，受到不恰当ICD治疗的比例为11.6%-24%。引起不恰当治疗的最常见原因是室上性心动过速，包括房颤、房扑和房性心动过速。由于心脏结节病患者大多年轻且合并多系统疾病，因此增加了窦性心动过速引起不恰当治疗的风险。基于这些原因，ICD应经过适当的程控如启用SVT鉴别算法、延长检测时间、将设定的VT/VF检出区间适当提高以降低不恰当治疗的风险。β受体阻滞剂及其他房室结阻滞药物也可能会降低不恰当治疗的风险。 在Jordana研究中，不良事件的发生率是18%，主要是由于导线脱位和断裂引起，其部分原因可能与心脏结节病患者年纪较轻，活动较多相关。此外，在该研究中，较多的患者使用了美敦力公司的Sprint Fidelis导线，而该导线在5年随访期发生断裂的风险接近17%。Girerd等人的研究发现Sprint Fidelis导线失效与ICD植入者的年龄相关，在年龄<62.5岁的患者中，Sprint Fidelis导线失效的风险明显增高。同时需要指出的是，如此多的不良事件发生率还可能与入选的研究中心相关。因为在本研究中，所有患者均来自转诊的三级医学中心，接收导线相关并发症和植入设备感染的患者比例较高。最后需要指出的是，波动的导线感知参数是心脏结节病患者ICD并发症的潜在因素，尽管本研究中未测定相关指标，但仍需要进一步研究予以评估。