制药工程论文

卤代吡啶衍生物的研究 学生姓名           班    级         专业名称   生化制药专业  系部名称  制药工程系    指导教师          提交日期 2013年12月26日 答辩日期                 河北化工医药职业技术学院 年      月 目录 摘 要    1 绪 论    2 第一章  文献综述    3 1.1吡啶及其衍生物的研究历史及现状    3 1.1.1在农药方面的研究状况    3 1.1.2 在医药方面的研究状况    4 1.2 卤代吡啶的合成    4 1.2.1 吡啶衍生物的卤化    4 1.2.2 吡啶的直接卤化    6 1.3 几种常见卤代吡啶衍生物的合成与应用    7 1.3.1 五氯吡啶的合成与应用    7 1.3.2．3，5，6-三氯吡啶-2-酚及其钠盐的合成与应用    10 1.3.3．4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚的合成    12 1.3.4．2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成及应用    12 课的提出    14 第二章  实验部分    15 2.1实验仪器与试剂    15 2.2 目标产物的合成    16 2.2.1  2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成    16 2.2.2  2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成    17 第三章  实验讨论    20 3.1  2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成step4工艺探索    20 3.2  2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成Step3溶剂选择研究    20 3.3  正丁基锂使用中注意的事项    20 3.4  重氮化反应    20 第四章  实验数据与结论    21 4.1实验数据    21 4.1.1  2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成中的数据    21 4.1.2  2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成中的数据    21 4.2  结论    22 参考文献    23 摘 要 吡啶及其衍生物是当今化工领域中不可或缺的重要原料及中间体，被广泛应用在农药、医药、日化行业、橡胶制备及其他精细化工领域。如医药中的维生素B6、烟酸、塞米松、氟啶酸等，农药中的二氯吡啶酸、三氯吡啶乙酸,抗倒胺,氟啶脲等，用作防菌、防霉剂的三氯甲基吡啶、氟啶胺、氯啶胺、甲磺酰基四氯吡啶，及用于染料的乙基吡啶酮系列化合物的生产合成。可以说，吡啶及其衍生物的生产能力及水平，是一个国家精细化工领域发展水平的重要衡量因素。 本文给出两条具有代性的合成不同吡啶卤代衍生物的合成方式，分别从氰基乙酰胺和乙酰丙酮合成2-溴-4，6-二甲基吡啶，以及从2-氨基-5氯吡啶合成2-氟-3-羧基-5-氯吡啶。通过这两个卤代吡啶衍生物的合成，初步了解卤代吡啶衍生物的相关性质和合成方法，期间涉及经典的重氮上氟和低温锂化反应等。 关键词：卤代吡啶，溴化，成吡啶环，低温锂化。 绪 论 含氟、杂环、手性是现代农药和医药领域新药合成的三大特征。含氟杂环化合物的种类非常多，由于受合成技术的限制，目前应用最多的是吡啶类含氟化合物。吡啶含氟化合物具有含氟、含氮杂环两种特性。它们与一些手性中间体结合形成的具有含氟、含氮杂环、手性三大特性的化合物近几年在农药和医药领域研究和应用非常广泛。卤代吡啶类化合物中除了氟化物外，一些含氯、含溴和少量含碘的化合物作为中间体在农药和医药领域也有着比较广泛的用途。同时吡啶类含氯、含溴化合物又是吡啶类含氟化合物合成的中间体原料，故含氯、含溴吡啶化合物，特别是含氯吡啶化合物的合成在卤代吡啶类化合物的合成中占非常重要的地位。 卤代吡啶的合成一般有两种方法：一种是多卤代烃环合法．另一种是吡啶卤化法。第一种方法选择性高、设备简单，但收率低、合成路线长、“三废”多，对吡啶环上含有多种卤素取代的化合物，该法的合成难度大。吡啶卤化法原料易得、合成路线短、“三废”少．但该法受吡啶价格和设备选材的影响，一般制备成本较高。近年来随着一些特殊防腐的大量使用和新型毗啶卤化催化剂的成功开发，选择吡啶直接氯化、氟化合成吡啶卤化物的方法受到重视。随着吡啶合成技术的不断改进、吡啶生产成本的进一步下降，加上新型吡啶氯化、氟化催化剂的不断开发，该路线的成本优势和环保优势将会越来越凸现。 本文的两条路线分别运用了以上的两种方法合成简单的卤代吡啶化合物，得到了较高纯度的目标化合物。 第一章  文献综述 1.1吡啶及其衍生物的研究历史及现状 吡啶是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶以及吡啶氮氧化物等。其中农药占吡啶系列产品消费总量的50％左右，饲料添加剂约为30％，医药及其他领域占20％[1]。 1.1.1在农药方面的研究状况 吡啶类农药作为全球第四代新型农药，优势明显。含吡啶环农药不仅高效、低毒、持效期长，而且对人及生物有良好的环境相容性，符合农药的发展要求和趋势。近年来含吡啶的农药发展很快，覆盖杀虫剂、除草剂、杀菌剂三大种类，含吡啶环的化合物已成为农药创制主要方向之一。 未来三年吡啶类农药主要品种增长率预计在15％以上，超出行业平均水平一在全球经济放缓的背景下，农药受宏观经济的影响小于普通化工产品，预计09年全球农药消费量增长5％～15％．、预计未来三年全球吡啶碱(吡啶及系列衍生物的总称)消费量增长将在20％左右，而主要吡啶类农药品种百草枯、毒死蜱、吡虫啉需求增长预计也在15％以上，超出行业平均水平。 下面介绍几种常见的吡啶衍生物在农药中的应用 1） 五氯吡啶[2] 五氯吡啶是一种非常有前途的农药及精细化工中间体，以五氯吡啶为原料合成的农药中间体3，5，6-三氯吡啶-2-酚、3，5-二氯 -氨基-6-氟-吡啶酚，已大量用于工业合成杀虫剂毒死蜱、甲基毒死蜱和除草剂绿草定农药中，同时五氯吡啶又是吡啶环上多种卤代化合物的合成原料。毒死蜱是一种高效、广谱、低抗药性的有机磷农药，通过触杀、胃毒和熏蒸达到杀虫的目的，能有效地防治水稻、麦类、玉米、棉花、甘蔗、茶叶、果树、花卉和牧畜等方面的螟虫、卷叶虫、粘虫、介壳虫、蚜虫、叶蝉和害螨等百余种害虫。 绿草定是一种通过植物的叶和根吸收并转移至植株的除草剂，可以有效防治稻田和小麦杂草。其中三氯吡啶酚的合成反应条件苛刻、技术难度大、生产成本高是影响毒死蜱生产能力和成本的主要因素。 2） 4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚[2] 4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚是合成除草剂氟草烟的关键中间体，氟草烟的商品名为使它隆，是美国陶氏益农公司在20世纪80年代期间开发的阔叶杂草除草剂，具有内吸传导性，可用作苗后茎叶处理，适用于多种作物，如小麦、大麦、玉米、果园等冬季作物，防除多种恶性杂草，如猪殃殃、水花生、田旋花等。氟草烟具有活性高、杀草谱广、适用作物宽、适用期宽、可混性好、耐雨水冲刷能力、对农作物高度安全等优点，受到许多农药生产厂家的高度重视。 3） 2-氯-5-三氟甲基吡啶 2-氯-5-三氟甲基吡啶是合成除草剂精稳杀得（吡氟禾草灵，日本石原产业株式会社开发)的关键中间体，也是合成2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶的前体物。该化合物是合成高效盖草能(吡氟氯禾灵，美国陶氏化学公司开发)的关键原料之一。由于这类除草剂对植物中非凡的输导选择性和高效性，已在世界范围内被广泛地采用。 近年来，无论国内外，在新农药的创制时，对含氟、含氯杂环化合物(特别是吡啶类卤代化合物)都予以高度的重视，谁掌握和拥有各种卤代吡啶的合成技术，谁就会在新农药的开发与生产中占有先机。 1.1.2 在医药方面的研究状况 在医药品合成中，有不少含吡啶基的品种。在传统医药品种中有柳氮磺胺吡啶、异烟酸、异烟肼磺钠、米他齐、异烟腙、丙硫异烟酸、消毒净、驱蛲净、培他啶、噻乙吡啶、烟肌醇、血脉宁、维生素 、烟酸、烟酰胺、尼可刹米、吡硫醇、氯解磷定、碘解磷定、双复磷、克矽平、维生素A、地塞米松、氟啶酸等。下面举一例说明吡啶衍生物在医药中的应用 2-氯吡啶做原料可以合成多种重要的药物，如抗组胺剂——非尼腊明(Phen- immine)，可用于治疗各种过敏性疾病和普通感冒。抗心律不齐药——达舒平(Dispyramide)也可用类似方法生产。此外，抗组胺药马来酸氯苯那敏、抗心律失常药双异丙吡胺、中枢神经兴奋药醋哌甲酯、镇咳止痰药吡哌乙胺等也都可用2-氯吡啶为中间体制得。 2-氯吡啶在日化领域中主要用于防除头皮屑的药物合成，配伍在香波及护发液中。2-氯吡啶的衍生物吡啶硫铜锌具有优良的抗鳞化片剂和抗溢脂剂的作用，具有止痒、去头皮屑、减少脱发和保护头发色泽等功效，最早由日本花王公司开发应用，目前世界著名品牌的洗发香波均将其作为去屑止痒成分。此外，2-氯吡啶也是合成吡硫霉净(2-巯基吡啶-Ⅳ-氧化物钠)和其他防腐剂的中间体。 1.2 卤代吡啶的合成方法 1.2.1 吡啶衍生物的卤化 (1)羟基吡啶法 图1.1  羟基吡啶法 (2)α-吡啶酮法 图1.2  α-吡啶酮法 R=CH3，CH2CH3或CH2C6H5；O也可用S代替。 (3)氨基吡啶法 (Sandmeyer反应)    (Gattermann反应) 图1.3氨基吡啶法 (4)N-氧化吡啶法 1.4 N-氧化吡啶法 也可用PCl5、SO2Cl2、POCl3、PCl5和CH3COCl氯化。用PCl5时，4-氯吡啶的产率高于2-氯吡啶。 （5）硝氨基吡啶法 1.5硝氨基吡啶法 （6）吡啶氯化钯络合物法 图1.6  吡啶氯化钯络合物法 0～5℃氯化时，2-氯吡啶的产率高达90％，氯化温度增高后，2-氯吡啶产率逐渐下降，而2，3-二氯吡啶的产率却逐渐增加。