利巴韦林滴眼液工艺验证方案

利巴韦林滴眼液（8ml:8mg） 工艺验证 起草人：                年  月  日 审核人：                年  月  日 审核人：                年  月  日 批准人：                年  月  日 目    录 1 引言 2 目的 3 验证对象 4 验证时间 5 验证小组成员及 6 验证内容 6.1 验证相关确认 6.2 产品处方、处方依据及工艺流程 6.3 生产工艺过程确认 7 验证结果与 8 再验证周期确认 9 各种验证记录的空白样张 1 引言 利巴韦林滴眼液规格8ml:8mg，批准文号为国药准字H21021010，执行标准为《中国药典》2010年版二部。 我公司新建滴眼剂厂房，并引进了先进的设备，各种生产条件都发生变更，因此在该产品正式投入生产前进行工艺验证。 2 目的 利巴韦林滴眼液的制备工艺由称量、浓配、稀配、理洗瓶、盖塞清洗、灌装、灯检、包装组成，其中每一工序的操作环境、设备、人员、物料、操作规程等都直接影响最终产品的质量。通过对利巴韦林滴眼液生产工艺及各岗位标准操作程序进行验证，考察生产过程中可能影响产品质量的各种因素，确认生产工艺及质量保证系统的可靠性，即现有的设备及所定的工艺条件能够保证稳定生产、确保产品质量。 3 验证对象 此次验证包括3个批次利巴韦林滴眼液，采用主要设备详见设备描述，按照《规范》要求提供验证用的生产工艺规程、批生产记录、岗位SOP连续生产3个批次，并按标准取样原则进行取样、监测，按法定或经验证的质量标准、分析方法进行测定。验证完毕，根据实际情况对生产规程相关参数进行确认和必要的调整。 4 验证时间 从20122年11月15日-17日月进行连续三批工艺验证 5 验证小组成员及职责 职 务 所属部门 姓 名 职 责 组 长 生产技术部   根据验证总安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。起草验证报告，对整个项目验证负责。 组 员 滴眼剂车间   对验证过程进行组织、协调。   对验证过程中的工艺执行情况进行指导、监督。 质量部QA   对验证过程进行全面监控，保证按要求进行生产   对验证过程中关键岗位及检测点进行检测、取样。 质量部QC   对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。   对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。 供应仓储部   保证工艺验证过程中所需物料的供应。 设备部   保证验证过程设备正常运行及能源供应。         6 验证内容 6.1验证相关确认 6.1.1相关文件的确认 文件名称 文件编号 存放地点 人员进出一般生产区标准操作规程   生产技术部 人员进出洁净区标准操作规程   生产技术部 物料进入一般生产区标准操作规程   生产技术部 物料进入洁净区标准操作规程   生产技术部 一般生产区工作服清洁标准操作规程   生产技术部 洁净区工作服清洁标准操作规程   生产技术部 利巴韦林滴眼液工艺规程   生产技术部 滴眼剂车间前处理岗位标准操作规程   生产技术部 滴眼剂车间称量岗位标准操作规程   生产技术部 滴眼剂车间浓配岗位标准操作规程   生产技术部 滴眼剂车间稀配岗位标准操作规程   生产技术部 滴眼剂理洗瓶岗位标准操作规程   生产技术部 滴眼剂车间盖塞清洗岗位标准操作规程   生产技术部 滴眼剂车间灌装岗位标准操作规程   生产技术部 滴眼剂车间包装岗位标准操作规程   生产技术部 电子秤标准操作规程   生产技术部 电子秤维护、保养标准操作规程   生产技术部 配液系统标准操作规程   生产技术部 配液系统维护、保养标准操作规程   生产技术部 LP自动理瓶机标准操作规程   生产技术部 LP自动理瓶机标维护、保养准操作规程   生产技术部 GTX滚筒式洗瓶机标准操作规程   生产技术部 GTX滚筒式洗瓶机维护、保养标准操作规程   生产技术部 CMG隧道式臭氧灭菌干燥机标准操作规程   生产技术部 CMG隧道式臭氧灭菌干燥机维护、保养标准操作规程   生产技术部 SLX内塞外盖清洗机标准操作规程   生产技术部 SLX内塞外盖清洗机维护、保养标准操作规程   生产技术部 CYX臭氧灭菌烘箱标准操作规程   生产技术部 CYX臭氧灭菌烘箱维护、保养标准操作规程   生产技术部 YGX全自动眼药水灌装机标准操作规程   生产技术部 YGX全自动眼药水灌装机维护、保养标准操作规程   生产技术部 灯检机标准操作规程   生产技术部 灯检机维护、保养标准操作规程   生产技术部 GLT立式高速自动贴标签机标准操作规程   生产技术部 GLT立式高速自动贴标签机维护、保养标准操作规程   生产技术部 传递窗使用标准操作规程   生产技术部 传递窗使用维护、保养标准操作规程   生产技术部 洗衣机标准操作规程   生产技术部 洗衣机维护、保养标准操作规程   生产技术部 CG型纯蒸汽灭菌柜标准操作规程   生产技术部 CG型纯蒸汽灭菌柜维护、保养标准操作规程   生产技术部 澄明度检测仪标准操作规程   生产技术部 澄明度检测仪维护、保养标准操作规程   生产技术部 利巴韦林滴眼液中间产品检验标准操作规程   质量管理部 利巴韦林滴眼液检验标准操作规程   质量管理部 利巴韦林滴眼液中间产品质量标准   质量管理部 利巴韦林滴眼液质量标准   质量管理部       6.1.2相关验证报告的确认 本方案所描述的工艺验证应在下述所批准的有关验证的基础上进行。 文件名称 文件编号 存放地点 厂房设施验证管理规程   质量管理部 滴眼剂车间厂房设施验证方案   质量管理部 滴眼剂车间空调系统验证方案   质量管理部 臭氧消毒系统验证方案   质量管理部 压缩空气系统验证方案   质量管理部 纯化水系统验证方案   质量管理部 注射用水系统验证方案   质量管理部 液体制剂车间纯蒸汽系统验证方案   质量管理部 LP-100全自动理瓶机验证方案   质量管理部 GTX型滚筒式洗瓶机验证方案   质量管理部 CMG隧道式臭氧灭菌干燥机验证方案   质量管理部 YGX眼药水双针灌装机验证方案   质量管理部 CXS-1超声波清洗机验证方案   质量管理部 CYX臭氧灭菌烘箱验证方案   质量管理部 GLT-A型立式自动贴标机验证方案   质量管理部 250L浓配罐验证方案   质量管理部 500L稀配罐验证方案   质量管理部 CG-0-24纯蒸汽灭菌柜（3）验证方案   质量管理部 CG-0-36纯蒸汽灭菌柜验证方案   质量管理部 臭氧消毒柜(3)验证方案   质量管理部       6.1.3人员培训情况确认 确认项目 评价方法 结果 生产人员培训 查阅操作者培训档案，确认是否已对操作者进行了规程及操作技能培训。 操作者均已接受了所要求的规程及操作技能培训       6.2产品处方、处方依据及工艺流程 处方（规格：8ml：8mg，计划产量：2万支） 序 号 原辅料名称 1000 ml用量 16.6万ml用量 备 注 1 利巴韦林 1g 166g 折干折纯 2 氯化钠 8.5g 1411g 3 苯扎溴铵溶液 2ml 332ml             6.2.2依据：《中国药典》2010年版二部 用示意图描述如下： 6.2.3生产工艺流程 原料 浓配 饮用水            塑瓶    盖、塞 反渗透 粗滤 理瓶 稀配 过滤 洗塞、盖 洗瓶 中间体检验 精滤 纯化水 干燥灭菌 蒸馏 精滤 加盖、旋盖、灌装 注射 灯检 用水 贴标签 包装箱 纸盒 包装 D级 成品化验 入库 C级    B级 A级    6.3 生产工艺过程验证方法 按工艺规程批量进行投产，依据工艺规程及各岗位的标准操作程序规定的工艺条件和工艺参数，设定试验条件。按照岗位标准操作程序操作，并按工序产品质量的要求，设定评估项目，制定取样量、取样方法、检验方法及评估标准。对各岗位的检验结果记录、列表，并按评估项目及评估标准进行评价和小结。按同一生产工艺进行三批产品验证。 本验证方案对利巴韦林滴眼液工艺过程中影响产品质量的各因素均进行考察，验证项目如下： 6.3.1理洗瓶、塞盖清洗岗位 6.3.1.1操作过程 6.3.1.1.1理瓶、洗瓶： 按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将塑瓶倒入理瓶机槽内，经理瓶机将理好的塑瓶传输至洗瓶机，通过洗瓶机进行纯化水及注射用水冲洗、压缩空气吹扫，洗后的塑瓶进入臭氧烘箱进行干燥灭菌。 6.3.1.1.2洗内塞、外盖： 按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将内塞、外盖倒入洗塞洗盖机槽内，通过洗瓶机进行及注射用水冲洗、压缩空气吹扫，洗后的内塞、外盖进入臭氧烘箱进行干燥灭菌。 6.3.1.2验证项目、验证方法及合格标准 验证项目 验证方法 合格标准 洗瓶水可见异物 用250ml洁净取样瓶取洗瓶水200ml，按可见异物检查法确认洗瓶水的可见异物，每一小时检查一次，连续检查三批。 无可见异物 洗瓶水及 压缩空气压力 每半小时检查一次洗瓶水及压缩空气压力，连续检查三批。 注射用水压力≥0.15Mpa 压缩空气压力≥0.30Mpa 洗瓶效果 取清洗后的塑瓶，分别灌注可见异物合格的注射用水，按可见异物检查法检查可见异物，清洗后的内塞放入可见异物合格的注射用水中，检查可见异物，每半小时检查1次，连续检查3批。 无可见异物，合格率 臭氧 灭菌效果 随机取臭氧灭菌后的塑瓶、内塞及外盖，按微生物检查法检查，连续检查三批。 按《内包材质量标准》微生物或无菌要求 平衡收率 记录、计算 98.0%～100.0%       6.3.1.3取样方法 在洗瓶开始后对洗瓶水可见异物、洗瓶水及压缩空气压力、洗瓶、洗塞、盖效果及塑瓶、内塞、外盖的臭氧灭菌效果进行检查，检查频次按验证方法中说明进行，生产结束后，统计塑瓶、内塞、外盖使用数量，并对物料平衡进行收率计算，连续考察三批。 6.3.1.4检查结果统计、分析与评估 将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。检查结果见验证记录1。 6.3.2 配剂岗位 6.3.2.1操作过程 按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将领用的原辅料按照工艺规程顺序投料。在浓配罐用全量25%注射用水溶解、搅拌均匀，经钛滤棒粗滤后，将药液输送至稀配罐，在稀配罐内补水至全量，调pH值至5.5-6.5，经0.45μm和0.22μm柱状过滤器循环过滤20分钟后，取样测定含量、pH值，合格后精滤至可见异物检查合格，通过二级过滤、将药液输送灌装岗位。 6.3.2.2验证项目、验证方法及合格标准 验证项目 验证方法 合格标准 浓配量 计量加入 全量25%的注射用水 搅拌时间 计时 搅拌15分钟 含量、pH值、颜色 按利巴韦林滴眼液中间体质量标准检查药液的含量、pH值、颜色，连续考查3批。 利巴韦林滴眼液 中间体质量标准 存放时间 4小时、8小时、12小时、16小时 中间体质量标准 可见异物 用洁净取样瓶从取样点接取药液200ml，依可见异物检查法检查，连续考查3批。 无可见异物 平衡收率 记录、计算，连续考察三批。 95.0%～100.0%       6.3.1.3取样方法 在配液过程中对温度、时间等关键控制点进行监控，配液结束后检查含量、pH值、颜色及可见异物，合格后物料方可流入下道工序。考察药液放置过程中pH值、含量变化，以此确定药液存放时间，并在生产结束后统计物料，进行平衡计算，连续考察三批。 6.3.1.4检查结果统计、分析与评估 将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。检查结果见验证记录2。