肺癌分子靶向药物治疗病例分享ppt课件

肺癌靶向治疗的病例分享惠州市中心人民医院呼吸二区卢健聪.概况人的一生中患恶性肿瘤几率为22%2014中国肿瘤登记年报肺癌5年生存率16.1%.含铂的两药联合化疗TP方案紫杉醇+顺铂DP方案多西紫杉醇+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂AP方案培美曲塞+顺铂EP方案依托泊苷+顺铂IP方案依立替康+顺铂.化疗疗效已达到瓶颈反应率20%.肺癌从单病种——组织分型——分子分型LiT,etal.JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49..EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代.肺癌临床治疗策略的变革2005200920152005年之前化疗2005-2009化疗+靶向治疗2009-2015靶向治疗+化疗2015年之后靶向治疗+化疗+免疫治疗等.精准医学PrecisionMedicine今晚,我提出“精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。----贝拉克·侯赛因·奥巴马2015.01.30.病例一.患者陈xx，女，73岁，已婚，退休，因“咳嗽、气促1月”于2012年6月6日入院。患者1月前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白粘痰，无咯血，无胸痛，无发热，无盗汗、消瘦，伴活动后气促，症状进行性发展，外院胸片怀疑左肺占位，为进一步诊治收入院。既往体健，否认吸烟史月经婚育史、家族史无特殊PS评分3分查体：SpO294%（吸氧2L/min）浅淋巴结未触及，左肺叩诊浊音，左肺呼吸音明显减弱。病历摘要.胸部增强CT（2012-6-7）左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸膜多发转移，左侧胸腔积液，纵隔内多个小淋巴结影，.电子支气管镜（2012-6-11）左固有上叶支气管狭窄病理：少量异型腺样上皮细胞.左侧胸水病理胸水沉渣切片见腺癌细胞团。免疫组化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，MC-,符合腺癌细胞考虑（肺来源）.诊断左上肺腺癌IV期左侧癌性胸腔积液.NOMEATNOTREAT!.下一步治疗？患者肺癌IV期，无法手术治疗患者PS评分3分，无法耐受化疗基因（EGFR、ALK），患者及家属拒绝患者亚洲女性，不吸烟，腺癌建议试用靶向药物患者自行选择印度版吉非替尼.分子靶向药物效果？1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X..复查胸部增强CT（2012-9-5）治疗前治疗3月后.复查胸部增强CT（2012-9-5）治疗前治疗3月后.随访坚持门诊随访定期复查胸部CT肺部病灶大致同前连续服用3年后，2015年6月出现全身皮疹，无法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼2015至2017年没有来医院定期复诊.胸部增强CT（2017-8-23）.胸部增强CT（2017-8-23）双肺肿块较前明显增多、增大.下一步怎么办？病灶明显进展，靶向药物耐药？病理类型改变？PS评分3-4分，无法耐受化疗穿刺活检，基因检测？液体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝.下一步怎么办？病灶明显进展，靶向药物耐药？病理类型改变？PS评分3-4分，无法耐受化疗穿刺活检，基因检测？液体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝选择尝试最新的奥希替尼治疗.复查胸部增强CT（2017-9-29）治疗前治疗1月后.复查胸部增强CT（2017-9-29）治疗前治疗1月后双肺病灶较前减少缩小.复查胸部增强CT（2017-11-20）治疗前治疗3月后.复查胸部增强CT（2017-11-20）治疗前治疗3月后双肺病灶较前减少缩小.启示肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI已经成为晚期非小细胞肺癌一线治疗奥希替尼有望成为新时代EGFRM+患者一线新标准.肺癌精准治疗2.0时代基于分子分型的肺癌全程管理CabaneroM,etal.CurrOncol.2017Apr;24(2):111-119..未来EGFRM+患者一线该如何选择？.病例二.患者翁xx，男，74岁，已婚，因“反复咳嗽、气促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院。咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗汗、消瘦，无咯血，无胸痛既往有慢阻肺、支扩10年。长期吸烟30年，每天1包婚育史、家族史无特殊PS评分2-3分查体：SpO295%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。病历摘要.胸部CT（2018-5-1）.胸部CT（2018-5-1）左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发稍大淋巴结。.电子支气管镜活检左肺下舌段支气管肿物完全堵塞管腔病理考虑鳞癌.电子支气管镜TBNA4R淋巴结病理诊断鳞癌PAP染色.诊断左上肺中央型肺癌（鳞癌）IIIb期（T3N3M0）.EGFR突变的优势人群腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率60~70%鳞癌患者EGFR突变率10%.下一步治疗？患者肺癌IIIb期，无法手术治疗患者PS评分2-3分，难以耐受化疗，家属不同意基因检测阳性率低（EGFR、ALK），患者及家属不同意.中国肺鳞癌患者的基因变异概况最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、PI3KCA突变等ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法.Spigeletal,ASCO2015MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.Soriaetal,ASCO20153期肺鳞癌临床研究药物疗效比较EGFR-TKI并不是非选择肺鳞癌的合适药物缓解率中位PFS中位OSCheckMate017（鳞癌2线患者）nivolumab20%3.5月9.2月多西他赛9%2.8月6.0月REVEL(NSCLC2线)ramucirumab+多西他赛（鳞癌亚组）27%4.2月9.5月多西他赛（鳞癌亚组）11%2.7月8.2月LUX-Lung8厄洛替尼3%1.9月6.8月阿法替尼6%2.7月7.9月.2016V4NCCN不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗.肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜FGFR1扩增者AZD4547、Dovitinib:疗效欠佳而提前终止FP1039/GSK3052230：目前数据有限PI3K改变者BKM120、Pictilisib的II期:阴性PDGFR抑制剂：Motesanib的III期：毒性太大DDR2突变者入组慢而终止S768R激酶结构域突变尤其少见PARP抑制剂：iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止IGF-IR抑制剂：figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.抗血管生成治疗肺鳞癌患者.肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法.REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLCRamucizumab:是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673..REVEL研究:鳞癌亚组PFSOSGaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673..肺癌抗血管生成药物研究现状研究药物开发公司适应症研究阶段治疗方案NCT编号仑伐替尼卫材非鳞非小细胞肺癌II期结束入组，结果尚未公布单药，三线及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小细胞肺癌II期结束入组，尚在随访联合厄洛替尼，二线及以上NCT01708954AZD4547阿斯利康晚期非小细胞肺癌II期正在进行联合多西他赛，二线NCT01824901Dovitinib诺华非小细胞肺癌II期已完成单药NCT01676714雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌，EGFR突变型III期进行中联合厄洛替尼，一线NCT02411448雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌III期进行中联合PembrolizumabNCT02443324贝伐珠单抗罗氏非小细胞肺癌III期结束入组，尚在随访卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗±AtezolizumabNCT02366143盐酸安罗替尼正大天晴韩宝惠李凯晚期非小细胞肺癌III期已完成，申请上市单药，三线及以上阿帕替尼恒瑞医药周彩存张力晚期非小细胞肺癌，野生型III期正在进行单药，三线及以上.复查胸部增强CT（2018-7-9）治疗前治疗2月后.复查胸部增强CT（2018-7-9）治疗前阿帕替尼治疗2月后.启示抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存EGFR单克隆抗体用于晚期肺鳞癌还需更多前瞻性研究来明确目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研究大多处于探索阶段.肺癌精准医学时代的变迁.肺癌进入精准治疗时代：根据分子分型决定治疗方案EFGR激活突变ALK易位吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼AlectinibEGFRWT/ALK-非鳞癌EGFRWT/ALK-鳞癌4–6个周期含铂双药4–6个周期含铂双药+/−贝伐珠单抗+/-维持治疗派姆单抗,PDL1+≥50%按EGFR、ALK、组织学和PDL1分层总结抗血管生成治疗奥希替尼.晚期NSCLC一线治疗的过去、现在和将来过去现在将来.感谢您的聆听.