胰岛素制剂研究最新进展
姓名:刘玉学号:2011311830
目前我国胰岛素市场规模约4亿元,年均增长率为24.4%。近年来,胰岛素制
剂的研发越来越受国内外医药界的关注,并在肺部给药、口腔给药和无针头注
射给药等取得了令人瞩目的进展。
1 肺部给药
通过肺部给药有效地释放大分子药物,这些药物可到达肺深部的肺泡,在此可
被迅速吸收进入血液循环。肺部释药具有下述特点:
1)剂量均匀性和可重复性;
2)可携带性和使用方便;
3)可灵活地调节剂量;
4)药物在室温储存稳定;
5)初始接触肺部体液的药剂溶解迅速。
1.1 Exubera胰岛素释药系统
Nektar Therapeutics公司/辉瑞公司/安万特公司的胰岛素吸入剂Exubera已
在欧洲申请上市。Bespak公司新近完成了Exubera释药器具的工业化生产。人
们广泛认为此产品可成为首个获准上市的非注射胰岛素制剂,由于要确定产品
对肺部作用的附加安全性研究延缓了开发的进度。Exubera系一作用快的胰岛
素干粉吸入剂,正在研究用于I型和II型糖尿病的治疗。Nektar
Therapeutics公司的科学家开拓吸入胰岛素I期临床,而后转让此技术供进一
步开发和商业化生产。
迄今,在全世界临床研究中2000多人使用了Exubera,其中一些人使用长达5年。III期临床研究显示,Exubera降低糖尿病患者血糖的疗效可与胰岛素注射相媲美,优于口服。在一项298例患者参加的Ⅲ期临床研究中,Exubera加口
服抗糖尿病药、单独使用Exubera和单独口服抗糖尿病药3个月后产生<8%的HbA1c浓度分别为84%、56%和19%;<7%的HbA1c浓度分别为31%、17%和1%。
在一对334例I型糖尿病患者6个月的III期临床研究中,餐前使用Exubera,晚上注射缓释胰岛素,形成的HbA1c浓度为7.9%,每日多次注射胰岛素的对照
组为7.7%。在一对309例口服药物治疗无效的2型糖尿病患者III期临床研究中,单独使用Exubera、Exubera加口服胰岛素和单独口服胰岛素,形成的HbA1c浓度分别为7.9%、7.3%和9.1%(基础浓度为9.3%)。
辉瑞公司与安万特公司达成共同开发、共同销售和共同生产胰岛素吸入剂的全球合作
。Nektar公司提供胰岛素细粉供吸入器使用。
Exubera注重释药的安全性,不使用渗透促进剂,这是由于它会破坏细胞膜。然而,肺部给药长期的安全性尚有待进一步验证。Nektar公司的肺部释药技术创造了细小气动力学药物颗粒,大分子和小分子药物均能深入肺部。此技术调节大体积粉末性质,包括几何形状的粒径及其分布,粒子密度,形态学,表面粗糙度和表面能。
正在研发中的肺部胰岛素给药产品还有Alkermes公司/礼来公司的AIR肺部释药产品,Aradigm公司/ Novo Nordisk公司的AERx肺部释药产品,Kos制药公司的胰岛素吸入剂,Baxter公司的ProMaxx胰岛素微球肺部吸入剂,百时美施贵宝公司和Qdose公司的胰岛素吸入剂等,各公司对非注射胰岛素制剂展开了激烈的竞争(表1 )。
表1开发非注射胰岛素的公司及其产品
开发商合作者释药途经进展
Nektar 辉瑞/艾文蒂斯肺部 III期临床
Aradigm Novo Nordisk 肺部 III期临床
湖北华工生化工程有限公司-口腔 III期临床
Generex - 口腔 IIb期临床
Alkermes 礼来肺部 II期临床
Emisphere - 口服 II期临床
Nobex - 口服 II期临床
Cortecs -口腔 II期临床
TransDermics - 透皮 IIa期临床
Kos - 肺部 I期临床
Altea - 透皮 I期临床
Bentley 鼻腔 I期临床
Baxter - 肺部临床前
CoreMed 口服临床前
Unigene - 口服临床前
NovaDel - 舌下喷雾临床前
1.2 AERx胰岛素糖尿病治疗系统
Aradigm公司拥有多项涉及肺部释药技术的美国专利,覆盖在吸入启动系统中
控制胰岛素释出的方法(US 5,392,768),涉及自
定量气雾剂罐内最佳化
释药的SmartMist哮喘治疗系统(US 5,394,866),涉及自微剂量指示器MDI气
雾剂罐内最佳化释药的方法(US 5,392,768)和AERxx肺部胰岛素释放系统“控
制呼吸”技术(US 5,672,581)。
AERx胰岛素糖尿病治疗系统将人胰岛素液体气雾剂释至肺深部供全身性吸收。
该系统产生气雾剂细液滴(平均气动力学直径约为2~3μm),自数以百计激光
打的孔经一喷嘴喷出。吸入的胰岛素起效非常快。
在12周多中心II期临床研究中,107例II型糖尿病患者胰岛素吸入给药或注
射给药。临进食前以AERx吸入胰岛素,餐前30min注射胰岛素。此外,临睡前以此两种方法给与胰岛素。12周末,两组长期控制血糖无显著差异。然而,禁
食的血糖浓度吸入胰岛素组明显较低。不良反应两组相似,无重大安全问题。
在奥地利18例I型糖尿病患者进行的IIa期临床研究中,以AERx系统释放4
剂胰岛素,显示剂量-疗效的相关性,而且吸收和起效匀较皮下注射快。在一对45例非糖尿病不吸烟病人采用AERx系统的II期临床研究中,患有轻至中度慢
性哮喘病人中的17人显示很少吸收胰岛素,因而降血糖的作用也很小。用药后,肺功能未发现明显的改变,
Aradigm公司的合作伙伴诺Novo Nordisk公司正在奥地利和新西兰对300例I
型和II型糖尿病患者进行24月多中心III期临床,将其与采用NovoRapid 一
日3次皮下注射胰岛素相比较。
1.3 AIR肺部释药系统
Alkermes公司的AIR专利释药技术适于将药物释至肺部的干粉装置。采用许多
常用的辅料(如糖类,氨基酸和脂质)制成微粒,几何粒径为5~30μm,气动
力学粒径为1~5μm。AIR的大几何粒径和小气动力学粒径较其他普通肺部给药制剂具有许多优点:在相同质量的情况下,大粒子所需分散力较小粒子小得多。此“易分散性”具有许多潜在的益处。
AIR颗粒的载药量可小于1%或高达90%,导致每次喷出释药范围为几μg至几
十g。由于AIR粉末雾化不需乳糖载体颗粒和过量的粉末,故每次吸入的粉末
可多达50mg,远远超过普通干粉吸入剂和定量吸入剂,
AIR产品在临床研究中显示其良好的安全性和耐受性。
1.4 K1-02-212重组胰岛素吸入剂
Kos Pharmaceutical公司正在开发的K1-02-212重组胰岛素吸入剂,用于治疗
II型糖尿病。它采用无辅料呼吸启动的定量吸入剂。
在一项对12名健康志愿者进行的随机研究中,胰岛素喷5次(44.5U)、10次(89U)或15次(133.5U)生物利用度分别为31%、24%和27%。此胰岛素吸
入剂起效快,使用者耐受性好。
1.5 Aerodose胰岛素吸入剂
美国Aero Gen公司欲扮演肺部释药的重要角色,它拥有新颖的液体气雾剂专利技术:小巧、轻便和无抛射剂雾化液体的气雾剂。此电子控制液体气雾剂给药
器被开发成2种特殊的产品,用于释放生物技术新药和呼吸系统老药。
Aerodose为单剂或多剂液体吸入剂,用于肺部释放一系列呼吸系统药物、蛋白
质和肽类药物。藉此系统,Aero Gen公司产品保持雾化药物在呼吸范围内逾80%,保证其在下呼吸道或肺深部沉积。由于其气雾剂质优和容易使用,使呼吸系统药物可有效地替代目前的含抛射剂定量吸入剂。释放大分子药物优于其他
肺部释药新技术(如干粉吸入剂):降低单位剂量费用、提高剂量重现性和蛋
白质稳定性。病人在任何时间任何地点可舒适地服用胰岛素。
2 口腔给药
2.1 Oralin颊用喷雾剂
开发胰岛素非注射制剂的竞争日趋白热化,糖尿病治疗药物市场销售额领先者
之一的礼来公司,选择加拿大Generex Biotechnology公司来帮助其开发口腔
喷雾剂。
尽管Valentis公司和Flemington公司亦已宣称它们合作开发胰岛素舌下喷雾剂,但基因Generex Biotechnology公司坚信其产品是世界上第一个胰岛素颊
用喷雾剂。
1999年初,Generex Biotechnology公司的胰岛素颊用制剂已在美国和加拿大
进行临床研究,2000年在英国进行临床研究,包括使用手持气雾剂应用装置RapidMist。此产品在美国和加拿大进行了II期临床研究。Generex Biotechnology公司称,初步临床结果显示此喷雾剂(Oralin)可像注射胰岛素
那样控制餐后高血糖,且可提高胰岛素血浓度。
礼来公司拥有Generex Biotechnology公司胰岛素颊用制剂的全世界专利权,
将进行临床研究,按常规申请上市和全球销售此产品。协议认可礼来公司的颊
腔潜在释药和采用Generex Biotechnology公司的RapidMist技术释放一系列
大分子药物产品。胰岛素颊用制剂系Generex Biotechnology公司的首个产品。
2004年1月,Generex Biotechnology公司指定生命科学公司Kinexun公司着
手进行Oralin关键的III期临床研究。Kinexun公司正在设置新的临床和管理
部门,建立临床和管理专家队伍以帮助Generex Biotechnology公司以颊用释
药技术系统平台在全球开发和申报Oralin和其它药物制剂。此专家队伍将帮Oralin完成IIb期临床研究,开始III期临床。
Oralin正在对I型糖尿病进行IIb期临床研究,2005年开始更多的病人和时间更长的III期临床研究。
Oralin采用Generex Biotechnology公司的RapidMist释药技术制备的。喷雾
时快速将气体样物质喷入口腔,有味觉但病人可接受。由于其作用快,Oralin
不产生低血糖症。然而,某些病人需要多次喷(多于6次)方能获得Oralin最佳剂量,此意味着病人可以餐前使用一半剂量,餐后使用另一半剂量,
正在开发胰岛素口腔用药制剂的其他公司还有Cortecs公司(其产品Macrulin
进行II期临床研究,该公司正在寻找进一步开发的合作伙伴)、瓦伦蒂斯公司和NovaDel(原名弗莱明顿公司)。
NovaDel公司正在采用其12R释药技术开发胰岛素舌下喷雾剂。Valentis公司
的全资子公司PolyMasc Pharmaceuticals公司正在开发预处理的胰岛素来
NovaDel公司此产品给药的舌下速释喷雾系统,该公司将寻找进一步开发此产
品的合作伙伴。
NovaDel公司认为,PolyMasc Pharmaceuticals公司的protoMASC技术较正在
开发的其他产品释放胰岛素快而有效,用药剂量仅为正在开发的其他胰岛素舌
下喷雾剂的1/6,且数分钟内即可降低葡萄糖血浓度。PolyMasc Pharmaceuticals公司的技术可使药物免遭降解、免疫系统破坏而保留其完整
的生物活性。
2.2 舒临胰岛素口腔喷雾剂
湖北华工生化工程有限公司研究开发的“舒临胰岛素口腔喷雾剂”经国家食品药品监督管理局批准正在全国10大城市16家权威医院进行III期临床研究。
该公司在生产工艺研究上已进入了中试阶段,并积极为产业生产作好一切准备。
3 口服给药
口服胰岛素可能是医疗上和临床上最佳给药途经。其他给药途经是将胰岛素释
至周围血液循环中,不同于胰腺将胰岛素经门静脉释至血流的自然途经。长期
来人们一直认为,口服胰岛素要通过肠壁进入门腔静脉是一项艰巨的挑战,但
其在临床上和商业上具有巨大的潜力。门静脉与周围血管胰岛素血浓度比为
5:1(注射约为0.75:1),据此人们认为口服胰岛素可更好地激活肝脏参与葡萄
糖的代谢。
3.1 HIM-2口服制剂
Nobex公司正在开发治疗II型糖尿病的己基胰岛素单一聚合物(HIM-2)口服
制剂,可重复胰腺自然产生的初始大量释出胰岛素:餐前口服制剂膳后控制血
糖和临睡前给药控制整晚和清晨空腹的血糖过多。将来,I型糖尿病患者亦可
采用胰岛素口服制剂与基本的胰岛素制剂结合完全控制膳后血糖浓度。HIM-2
含有助于胰岛素分子吸收和增强释放的聚乙二醇和脂质聚合物。
诺贝克斯公司目前在美国进行的口服胰岛素II期临床研究显示:胰岛素吸收迅速,Cmax出现在30min内。剂量-反应曲线(胰岛素血浓度与血中葡萄糖浓度
降低)可重复,与皮下注射胰岛素等价。对I型和II型糖尿病患者给与单剂和
3日12剂口服胰岛素呈剂量依赖性降低禁食血糖和控制膳后血糖。动物毒性试
验和临床研究未出现安全性问题和未预测的不良反应。
3.2 Emisphere口服胰岛素
Emisphere Technology公司的口服胰岛素维持II型糖尿病患者早期阶段的血
糖控制。此产品病人耐受性好,不会发生注射胰岛素引起的低血糖。在13例病人研究中,受试者服用2片(300IU/160mg)或安慰剂(Emisphere无药释放系
统200mg)1日4次,3餐前和临睡前10min服用,疗程为2周。服用Emisphere口服胰岛素的病人显示关键试验参数得到改善。此试验尚不能充分
显示其统计上意义,需较大的样本来评价。
4 鼻腔给药
Bently Pharmaceuticals公司的专利胰岛素鼻腔给药制剂对志愿者的I期临床
研究显示有疗效。该公司正采用其CPE-215释药技术研发胰岛素喷雾制剂。
CPE-215释药技术增强药物透过皮肤、口腔、鼻腔、阴道和眼内粘膜的吸收。
此技术可应用于多种药物剂型和制剂产品,如乳膏、软膏、凝胶、溶液剂、洗剂、喷雾剂或贴片等。已有文献记载CPE-215作为食品添加剂和芳香剂对人是
安全的,作为药物释药增强剂在临床前研究中进一步
其安全性。
在胰岛素研究中,志愿者接受胰岛素鼻腔喷雾多达4次,给药后10min内血中
胰岛素浓度升高,血药达峰约在20min,约40min回落至给药前的浓度。
5 透皮释药
5.1 胰岛素透皮贴片
5.1.1 ViaDerm透皮释药系统
透皮(TransDermics)公司是正在开发透皮释药新方法的以色列生物技术公司。该公司已成功地完成胰岛素透皮贴片的I期临床研究,正在对43例I型糖尿病患者进行IIa期临床研究。该公司的透皮释药技术突破,其独特的优点是:适
用于不同性质的大小分子药物,可释放相对较大量的药物。ViaDerm透皮释药
系统显著降低胰岛素用药后的低血糖的发生率和严重度,必要时可中止给药
(撕去贴片即可)。
4.1.2 PassPort system透皮释药系统
Altea Therapeutics公司开发的PassPort system透皮释药系统,呈现了
皮肤贴片释放肽类、蛋白质类和小分子药物、基因和疫苗的先进技术。该系统
采用温和的脉冲能量来促进药物透皮释放。它由含药的多层薄膜组成,使用时
贴于皮肤上,再用可反复使用装有电池的手持激活器轻轻给与脉冲能量。其特
点是可增加药物的疗效、安全性和病人的顺应性;可控制和剂量准确地释药;
无痛,使用方便;消除使用和处置针头的缺点。
PassPort system正在美国进行释放胰岛素I期临床研究。结果显示皮肤经能
量脉冲形成微孔后可采用被动和主动转运释放药物。
5.2 微针释药
美国佐治亚技术大学的科研人员正在开发可靶向皮肤特定层的微观注射释药方法。此结合皮下注射器与透皮贴片优点的新颖双重释药方法,由数十至数百枚
中空显微针(简称微针)组成的1~2cm2的透皮贴片,贴于皮肤可增加药物的
渗透性。100~1000μm长的微针列阵,刺穿皮肤最外层,使微量级药物进入体内。微针比人头发直径还细,具有足以刺穿角质层的长度。但其不刺激较深组
织内的神经,故无疼痛。将微针与电子控制的微泵连接可按释药程序快速释药,此微型泵包括可让病人或医务人员控制释药剂量的界面。此种释药方法最主要
的优点是微针和微型泵任何时间均置在体外。而采用传统释药方法一旦药物进
入体内就非常难控制,此种微针释药新技术在病人接受治疗时可定时释药和调
节药物剂量,尤其是调节胰岛素或镇痛药剂量大小特别有效。
胰岛素口服后会在胃肠道降解,肝脏的首过作用需要剂量大,安全性和难以达
到稳定的有效血浓度限制其口服用药;每天注射给药,疼痛给病人带来了痛苦;普通透皮释药系统受阻于皮表的角质层。列阵的微针有助于药物穿过皮肤外层
进入真皮内的毛细血管。轻压这些微针可无痛地刺入皮肤,并可多次刺入皮肤
而不损坏。微针使用10s后移去皮肤渗透性增加10000倍,1h渗透性增加
25000倍。
1) 微针与微型传感器和微型驱动器相结合可精密释药;
2)中空微针可抽吸供化验使用的微量体液,如血糖测定,随后提供微升容积的
胰岛素或其他治疗药物。
5.3 粉末喷射给药系统
粉末喷射给药系统的释药原理与剂型特点是采用经皮释药的粉末喷射手持器具,利用氦气喷射将药物粉末瞬时加速至每秒750米,经皮肤细胞进入体内。无针
头粉末注射器可控制释药深度,且可将抗原物质直接释放至表皮内,这点传统
的针头注射是难以办到的。如在表皮与真皮结合处含抗原的细胞靶位应用疫苗,前者可产生很强的免疫反应。
2003年初,医药家庭公司(The Medical House PLC)已在奥地利、英国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、爱尔兰和意大利等30多个国家销售新颖的
Mhi-500胰岛素(Insulin)无针头注射释药系统(配有人和动物胰岛素10ml管
形瓶)。单剂最多可释出胰岛素100单位中的70单位,可替代针筒或笔式注射器治疗糖尿病患者。Mhi-500胰岛素无针头注射释药系统的优点是设计和测试
运行可靠,每种被测试产品超过 3,000次注射的设计使用期。在此释药系统内
胰岛素只接触到灭菌喷嘴的内端。此装置设计在任何一个正常注射部位左手或
右手均容易使用。
生物喷射公司在美国上市了释放胰岛素的Vitajet 3 无针头系统,但它不是其
主要产品之一。更重要的一产品是Biojector 2000,采用二氧化碳喷射驱动液
体技术在皮下或肌肉水平释放药物。
粉末喷射制药该公司的治疗领域涉及糖尿病,局部疼痛和癌症等。在释放肽类
和蛋白质类药物方面,已在降钙素和胰岛素两个药物的临床前研究中获得成功,与其他给药途径相比,粉末喷射剂中的蛋白质类药物更稳定,且生物利用度有
所提高。