雌激素和孕激素的神经保护作用

雌激素和孕激素的神经保护作用 ? 9O?中国脑血管病杂志2005年2月18日第2卷第2期 ChinJCerebrovascDis,February18,2005,No.2,Vo1.2 雌激素和孕激素的神经保护作用 曹德晨只达石张赛 很早就有学者注意到一个有趣的现象,中枢神 经系统损伤后,女性(雌性)对于损伤相对不敏感, 神经功能恢复也好于男性(雄性).近十年来很多 文献报道,脑创伤,蛛网膜下腔出血,缺氧和缺血 性卒中患者的预后,均存在性别差异.神经保护作 用的性别差异与循环血中的性激素水平及其相互作 用有关.现将雌激素,孕激素的神经保护作用及 机制综述如下. 1雌激素的神经保护作用及其作用机制 女性绝经前卒中及其他脑血管意外的发生率较 低,而绝经后增高.尽管雌激素有间接的"降血 脂"作用,但对脑组织起保护作用的主要机制是激 素对血管壁的直接作用.Mendelsohn和Karas指 出,雌激素产生快速血管舒缩作用的四种机制为: ?雌激素介导内皮细胞源性舒张因子(现已确定为 一 氧化氮)释放,拮抗内皮素引起的血管收缩反 应;?雌激素对血管平滑肌有超极化作用;?雌激 素对血管平滑肌钙离子通道有迅速拮抗作用;?雌 激素可以上调两种重要的血管舒张因子(前列环素 和内皮细胞源性血管舒张因子)合成过程中速度限 制酶的基因表达.Hurn等在动物实验中也证实 了雌激素对脑血流的作用. 脑损伤后因微血管自主调节功能丧失.可造成 脑组织低灌注,而调节微血管平滑肌反应的重要因 子是一氧化氮.雌激素与钙离子依赖性一氧化氮合 成酶的两种异构体(内皮细胞和神经元异构重塑) 的表达和活性增强有关.生理水平的雌激素使女性 (雌性)血管内皮细胞产生更多的一氧化氮,而导致 性别差异.雌激素通过增加一氧化氮合成酶的表达, 改善脑损伤后的脑血流.Barbacanne等对小牛动 脉内皮细胞给予生理剂量的雌激素,发现并不能改 变一氧化氮合成酶基因表达,但可诱导抗氧化作用. 由于一氧化氮可与超氧阴离子反应,生成过氧化亚 硝酸盐,雌激素与超氧阴离子生成减少有关.超氧 作者单位:300060天津市环湖医院神经外科 ? 回顾与展望? 阴离子是速率限制因子,它的减少会导致未反应的 一 氧化氮过剩,从而导致血管舒张,脑血流增加. 最近有学者报道,雌二醇可不依赖内皮细胞, 而直接刺激平滑肌细胞Maxi—K通道.Maxi—K通道 是调节血管平滑肌张力的关键因素.雌激素通过与 这种膜受体B亚单位结合以激活该通道.通道的开 放引起K外流,膜复极化,使电压依赖性Ca"通 道关闭,导致细胞内Ca"降低和血管舒张.Santizo 和Pelligrino报道,雌激素还可通过减少白细胞黏 附,提高脑血流,机制可能是由于雌激素引起一氧 化氮释放增加的缘故.一氧化氮可通过减少黏附因 子,如E一选择素,ICAM—l,VCAM—l等的表达来抑 制白细胞黏附.因此,雌激素可通过多种途径增加 脑血流,发挥神经保护作用. 很多文献表明,雌激素可减少自由基介导的 脂质过氧化反应.脂质过氧化反应在创伤和缺血发 生后,可呈几何级数向周围细胞扩展,造成严重的 继发性损害.超氧化物歧化酶,糖皮质激素等抗氧 化剂具有神经保护功能,而雌激素是一种强效的抗 氧化剂,其化学结构使它可从芳香A环3位羟基的 氢原子中贡献出一个电子给脂质过氧化自由基.中 和其与周边多不饱和脂肪酸的反应.从而抑制脂质 过氧化反应.许多学者在动物实验中发现.雌激素 的抗氧化性具有减少氧化应激造成的神经细胞破坏 和死亡的作用.雌激素还可以通过增加一氧化氮. 以抑制脂质过氧化链的反应,间接起到抗氧化作 用.雌激素还可减少B淀粉样物(At3)的产生. 淀粉样斑块是阿尔茨海默病的特征性病变.见于 90%以上的痴呆患者.At3是斑块的主要成分.由 脑组织中不溶性的淀粉前体蛋白裂解片段产生过多 所致,具有细胞毒性作用.Behl等确定H,O,介导 了At3的毒性,因为At3可引起H,O,在细胞内的聚 集.At3的毒性主要是促进氧自由基的生成.并引 起膜脂质过氧化.雌激素已被证实可减少创伤缺血 后脑组织中淀粉前体蛋白的过度表达及增加At3的 沉积,减少氧化应激,对抗At3介导的毒性反应. 中国脑血管病杂志2005年2月18日第2卷第2期 ChinJCerebrovascDis,February18,2005,No.2,Vo1.2?91? 除了直接的毒性作用外,A13还可增加神经元对兴 奋性毒性的敏感性,雌激素对此途径有拮抗作用, 从而发挥了神经保护作用. 1713一雌二醇可保护海马细胞免受谷氨酸的毒性 作用,但其机制尚不清楚,现有几种假设.Regan 和Guo,Moosmann和Behl发现雌激素发挥作 用需要的浓度,大于使中枢神经系统雌激素受体饱 和的浓度,数倍于介导基因转录改变的需要量.因 此,存在着非基因性的机制,通过抗氧化作用对抗 谷氨酸毒性.Weaver等也认为,其抗谷氨酸作 用不是雌激素细胞溶质受体参与的,而是直接抑制 NMDA(N甲基一D天冬氨酸)受体和(或)通过 激活一种类似生长因子作用的信息通道,间接激活 了线粒体激动蛋白激酶(MAPK)途径,后者在激 活生长因子和应激信号转导中起着重要作用.这一 途径可导致ERK—MAPK的表达,阻止细胞凋亡. 这种作用属于雌激素受体依赖性的,可被抗雌激素 因子ICI182,780所拮抗.雌激素还可上调各种组 织中抗凋亡蛋白Bcl-2的表达.Bcl-2是一种原癌基 因的产物,来源于人类B细胞淋巴瘤,是一种生存 因子,可阻止神经元坏死和凋亡,但它的过度表达 可保护神经元免受谷氨酸的毒害,并有多种神经保 护功能,如抑制自由基的形成和调节钙离手的分布 等.Garcia—Segura等?发现大鼠在发情期,脑弓形 核中Bcl一2水平明显高于其他孕激素期,卵巢切除后 水平下降,经17B.雌二醇治疗后又再次升高,这一 作用可被抗雌激素因子IC1182,780所阻断,提示 雌激素受体介导了上述作用. 在成年动物脑损伤模型中,雌激素治疗可增加 树突和轴突突触的生长和再生,雌二醇可作为神经 趋化因子提高神经元的存活率,促进神经生长及胶 质细胞的活性. 雌激素的神经保护作用机制有基因性和非基因 性两种.17B一雌二醇的传统作用机制,是通过与胞 质内受体结合来抑制或刺激基因的转译.因此,与 之相关的作用都由该机制介导.最近,发现了一种 新的雌激素受体.ER13.ERa和ER13在分区上有同 源性,功能相似,但它们的分布和与转译相关的机 制可能不同.一方面在缺血损伤后,它们的分布和 数量被调节,ERa,ER13比率发生变化,说明雌激 素的作用确有经典的受体机制参与;另一方面也存 在雌激素的非经典"膜受体反应",许多证据表 明,雌激素也可不依赖经典ERa,如Hurn等发 现雌鼠去除ERa后,脑缺血后的梗死面积没有改 变.另外,Culmsee等发现,雌激素的神经保护 作用和自由基清除功能,均不受雌激素受体拮抗剂 . 他莫昔芬(Tamoxifen)的影响.有研究表明,一 些雌激素受体如ERa就存在于神经元的细胞体或 突触上的核外位点上,使其能迅速在细胞膜水平上 调整神经元的兴奋性或抑制性,而不通过基因水平 的参与.而17B一雌二醇的异构体17or一雌二醇的神 经保护作用,不依赖于ERa的激活,很少与ERa 结合,但可使人类神经母细胞在血浆缺乏状态下存 活增加.有些学者有不同见解,Emerson等在脑 创伤动物实验中发现,在雌激素的作用下雄性预后 好于雌性,他们认为这是因为雌激素直接作用于谷 氨酸NMDA受体,增强了对兴奋性氨基酸的应激性. 雌激素导致的由受体介导的能量耗竭在雌性中是增 加的,而在雄性中是减少的.对于雌性,能量耗竭 足以抵消雌激素抗氧化作用所带来的益处.因此, 在雌激素替代疗法的疗效时,应考虑这一点. 雌激素替代治疗可重新获得神经保护作用. Simpkins等发现给切除了卵巢的大鼠注射17B一 雌二醇,可以降低大脑中动脉闭塞后的死亡率,梗 死面积与未切除卵巢组类似.Pelligrino等证实 雌激素替代治疗不仅改善了组织病理学情况,也改 善了神经功能的预后. 2孕激素(黄体酮)的神经保护作用及其作用 机制 动物实验表明,雌鼠脑创伤时若处于孕激素一黄 体酮水平较高时,其空间学习能力受损及脑室扩张程 度较轻.对未受伤雌鼠补充外源性激素是不必要的, 直接控制动物的发情期就可取得较好疗效.雌性体内 通常有一定水平的孕激素,即使水平很低也能产生神 经保护作用.由于雄性脑组织也存孕激素受体,并由 睾酮转化来的雌二醇上调,因此,黄体酮可直接作用 于雄性中枢神经系统.MurphynO等发现,用黄体 酮治疗3d后可减轻脑水肿,持续治疗5d才能促进 神经功能恢复.同时,其疗效与剂量有关,剂量过低 (<4mg/kg)或过高(>32mg/kg)均无效,而中 间剂量(8,16mg/kg)会促进神经功能和形态学的 恢复.孕激素的治疗作用并不局限于损伤类型和部 位,对卒中及脊髓损伤均有保护作用. 脑创伤缺血后,黄体酮的神经保护作用至少有 两种机制.?黄体酮在实验性脑损伤后可减少脂质 过氧化反应,对膜起稳定作用.黄体酮是脂溶性类 ? 92?中国脑血管病杂志2005年2月18日第2卷第2期 ChinJCerebrovascDis,February18,2005,No.2,Vo1.2 固醇,可插入膜磷脂的多不饱和脂肪酸基团中,激素 的插入和紧密的疏水性吸引作用使丙烯基氢免受自由 基的攻击.?黄体酮通过抑制兴奋性氨基酸受体或增 强-氨基丁酸(GABA)受体而发挥神经保护作用. 生理水平的黄体酮即可增强GABA引发的氯离子流 动,迅速改变神经元的兴奋性.其代谢产物别孕烷醇 酮对GABA受体有类似黄体酮的作用,能对抗脑水肿 的形成;另一种代谢产物别孕烯醇酮对GABA受体亦 有拮抗作用,对谷氨酸活性有增强作用,在脑创伤后 无保护作用.黄体酮还可抑制神经元损伤后的炎性反 应,减少神经元的凋亡.有文献报道,黄体酮可抑制 小胶质细胞释放的前炎性细胞因子,如肿瘤坏死因 子-d(TNF-d)和干扰素.(INF.)等. 黄体酮局部或全身给药,可减少脑浦肯野细胞 对兴奋性氨基酸的反应,并有剂量依赖性;黄体酮 可抑制脑神经元Kainate(红藻氨酸)和NMDA受 体反应,在体外可保护脊髓神经元对抗谷氨酸的毒 性.因此,黄体酮可通过有效增强GABA受体活性 和(或)抑制兴奋性氨基酸的受体,减少神经细 胞兴奋性死亡.黄体酮还可刺激施万细胞产生髓 鞘,减少胶质瘢痕形成.尽管大剂量长期使用孕激 素会产生一些副作用,但其作为一项安全有效的临 床药物用于治疗人类脑损伤,前景十分喜人.美国 Emory大学国家神经疾患和卒中研究所,正在进行 黄体酮治疗脑创伤的?期临床试验,以确定黄体酮 是否能安全地减轻脑水肿及损伤. 参考文献 1SteinDG,HoffmanSW.Estrogenandprogesteroneasneu. roprotectiveagentsinthetreatmentofacutebraininjuries. 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